MEZAKAR SR tabletkalari 400mg N50

10 та таблеткадан 1 та блистерда: 5 тадан блистер тиббиётда қўлланилишига доир йўриқнома билан бирга картон ўрамда.

Эпилепсияга қарши дори воситаси сифатида иккиламчи генерализацияли ёки генерализациясиз (оддий ва мураккаб) парциал тутқаноқларда; генерализацияланган тоник-клоник томир тортишишларида, шунингдек ушбу тутқаноқ турлари комбинациясида самаралидир.
Карбамазепиннинг таъсир кўрсатиш механизми фақат қисман аниқланган. Карбамазепин ўта юқори қўзғалган нерв мембраналарини барқарорлаштиради, такрорий нейронал разрядларни сусайтиради ва қўзғатувчи импульсларнинг синаптик ўтказилишини пасайтиради. Асосий таъсир кўрсатиш механизми фойдаланиш ва кучланиш частотасига боғлиқ натрий каналларини блокада қилиш орқали қутбсизланган нейронларда натрийга боғлиқ таъсир потенциаллари такрорий пайдо бўлишини бартараф этишдан иборат бўлиши мумкин.
Карбамазепиннинг томир тортишишига қарши таъсири глутамат бўшатилиши пасайиши ва нейрон мембраналари барқарорлашиши билан боғлиқ бўлиши, дори воситасининг антиманиакал таъсири эса допамин ва норадреналин метаболизми сўсайтирилиши билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Абсорбция
Карбамазепин деярли тўлиқ шимилади, бироқ таблеткалардан абсорбция тезлиги секин бўлиб, дори воситаларини ишлаб чиқариш технологияларига ва беморлар аҳволларига қараб ўзгариб туриши мумкин. Плазмада фаол модданинг энг юқори концентрацияларига карбамазепин таблеткаларининг бир мартали дозаси қабул қилингандан сўнг 24 соат мобайнида эришилади.
Секинлашган бўшатилишли таркиб, асосан, карбамазепиннинг худди шундай дозаси секинлашган бўшатилиши билан юзага келган плазмада энг юқори даражалар сезиларли пасайиши туфайли стандарт дори воситаларига нисбатан тахминан 15% пастроқ биологик жоизликни кўрсатади. Плазма концентрациялари камроқ нотурғунликни кўрсатади, бироқ карбамазепин билан жигар ферментлари аутоиндукцияси карбамазепиннинг стандарт дори воситалари билан аутоиндукцияси каби юз беради.
Карбамазепиннинг турли перорал таркиблардаги биологик жоизлиги 85-100% ни ташкил этади.
Карбамазепиннинг дори шаклидан қатъи назар, овқатланиш абсорбция тезлиги ва даражасига жиддий таъсир кўрсатмайди.
Карбамазепиннинг плазмадаги турғун концентрацияларига, карбамазепин билан аутоиндукцияга ва бошқа фермент кучайтирадиган дори воситалари билан гетероиндукцияга, шунингдек беморнинг даволанишгача аҳволига, дозалашга ва даволаш давомийлигига индивидуал боғлиқликда тахминан 1-2 ҳафта мобайнида эришилади.
Карбамазепиннинг турли дори воситалари биологик жоизлик бўйича ўзаро фарқ қилиши мумкин; самара пасайишига ёки эпилепсия хуружлари хавфига ёки ҳаддан ташқари ножўя таъсирларга йўл қўймаслик учун дори воситасини алмаштирмаслик мақсадга мувофиқдир.
Тақсимланиши
Карбамазепин қон плазмаси оқсиллари билан 70-80% атрофида боғланади. Орқа мия суюқлиги ва сўлакда ўзгармаган модда концентрацияси – дори воситасининг плазма оқсиллари билан боғланмаган миқдоридан иборат (20-30%). Она сутидаги концентрацияси дори воситасининг плазмадаги миқдорининг 25-60% ини ташкил этади.
Карбамазепин плацентар тўсиқни кесиб ўтади. Карбамазепиннинг тўлиқ ютилиши ҳисобга олинган ҳолда, эҳтимолий тақсимланиш ҳажми 0,8 л/кг дан 1,9 л/кг гача миқдорни ташкил этади.
Биотрансформацияси
Карбамазепин жигарда метаболитлар – 10, 11-трансдиол ҳосиласи ва унинг глюкуронидлари ҳосил қилинган ҳолда кўпроқ эпоксид йўли билан парчаланиб ажралиб чиқади.
P450 3A4 цитохроми – карбамазепиндан карбамазепиннинг 10, 11-эпоксиди ҳосил бўлиши учун жавобгар асосий изофермент ҳисобланади. Одам микросомал эпоксидгидролазаси – карбамазепиннинг 10, 11-эпоксидидан 10, 11-трансдиол ҳосиласи ҳосил бўлиши учун жавобгар фермент ҳисобланади. 9-гидрокси-метил-10-карбамоил акридан ушбу йўл билан ҳосил бўладиган “кичик” метаболитни ўз ичига олади. Карбамазепиннинг бир мартали перорал дозаси қабул қилингандан сўнг модданинг тахминан 30%и пешобда якуний эпоксид йўли маҳсули кўринишида пайдо бўлади.
Карбамазепин биотрансформациясининг бошқа муҳим йўллари турли моногидроксилланган бирикмалар, шунингдек UGT2B7 – уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазалар иштирокида пайдо бўладиган карбамазепиннинг
N-глюкурониди ҳосил бўлишига олиб келади.
Ажралиб чиқиши
Ўзгармаган карбамазепиннинг ярим чиқариб юборилиш даври ичга бир мартали доза қабул қилингандан сўнг ўртача 36 соатни ташкил этади, такрорий қўллангандан кейин эса у, даволаш давомийлигига қараб, ўртача фақат 16-24 соатни ташкил этади (жигар монооксигеназ тизими аутоиндукцияси). Бошқа фермент кучайтирадиган дори воситалари (масалан, фенитоин, фенобарбитон)ни бирга қабул қилиш билан даволанган беморларда ярим чиқариб юборилиш даври ўртача 9-10 соатни ташкил этган.
Плазмадаги 10, 11-эпоксид метаболитининг ярим чиқариб юборилиш ўртача даври бевосита эпоксиднинг бир мартали перорал дозалари қабул қилингандан сўнг тахминан
6 соатни ташкил этади.
Карбамазепиннинг бир мартали перорал 400 мг дозаси қабул қилингандан сўнг 72%и пешоб ва 28% нажас билан ажралиб чиқади. Пешобда дозанинг тахминан 2%и ўзгармаган дори воситаси сифатида ва тахминан 1% 10, 11-эпоксиднинг фармакологик фаол метаболити сифатида тикланади.
Беморлардаги тавсифлари
Карбамазепиннинг плазмадаги “терапевтик диапазон” сифатида баҳоланадиган турғун концентрациялари ўзаро жиддий фарқ қилади: аксарият беморлар учун 4 мкг/мл.дан 12 мкг/мл.гача диапазон 17-50 мкмоль/л.га тўғри келиши маълум қилинган. Карбамазепиннинг 10, 11-эпоксиди (фармакологик фаол метаболити) концентрациялари: карбамазепин даражаларининг тахминан 30%ини ташкил этади.
Карбамазепиннинг кучли ажралиб чиқиши ҳисобга олинган ҳолда, болаларга терапевтик концентрацияларни бир маромда сақлаш учун катталарга нисбатан карбамазепиннинг юқорироқ (мг/кг) дозаси талаб қилиниши мумкин.
Кекса ёшдаги беморларда ўсмирларга нисбатан карбамазепиннинг ўзгарган фармакокинетикаси юзасидан ҳеч қандай маълумотлар йўқ.
Жигар ёки буйрак функциялари бузилишига эга беморларда карбамазепин фармакокинетикаси тўғрисида маълумотлар йўқ.

Хавфсизлик профили қисқача тавсифи

Мезакар^® SR дори воситаси билан даволаш бошланишида ёки дастлабки доза ҳаддан ташқари юқори бўлган ҳолатда ёхуд кекса ёшдаги беморларни даволашда тез-тез ёки жуда тез-тез муайян ножўя реакциялар, масалан, марказий асаб тизими томонидан (бош айланиши, бош оғриши, атаксия, серуйқулик, толиқувчанлик, диплопия); ошқозон-ичак йўли томонидан (кўнгил айниши, қайт қилиш) ножўя реакциялар, шунингдек тери аллергик реакциялари пайдо бўлиши мумкин.

Дозага боғлиқ ножўя реакциялар, одатда, бир неча кун ичида ёхуд ўз-ўзидан, ёхуд доза вақтинча пасайтирилгандан сўнг камаяди. Марказий асаб тизими ножўя реакцияларининг пайдо бўлиши нисбатан ортиқча дозалаш ёки плазмада дори воситаси даражаларининг сезиларли ўзгарувчанликлари аломати бўлиши мумкин. Бундай ҳолатларда плазмада дори воситаси даражаларини назорат қилиш ва суткалик дозани камроқ (яъни 3-4 та) тенг дозаларга бўлиш тавсия этилади.

Клиник синовлар вақтида ва спонтан ҳисоботлардан олинган дори воситасининг ножўя таъсирлари тўғрисидаги маълумотлар жадвали

Клиник синовлар давомида аниқланган дори воситаларининг ножўя реакциялари MedDRA фаолиятини белгиловчи Тиббий атамалар луғатида тизим-орган туркумлари бўйича келтирилган. Ҳар бир тизим-орган туркуми доирасида ножўя реакциялар частота бўйича баҳоланади: биринчи бўлиб энг тез-тез учрайдиган реакциялар қайд этилган. Ҳар бир частота гуруҳи доирасида дори воситаларининг ножўя реакциялари жиддийлиги камайиб бориш тартибида тақдим этилган. Частота бўйича қуйидаги тасниф қабул қилинган (СММНО III): жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (1/100 дан <1/10 гача); унчалик тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); камдан-кам (1/10000 дан <1/1000 гача); жуда камдан-кам  ҳолларда (<1/10000).

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез:	лейкопения.
Тез-тез:	тромбоцитопения, эозинофилия.
Камдан-кам:	лейкоцитоз, лимфаденопатия.
Жуда камдан-кам:	агранулоцитоз, апластик анемия, панцитопения, соф қизил қон таначалари аплазияси, анемия, мегалобластик анемия, ретикулоцитоз, гемолитик анемия.
Частотаси номаълум:	илик фаолияти босилиши.
Иммун тизим томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	дори воситасига юқори сезувчанликнинг иситмалаш, тери тошмаси, томирлар яллиғланиши, лимфаденопатия, сохта лимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия, жигар функционал намуналари кўрсаткичлари ўзгариши билан бирга кечадиган секинлашган реакциялари ва турли комбинацияларда учрайдиган ўт йўллари йўқолиши синдроми (жигар ичида ўт йўллари бузилиши ва йўқолиши). Ушбу жараёнга бошқа органлар (масалан, жигар, ўпка, буйрак, ошқозоности бези, миокард, йўғон ичак) жалб қилиниши мумкин.
Жуда камдан-кам:	анафилактик реакция, шишиш, ангионевротик шишиш, гипогаммаглобулинемия.
Частотаси номаълум**:	эозинофилия ва тизимли аломатлар (DRESS) билан бирга кечадиган дори воситаси билан боғлиқ тери реакцияси.
Инвазия инфекциялари
Частотаси номаълум**:	6-турдаги одам герпес вируси реактивацияси.
Эндокрин тизим томонидан бузилишлар
Тез-тез:	шишиш, суюқлик ушланиб қолиши, вазн ошиши, гипонатриемия ва камдан-кам ҳолатларда сув интоксикациясига олиб келадиган, ланжлик, қайт қилиш, бош оғриши, фикрлашда чалкашлик, неврологик касалликлар билан бирга кечадиган антидиуретик гормон (АДГ) таъсири туфайли қон осмолярлиги камайиши.
Жуда камдан-кам:	галакторея, гинекомастия.
Метаболизм ва овқатланиш тизими томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	фолий етишмовчилиги, иштаҳа пасайиши.
Жуда камдан-кам:	ўткир порфирия (ўткир интермитлайдиган ва аралаш порфирия), ўткир бўлмаган порфирия (тери-жигар порфирияси).
Руҳий тизим томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	галлюцинациялар (кўриш ва эшитиш), депрессия, агрессивлик, хавотирланиш, безовталик, фикрлашда чалкашлик.
Жуда камдан-кам:	руҳий касаллик фаоллашиши.
Асаб тизими томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез:	атаксия, бош айланиши, серуйқулик.
Тез-тез:	диплопия, бош оғриши.
Унчалик тез-тез эмас:	ғайритабиий ғайриихтиёрий ҳаракатлар (тремор, астериксис, дистония, тик касаллиги), нистагм.
Камдан-кам:	дискинезия, кўзлар ҳаракатланиши бузилиши, сўзлаш қобилияти бузилишлари (масалан, артикуляция бузилиши ёки ноаниқ сўзлаш), хореоатетоз, сиртқи нейропатия, парестезия ва парез.
Жуда камдан-кам:	хавфли нейролептик синдром, миоклонус ва сиртқи эозинофилия билан асептик менингит, дисгевзия.
Частотаси номаълум**:	седатив таъсир, хотира бузилиши.
Кўриш органи томонидан бузилишлар
Тез-тез:	мослашув бузилиши (масалан, кўриш ноаниқлиги).
Жуда камдан-кам:	кўз гавҳари хиралашиши, конъюнктивит.
Эшитиш органи ва мувозанат томонидан бузилишлар
Жуда камдан-кам:	эшитиш қобилияти бузилиши, масалан, қулоқ шанғиллаши, юқори эшитиш сезувчанлиги, эшитиш қобилияти пасайиши, оҳанг баландлигини қабул қилиш ўзгариши.
Юрак томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	юрак ўтказувчанлиги бузилиши.
Жуда камдан-кам:	аритмия, синкопе билан атриовентрикуляр блокада, брадикардия, турғун юрак фаолияти етишмовчилиги, юрак ишемия касаллиги зўрайиши.
Томирлар томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	гипертензия ёки гипотензия.
Жуда камдан-кам:	томир коллапси, эмболия (масалан, ўпка эмболияси), тромбофлебит.
Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва умуртқа билан кўкрак қафаси оралиғи органлари томонидан бузилишлар
Жуда камдан-кам:	иситмалаш, нафас сиқилиши, пневмонит ёки зотилжам билан бирга кечадиган ўпка ўта сезувчанлиги.
Ошқозон-ичак йўли томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез:	кўнгил айниши ва қайт қилиш.
Тез-тез:	оғиз қуриши.
Унчалик тез-тез эмас:	диарея, ич қотиши.
Камдан-кам:	қориндаги оғриқ.
Жуда камдан-кам:	панкреатит, глоссит, стоматит.
Частотаси номаълум**:	колит.
Жигар ва сафро ҳайдаш йўллари томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	гепатитнинг холестатик, паренхиматоз (гепатоцеллюляр) ёки аралаш шакли, ўт йўллари йўқолиши синдроми, сариқ касали.
Жуда камдан-кам:	жигар фаолияти етишмовчилиги, жигарнинг гранулематоз шикастланиши.
Тери ва териости бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез:	эшак еми касаллиги, у оғир аллергик дерматит бўлиши мумкин.
Унчалик тез-тез эмас:	эксфолиатив дерматит.
Камдан-кам:	тизимли қизил тери сили, қичима.
Жуда камдан-кам:	Стивенс-Жонсон синдроми*, токсинли эпидермал некролиз, фотосезувчанлик реакцияси, мультиформли эритема, тугунсимон эритема, пигментация бузилиши, пурпура, акне, юқори терлаш, алопеция, гирсутизм.
Частотаси номаълум**:	ўткир генерализацияланган экзентематоз пустулез**, лихеноид кератоз, онихомадезис.
Таянч-ҳаракатлантирувчи аппарат, бириктирувчи тўқималар ва суяклар томонидан бузилишлар
Камдан-кам:	мушак бўшлиги.
Жуда камдан-кам:	суяк тўқимаси метаболизми бузилиши (қон плазмасида кальций ва 25-гидроксихолекальциферол пасайиши), бу остеомаляция/ остеопороз, артралгия, мушак оғриқлари, мушак спазмаларига олиб келади.
Частотаси номаълум**:	суяк синишлари.
Буйрак ва бовул қилиш йўллари томонидан бузилишлар
Жуда камдан-кам:	тубулоинтерстициал нефрит, буйрак фаолияти етишмовчилиги, буйрак функциялари бузилиши (масалан, альбуминурия, гематурия, олигурия ва қон мочевинаси даражаси ошиши/ азотемия), пешоб ушланиб қолиши, тез-тез бовул қилиш.
Репродуктив тизим томонидан бузилишлар
Жуда камдан-кам:	жинсий дисфункция/ эректил дисфункция, бузилган сперматогенез (сперматозоидлар сони ва/ёки уларнинг ҳаракатланувчанлиги пасайиши).
Умумий касалликлар ва дори воситаси юборилган жойдаги асоратлар
Жуда тез-тез:	толиқувчанлик.
Лаборатория тадқиқотлари
Жуда тез-тез:	гамма-глутамилтранспептидазлар кўпайиши (жигар ферментлари индукцияси туфайли), бу кўпинча клиник аҳамиятли бўлмайди.
Тез-тез:	қонда ишқорли фосфатаза даражаси ошиши.
Унчалик тез-тез эмас:	трансаминаз даражаси ошиши.
Жуда камдан-кам:	кўз ички босими ошиши, қонда триглицеридлар, юқори зичликка эга липопротеинлар холестерини даражаси ошиши. Қалқонсимон без функциялари бузилиши: L-тироксин (эркин тироксин, тироксин, трийодтиронин) даражаси пасайиши ва одатда, клиник аломатларга эга бўлмайдиган тиреотроп гормон даражаси ошиши, қонда пролактин даражаси ошиши.
Частотаси номаълум**:	суяк зичлиги пасайиши.

* Осиёдаги айрим мамлакатларда камдан-кам намоён бўлади (“Алоҳида кўрсатмалар”га қаранг).

** Спонтан хабарлардан қўшимча ножўя реакциялар (частотаси номаълум).

Адабиётлардаги спонтан хабарлардан постмаркетинг тажрибаси натижалари бўйича карбамазепин қабул қилинганда қуйидаги ножўя реакциялар тўғрисида маълум қилинган. Ушбу реакциялар истеъмолчилар томонидан спонтан хабар берилганлиги туфайли уларнинг частотасини аниқ баҳолаш имконияти бўлмаган, шу туфайли мазкур ножўя реакциялар “Частотаси номаълум” туркумига киритилган. Дори воситасига ножўя реакциялар MedDRA тизим стандартларига мувофиқ келтирилган. Ҳар бир орган даражаси тизими доирасида ножўя реакциялар жиддийлиги камайиб бориш тартибида тақдим этилган. Карбамазепин билан узоқ вақт даволанган беморларда суяк тўқимасининг минерал зичлиги пасайиши, остеопения, остеопороз ва суяк синишлари тўғрисида хабар берилган. Карбамазепиннинг суяклар метаболизмига таъсир кўрсатувчи механизми аниқланмаган.

Генетик маркерлар ҳамда Стивенс-Жонсон синдроми, токсинли эпидермал некролиз, эозинофилия ва тизимли аломатлар билан дори воситаси тошмаси, ўткир генерализацияланган экзентематозли пустулез ва макулопапулез тошмаси каби тери ножўя реакциялари юзага келиши ўртасидаги боғлиқликка тегишли тобора кўпроқ далил-исботлар пайдо бўлмоқда. Ушбу реакциялар япониялик ва европалик беморларда карбамазепин қўлланиши ва HLA-A* 3101 аллели мавжудлиги билан боғлиқлиги маълум қилинган. Хитойлик, тайлик ва бошқа асли осиёлик гуруҳларга мансуб шахсларда HLA-B* 1502 маркери ва Стивенс-Жонсон синдроми, токсинли эпидермал некролиз ўртасида турғун боғлиқлик мавжудлиги аниқланган (“Қўлланиш усули ва дозалар” ва “Алоҳида кўрсатмалар”га қаранг).

Огоҳлантириш

Агранулоцитоз ва апластик анемия карбамазепинни қабул қилиш билан боғлиқ, бироқ ушбу ҳолатлар частотасининг жуда пастлиги туфайли карбамазепин қабул қилинганда аҳамиятли хавфларни баҳолаш қийин. Даволанмаган беморлар умумий сони орасида агранулоцитоз пайдо бўлиш ўртача хавфи йилига 1 миллион кишига 4,7 кишини, апластик анемия пайдо бўлиш ўртача хавфи эса – йилига 1 миллион кишига 2,0 кишини ташкил этади.

Карбамазепинни қабул қилиш билан боғлиқ тромбоцитлар ёки лейкоцитлар сони пасайиши баъзида ёки тез-тез қайд этилади. Шунга қарамай, даволашдан олдин дастлабки шарт-шароит сифатида ва даволаш давомида вақти-вақти билан қон, шу жумладан тромбоцитлар ва эҳтимол ретикулоцитлар ҳамда зардоб безининг тўлиқ таҳлили ўтказилиши керак.

Беморлар ва уларнинг қариндошлари эрта токсинли аломатлар ва симптомлар, потенциал гематологик бузилишлар, шунингдек дерматологик ёки жигар реакциялари симптомлари тўғрисида хабардор бўлишлари керак. Агар иситмалаш, томоқдаги оғриқ, тошма, оғиз яраланиши, енгил кўкариқлар, нуқтали қон қуйилиши ёки геморрагик пурпура каби реакциялар пайдо бўлса, бемор зудлик билан шифокорга мурожаат қилиши керак.

Агар лейкоцитлар ёки тромбоцитлар сони паст бўлса ёки даволаш вақтида камайса, бемор пухта назорат қилиниши ва қоннинг тўлиқ таҳлили амалга оширилиши керак (“Ножўя таъсирлар”га қаранг). Бироқ беморда оғир, кучайиб борувчи ёки клиник аломатлар, масалан, иситмалаш ёки томоқдаги оғриқ билан бирга кечадиган лейкопения ривожланган тақдирда Мезакар^® SR дори воситаси билан даволаш тўхтатилиши керак. Илик фаолияти босилиши симптомлари пайдо бўлганда ҳам Мезакар^® SR дори воситаси билан даволаш тўхтатилиши керак.

Жигар функциялари назорати, айниқса, анамнезида жигар касалликларига эга беморларда ва кекса ёшдаги беморларда даволаш бошланишидан олдин ва даволаш давомида вақти-вақти билан ўтказилиши керак. Жигар функцияси ёмонлашган ёки жигар ўткир касалликлари ҳолатларида дори воситаси қўлланиши зудлик билан тўхтатилиши керак.

Карбамазепин қабул қилаётган беморларда жигарнинг айрим функционал намуналари, айниқса, гамма-глутамилтрансфераза меъёрий эмас деб эътироф этилиши мумкин. Бу жигар ферментлари индукцияси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Ферментлар индукцияси ишқорли фосфатазанинг бироз оширилишига ҳам олиб келиши мумкин. Жигар метаболик фаоллигининг бундай оширилиши карбамазепин қўлланишини бекор қилиш учун тавсия ҳисобланмайди.

Карбамазепин қўлланганда оғир жигар реакциялари жуда камдан-кам учрайди. Жигар дисфункцияси ёки жигар ўткир касалликлари аломатлари ва симптомлари ривожланган ҳолатда бемор шошилинч текширувдан ўтказилиши, Мезакар^® SR ёрдамида даволаш эса натижалар олингунгача тўхтатиб қўйилиши керак.

Бир неча кўрсаткичлар бўйича эпилепсияга қарши дори воситалари қабул қилган беморларда суицидал фикрлаш ва хатти-ҳаракат тўғрисида хабар берилган. Эпилепсияга қарши дори воситаларининг рандомизацияланган плацебо-назорат қилинадиган тадқиқотлари мета-таҳлили ҳам суицидал фикрлаш ва хатти-ҳаракатнинг бироз юқори хавфини кўрсатган. Ушбу хавфнинг пайдо бўлиш механизми номаълум бўлиб, мавжуд маълумотлар карбамазепин учун юқори хавф эҳтимолини истисно қилмайди.

Шу туфайли беморлар суицидал фикрлар ва хатти-ҳаракатлар пайдо бўлиши юзасидан кузатилиши ва тааллуқли даволаш кўриб чиқилиши керак. Беморлар (ва беморлар васийлари) суицидал фикрлаш ёки хатти-ҳаракат аломатлари пайдо бўлган тақдирда тиббий ёрдам учун мурожаат қилишлари керак.

Карбамазепин билан даволашда жиддий дерматологик реакциялар, шу жумладан токсинли эпидермал некролиз (ТЭН: Лайелла синдроми сифатида ҳам яхши маълум) ва Стивенс-Жонсон синдроми жуда камдан-кам кузатилган. Жиддий дерматологик реакцияларга эга беморларни шифохонага ётқизиш талаб қилиниши мумкин, чунки ушбу ҳолатлар ҳаёт учун хавфли бўлиши ва ўлим билан якунланиши мумкин. Аксарият ҳолатларда, токсинли эпидермал некролиз/ Стивенс-Жонсон синдроми карбамазепин билан даволашнинг биринчи бир неча ойи мобайнида пайдо бўлади. Европа аҳолиси кўпчиликни ташкил этадиган мамлакатларда ушбу реакциялар дори воситасидан биринчи марта фойдаланаётган ҳар 10000 кишидан тахминан 1 нафардан 6 нафаргача кишида пайдо бўлади. Агар кучли тери реакциялари (масалан, Стивенс-Жонсон синдроми, токсинли эпидермал некролиз/ Лайелла синдроми)дан далолат берувчи аломатлар ва симптомлар пайдо бўлса, Мезакар^® SR дори воситаси қўлланиши зудлик билан тўхтатилиши ва муқобил терапия кўриб чиқилиши керак.

Тери реакциялари

Карбамазепин билан даволашда жиддий ва баъзан ўлим билан якунланган тери реакциялари, шу жумладан токсинли эпидермал некролиз ва Стивенс-Жонсон синдроми тўғрисида хабар берилган. Маълумотларга кўра, ушбу реакциялар Европа аҳолиси кўпчиликни ташкил этадиган мамлакатларда дори воситасидан биринчи марта фойдаланаётган ҳар 10000 кишидан 1 нафардан 6 нафаргача кишида юз беради, бироқ Осиёнинг айрим мамлакатларидаги хавф тахминан 10 баравар юқори баҳоланади.

Беморларнинг иммун ножўя реакциялар пайдо бўлишига мойиллигида турли HLA аллеллар (одам лейкоцитар антигени) роли тўғрисида тобора кўпроқ маълумотлар пайдо бўлмоқда (“Қўлланиш усули ва дозалар”га қаранг).

HLA-B*1502 аллель – хитой, тайлик ва бошқа осиёлик аҳолида

Карбамазепин билан даволашда асли хитой ва тайлик шахсларда HLA-B*1502 мавжудлиги ва Стивенс-Жонсон синдроми ривожланиш хавфи ўртасида ифодаланган боғлиқлик тўғрисида маълумотлар мавжуд. HLA-B*1502 аллелини ташувчилар сони асли хитой ва тайлик шахсларда тахминан 10%ни ташкил этади. Имкони бўлса, ушбу беморлар карбамазепин билан даволанишдан олдин мазкур аллель мавжудлиги юзасидан скринингдан ўтишлари керак (“Қўлланиш усули ва дозалар”га қаранг). Агар тест натижалари тасдиқлайдиган хулоса берса, бошқа терапия варианти бўлмаган ҳолатлардан ташқари, карбамазепин билан даволаш тайинланмаслиги керак. HLA-B*1502 мавжудлиги юзасидан тасдиқламайдиган тест натижаларига эга беморларда, гарчи реакциялар баъзан намоён бўлсада, Стивенс-Жонсон синдроми хавфи паст бўлади.

Бошқа осиёлик аҳоли вакилларида карбамазепинни қабул қилиш билан боғлиқ токсинли эпидермал некролиз/ Стивенс-Жонсон синдроми пайдо бўлиш юқори хавфидан далолат берувчи айрим маълумотлар мавжуд. Ушбу аллелнинг бошқа осиёлик аҳоли вакилларида кенг тарқалганлиги туфайли (масалан, Филиппин ва Малайзияда 15% юқори) HLA-B*1502 мавжудлиги юзасидан тест ўтказилиши мумкин.

Асли европалик, африкалик шахсларда, Лотин Америкаси аҳолиси вакилларида, шунингдек японлар ва корейсларда HLA-B*1502 аллели тарқалиш даражаси жуда кам (<1%).

HLA-A*3101 аллель – асли европалик шахсларда ва япон аҳолисида

Айрим мавжуд маълумотларга кўра, асли европалик шахсларда ва японларда HLA-A*3101 аллели мавжудлиги карбамазепин қабул қилинганда тери ножўя реакциялари, шу жумладан токсинли эпидермал некролиз, Стивенс-Жонсон синдроми, эозинофилия ва тизимли аломатлар (DRESS) билан бирга кечадиган дори воситаси билан боғлиқ тери тошмаси юқори хавфини ёки камроқ ифодаланган ўткир генерализацияланган экзантематоз пустулез (AGEP) ва макулопапулез тошмани пайдо қилиши мумкин (“Ножўя таъсирлар”га қаранг).

HLA-A*3101 аллели тарқалганлик даражаси турли этник гуруҳлар ўртасида кенг ўзгариб туради. HLA-A*3101 аллели европалик аҳолининг 2-5%и ва япон аҳолисининг тахминан 10%ида мавжуд.

HLA-A*3101 аллели мавжудлиги карбамазепиннинг тери реакцияларини ривожлантириш хавфини (асосан, камроқ оғирликдаги) асли шимолий европалик субъектлар ўртасида умумий популяциядаги 5,0%дан 26,0%гача ошириши мумкин, айни пайтда унинг мавжуд эмаслиги ушбу хавфни 5,0%-3,8%га пасайтириши мумкин.

Карбамазепин билан даволаш бошлангунгача HLA-A*3101 аллели юзасидан скрининг ўтказиш зарурати тасдиқланмаган.

Агар асли европалик ва япониялик беморларда HLA-A*3101 аллели юзасидан тест натижалари тасдиқлайдиган хулоса берса, карбамазепин қўлланиши фойда хавфлардан юқори бўлган тақдирдагина тайинланиши мумкин.

Бошқа дерматологик реакциялар

Енгил тери реакциялари, масалан, изоляцияланган макуляр ёки макулопапулез экзантема ҳам пайдо бўлиши мумкин бўлиб, асосан, ўткинчи ва хавфсиз ҳисобланади. Одатда, ушбу реакциялар бир неча кун ёки ҳафта мобайнида ёхуд узоқ даволаниш курси вақтида ёки доза пасайтирилгандан сўнг йўқолади. Бироқ янада жиддий тери реакциялари эрта аломатларини енгил ўткинчи реакциялардан фарқлаш қийин бўлиши мумкинлиги туфайли бемор доимий кузатув остида бўлиши, реакциялар кучайган тақдирда эса дори воситасини қабул қилиш зудлик билан тўхтатилиши керак.

HLA-B*1502 аллели мавжудлигининг томир тортишишига қарши дори воситаларига ўта сезувчанлик синдроми ёки жиддий бўлмаган тошма (макулопапулез тошма) каби карбамазепинга камроқ оғирликка эга тери ножўя реакциялари хавфи пайдо бўлишига таъсири аниқланмаган.

Ўта сезувчанлик

Мезакар^® SR ўта сезувчанлик реакцияларини, шу жумладан эозинофилия ва тизимли аломатлар (DRESS) билан бирга кечадиган дори воситаси билан боғлиқ тери тошмасини, DRESS билан боғлиқ HHV6 реактивациясини, иситмалаш, тери тошмаси, васкулит, лимфаденопатия, сохта лимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия билан бирга кечадиган юқори ўта сезувчанликнинг секинлашган реакциясини, гепато-спленомегалияни, турли комбинацияларда пайдо бўлиши мумкин бўлган жигар функционал намуналари кўрсаткичлари ўзгаришларини ва ўт йўллари йўқолиши синдроми (жигар ичида ўт йўллари бузилиши ва йўқолиши)ни қўзғатиши мумкин. Бошқа органлар (масалан, ўпка, буйрак, ошқозоности бези, миокард, йўғон ичак) ҳам жалб этилиши мумкин (“Ножўя таъсирлар”га қаранг).

Умуман, агар аломатлар ва симптомлар, реакциялар кузатилса, Мезакар^® SR дори воситаси қўлланиши зудлик билан тўхтатилиши керак.

Карбамазепинга ўта сезувчанлик реакцияси аниқланган беморлар бундай беморларнинг 25-30%ида оксакарбазепин (Трилептал)га ўта сезувчанлик реакциялари кузатилиши мумкинлиги тўғрисида хабардор бўлишлари керак.

Карбамазепин ва фенитоин ўртасида чапараста ўта сезувчанлик пайдо бўлиши мумкин.

Типик ёки нотипик абсансни ўз ичига оладиган аралаш тутқаноқларга эга беморларга Мезакар^® SR эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак. Бундай ҳолатларда Мезакар^® SR тутқаноқларни қўзғатиши мумкин. Хуружлар зўрайган ҳолатда Мезакар^® SR дори воситасининг қўлланиши тўхтатилиши керак.

Дори воситасининг перорал қўлланишидан суппозиторияларга ўтишда хуружлар частотаси ошиши юз бериши мумкин.

Доза пасайтирилган ва дори воситаси қўлланиши бекор қилинган ҳолатлардаги таъсирлар

Мезакар^® SR дори воситаси қўлланишининг кескин тўхтатилиши тутқаноқларни қўзғатиши мумкин, шу туфайли карбамазепин қўлланишининг тўхтатилиши аста-секин юз бериши керак. Агар эпилепсияга эга беморларда Мезакар^® SR дори воситаси билан даволашни шошилинч тартибда тўхтатиш талаб қилинса, бошқа эпилепсияга қарши дори воситасига ўтиш, зарур ҳолларда, мос дори воситаси қўлланиши ёрдамида амалга оширилиши керак.

Эндокринологик таъсирлар

Карбамазепин қабул қилаётган аёлларда гормонал контрацептивлардан фойдаланилганда ёриб ўтувчи қон кетишлар тўғрисида хабар берилган. Мезакар^® SR дори воситаси қўлланганда гормонал контрацептивлар ишончлилиги пасайиши мумкин. Бола туғиш ёшидаги аёлларга Мезакар^® SR қўлланганда муқобил контрацепция усулларини кўриб чиқиш тавсия этилиши керак.

Мезакар^® SR қабул қилаётган ва гормонал контрацепцияга эҳтиёжманд беморлар таркибида энг камида 50 мкг эстроген мавжуд дори воситасини қабул қилишлари ёки бирор-бир муқобил ногормонал контрацепция усулидан фойдаланишлари керак.

Қон плазмасида дори воситаси даражалари мониторинги

Карбамазепин дозалари ва плазмадаги даражалари ўртасида, шунингдек плазмадаги даражалари ва клиник самарадорлиги ёки чидамлилиги ўртасидаги ўзаро боғлиқлик тасдиқланмаган бўлсада, плазмадаги даражалар мониторинги қуйидаги ҳолатларда: хуружлар частотаси кескин ошиши/ бемор комплаентлигини текшириш; ҳомиладорлик даврида; болалар ва ўсмирларни даволашда; абсорбция бузилиши тахмин қилинганда; биттадан кўп дори воситалари қўлланганда токсинлик тахмин қилинганда фойдали бўлиши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири”га қаранг).

Эҳтиёткорлик чоралари

Мезакар^® SR дори воситаси анамнезида юрак, жигар ёки буйрак томонидан касалликларга, бошқа дори воситаларига гематологик ножўя реакцияларга эга беморларда синчиклаб текширилганда ёки Мезакар^® SR дори воситаси билан даволаш курслари тўхтатиб қўйилганда хавф ва фойда пухта баҳолангандан кейингина тайинланиши керак.

Даволаш бошланишидан олдин ва даволаш давомида тўлиқ пешоб таҳлилини ўтказиш ва қон азотмочевинасини аниқлаш тавсия этилади.

Гипонатриемия

Карбамазепин қўлланганда ривожланадиган гипонатриемия ҳолатлари маълум. Натрий таркиби пастлиги билан боғлиқ эрта буйрак функцияси бузилишларига эга беморларда ёки натрий таркибини пасайтирувчи дори воситалари (масалан, диуретиклар, АДГ мос бўлмаган секрециясини қўзғатувчи дори воситалари) билан бир вақтда даволанган беморларда қон плазмасидаги натрий даражаси карбамазепин билан терапия бошлангунгача ўлчаниши керак. Шундан сўнг қон плазмасидаги натрий даражалари тахминан ҳар икки ҳафтада, сўнгра эса ҳар ой оралиқ даврлар билан терапиянинг биринчи уч ойида ёки клиник заруратга мувофиқ ўлчаниши керак. Бу, айниқса, кекса ёшдаги беморларга қўлланилади. Агар гипонатриемия кузатилса, сув чекланиши клиник кўрсатмалар мавжудлигида муҳим қарши чора ҳисобланади.

Гипотиреоз

Карбамазепин ферментлар индукцияси орқали қон плазмасида қалқонсимон без гормонлари концентрациясини пасайтириши мумкин бўлиб, бу гипотиреозга эга беморларда қалқонсимон без ўрин босувчи терапияси учун дори воситаси дозалари оширилишини талаб қилади. Тааллуқли равишда, қалқонсимон без функциясини мониторинг қилиш қалқонсимон без ўрин босувчи терапияси учун дори воситаси дозасига тузатиш киритиш имконини беради.

Антихолинергик таъсирлар

Карбамазепин ўртача антихолинергик фаолликни кўрсатган: шу туфайли ички кўз юқори босимига ва бовул қилиш ушланиб қолишига эга беморлар терапия вақтида кузатув остида бўлишлари керак (“Ножўя таъсирлар”га қаранг).

Руҳий таъсирлар

Яширин руҳий касалликлар фаоллашиши эҳтимоли, кекса ёшдаги беморларда эса – фикрлашда чалкашлик ёки хавотирли асабийлашиш пайдо бўлиши ҳисобга олиниши керак.

Ўзаро таъсирлар

CYP3A4 ингибиторлари ёки эпоксидгидролаза ингибиторларининг карбамазепин билан бир вақтда қўлланиши ножўя реакциялар (плазмада карбамазепин концентрацияси ёки карбамазепиннинг, тааллуқли равишда, 10, 11-эпоксиди концентрациялари ошиши)ни қўзғатиши мумкин. Мезакар^® SR дори воситасини дозалаш тегишли равишда ростланиши ва/ёки плазмадаги даражалар назорат қилиниши керак.

CYP3A4 индукторларининг карбамазепин билан бир вақтда қўлланиши плазмада карбамазепин концентрациясини ва унинг терапевтик самарасини пасайтириши, айни пайтда CYP3A4 индукторларини қабул қилиш тўхтатилиши плазмада карбамазепин концентрациясини ошириши мумкин. Мезакар^® SR дозаланишини тўғрилаш талаб қилиниши мумкин.

Карбамазепин CYP3A4 ва жигарда I фаза ва II фаза бошқа фермент тизимларининг кучли индуктори ҳисобланади ва тааллуқли равишда, бошқа бир вақтда қўлланадиган, асосан, метаболизми индукцияси орқали CYP3A4 парчаланиб ажралиб чиқадиган дори воситаларининг плазмадаги концентрациясини пасайтириши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири”га қаранг).

Бола туғиш ёшидаги бемор аёлларни Мезакар^® SR дори воситаси ва гормонал контрацептивларнинг бир вақтда қўлланиши ушбу контрацепция усулининг самарасизлигига олиб келиши мумкинлиги тўғрисида огоҳлантириш керак (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” ва “Ҳомиладорлик ва лактация”га қаранг). Мезакар^® SR дори воситасидан фойдаланилганда муқобил ногормонал контрацепция усуллари тавсия этилади.

Эпилепсия – генерализацияланган тоник-клоник ва парциал тутқаноқлар. Мезакар® SR яқинда эпилепсия билан ташхисланган беморларга ва назорат қилинмайдиган ёки жорий томир тортишишига қарши терапияга чидамсиз беморларга тавсия этилган. Изоҳ: карбамазепин, одатда, абсанса (кичик эпилепсия хуружи) ва миоклоник томир тортишишларида самарасиздир. Бундан ташқари, амалиётдаги воқеалар шундан далолат берадики, тутқаноқлар зўрайиши одатий бўлмаган абсансаларга эга беморларда юзага келиши мумкин. - Уч шохли нерв невралгияси. - Тил-томоқ нервининг ҳақиқий невралгияси. - Диабетик нейропатиядаги оғриқ. - Тарқоқ склерозда эпилепсия шаклидаги томир тортишишлар. - Алкоголь абстиненцияси синдромида томир тортишишлар пайдо бўлишини профилактика қилиш. - Литийли терапияга мойил бўлмаган беморларда маниакал-депрессив руҳий касалликларни профилактика қилиш.

Карбамазепинга ёки кимёвий тузилиши бўйича ўхшаш дори воситалари (масалан, трициклик антидепрессантлар)га ёки дори воситасининг ҳар қандай бошқа таркибий моддасига ўта сезувчанлик маълум.
Анамнезида атриовентрикуляр блокадали, илик фаолияти босилишига ёки жигар порфирияси (масалан, ўткир интермитлайдиган порфирия, аралаш порфирия, кечки тери порфирияси)га эга беморлар.
Карбамазепиндан моноаминоксидазалар ингибиторлари билан бирга фойдаланиш тақиқланган (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири”га қаранг).

P450 3A4 цитохроми (CYP3A4) карбамазепиннинг фаол метаболити 10, 11-эпоксид ҳосил бўлишини катализация қилувчи асосий фермент ҳисобланади. CYP3A4 ингибиторларининг бирга қўлланиши плазмада карбамазепин концентрацияси ошишига олиб келиши, бу эса ножўя реакцияларни қўзғатиши мумкин. CYP3A4 кучайтиргичларининг бирга қўлланиши карбамазепин метаболизми тезлигини ошириши мумкин, бу қон плазмасида карбамазепин даражаси ва терапевтик самаранинг потенциал пасайишига олиб келади.
Худди шундай тарзда, CYP3A4 кучайтиргичлари қабул қилинишининг тўхтатилиши карбамазепин метаболизми тезлигини пасайтириши мумкин, бу плазмада карбамазепин даражалари ошишига олиб келади.
Карбамазепин CYP3A4 ҳамда жигарда I фаза ва II фаза бошқа фермент тизимларининг кучли кучайтиргичи ҳисобланади, шу туфайли бошқа бир вақтда қўлланадиган, асосан, метаболизми индукцияси орқали CYP3A4 парчаланиб ажралиб чиқадиган дори воситаларининг плазмадаги концентрациясини пасайтириши мумкин. Одам микросомал эпоксидгидролазаси карбамазепиннинг 10, 11-эпоксидидан 10, 11-трансдиол ҳосилалари ҳосил бўлиши учун жавобгар фермент ҳисобланади. Одам микросомал эпоксидгидролазаси ингибиторларининг бирга қўлланиши плазмада карбамазепин-10, 11 концентрациялари ошишига олиб келиши мумкин.
Тавсия қилинмайдиган ҳолатларга олиб келадиган ўзаро таъсирлар
Мезакар® SR дори воситасининг моноаминоксидазалар ингибиторлари билан бирга қўлланиши тавсия этилмайди; карбамазепин қўлланишидан олдин MAOI, агар клиник вазият имкон берса, энг камида 2 ҳафта ва ундан узоқроқ вақтга тўхтатилиши керак (“Тавсия қилинмайдиган ҳолатлар”га қаранг).
Плазмада карбамазепин даражасини ошириши мумкин бўлган дори воситалари:
Плазмада карбамазепин даражаларининг оширилиши ножўя реакциялар (масалан, бош айланиши, серуйқулик, атаксия, диплопия)га олиб келиши мумкинлиги туфайли Мезакар® SR дозаси тегишли тарзда тўғриланиши ва/ёки қуйида қайд этилган моддалар билан бир вақтда қўлланганда плазмадаги даражалар устидан назорат ўрнатилиши керак:
Анальгетиклар, яллиғланишга қарши дори воситалари: декстропропоксифен.
Андроген: даназол.
Антибиотиклар: макролид антибиотиклар (масалан, эритромицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.
Антидепрессантлар: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, тразодон.
Антиэпилептиклар: вигабатрин.
Замбуруққа қарши дори воситалари: азоллар (масалан, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Муқобил антиконвульсантлар вориконазол ёки итраконазол қабул қилаётган беморларга тавсия этилиши мумкин.
Антигистамин дори воситалари: лоратадин.
Антипсихотик дори воситаси: оланзапин.
Сил касаллигига қарши дори воситалари: изониазид.
Вирусга қарши дори воситалари: ОИВни даволаш учун протеазлар ингибитори (масалан, ритонавир).
Карбоангидраза ингибитори: ацетазоламид.
Юрак-томир дори воситалари: дилтиазем, верапамил.
Ошқозон-ичак дори воситалари: эҳтимол циметидин, омепразол.
Бошқа ўзаро таъсирлар: грейпфрут шарбати, никотинамид (фақат юқори дозалашларда).
Плазмада карбамазепин 10, 11-эпоксиди фаол метаболити даражасини ошириши мумкин бўлган дори воситалари:
Плазмада карбамазепин 10, 11-эпоксиди даражаларининг оширилиши ножўя реакциялар (масалан, бош айланиши, серуйқулик, атаксия, диплопия)га олиб келиши мумкинлиги туфайли Мезакар® SR дозаси тегишли тарзда тўғриланиши ва/ёки қуйида қайд этилган моддалар билан бир вақтда қўлланганда плазмадаги даражалар назорат қилиниши керак: кветиапин, примидон, прогабид, вальпрой кислотаси, валноктамид ва вальпромид.
Плазмада карбамазепин даражасини пасайтириши мумкин бўлган агентлар:
Мезакар® SR дозаси қуйида қайд этилган моддалар билан бир вақтда қўлланганда тўғриланиши мумкин:
Томир тортишишларга қарши дори воситалари: окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин (фенитоин билан интоксикация ва карбамазепиннинг субтерапевтик концентрациялари олдини олиш учун даволашга карбамазепин қўшилишидан олдин плазмада фенитоин концентрациясини 13 мкг/мл.гача ростлаш тавсия этилади), шунингдек фосфенитоин, примидон, гарчи маълумотлар бир-бирига бироз зид бўлсада, клоназепам ҳам қўлланиши мумкин.
Ўсмага қарши дори воситалари: цисплатин ёки доксорубицин.
Сил касаллигига қарши дори воситалари: рифампицин.
Бронходилататорлар ёки астмага қарши дори воситалари: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологик дори воситалари: изотретиноин.
Бошқа ўзаро таъсирлар: таркибида оддий қизилпойча (тешилган қизилпойча) мавжуд ўсимлик маҳсулотлари.
Карбамазепиннинг бир вақтда қўлланадиган дори воситаларининг қон плазмасидаги даражаларига таъсири
Карбамазепин муайян дори воситаларининг плазмадаги даражасини пасайтириши ёки ҳатто фаоллигини тенглаштириши мумкин. Қуйидаги дори воситалари дозаларига клиник талаблар ҳисобга олинган ҳолда тузатиш киритилиши мумкин:
Анальгетик, яллиғланишга қарши дори воситалари: бупренорфин, метадон, парацетамол (карбамазепин ва парацетамол (ацетаминофен)нинг узоқ вақт қўлланиши гепатотоксинликни қўзғатиши мумкин), трамадол.
Антибиотиклар: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулацияловчи дори воситалари: орал антикоагулянтлар (масалан, варфарин, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан ва эдоксабан).
Антидепрессантлар: бупропион, циталопрам, миансерин, сертралин, тразодон, трициклик антидепрессантлар (масалан, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Қайт қилишга қарши дори воситалари: апрепитант.
Томир тортишишларга қарши дори воситалари: клобазам, клоназепам, этосуксимид, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпрой кислотаси, зонисамид. Фенитоин билан интоксикация ва карбамазепиннинг субтерапевтик концентрациялари олдини олиш учун даволашга карбамазепин қўшилишидан олдин плазмада фенитоин концентрациясини 13 мкг/мл.гача ростлаш тавсия этилади. Плазмада мефенитоин даражалари ошиши тўғрисида камдан-кам хабарлар мавжуд.
Замбуруққа қарши дори воситалари: итраконазол, вориконазол. Муқобил томир тортишишларга қарши дори воситалари вориконазол ёки итраконазол билан даволанаётган беморларга тавсия этилиши мумкин.
Антигельминт дори воситалари: альбендазол.
Ўсмага қарши дори воситалари: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Антипсихотик дори воситалари: клозапин, галоперидол ва бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол, палиперидон.
Вирусга қарши дори воситалари: ОИВни даволаш учун протеазлар ингибиторлари (масалан, индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитик: алпразолам.
Бронходилататорлар ёки астмага қарши дори воситалари: теофиллин.
Контрацепция воситалари: гормонал контрацептивлар (муқобил контрацептив усуллар кўриб чиқилиши керак).
Юрак-томир дори воситалари: кальций каналлари блокаторлари (дигидропиридин гуруҳи), масалан, фелодипин, дигоксин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероидлар: кортикостероидлар (масалан, преднизолон, дексаметазон).
Эректил дисфункцияда фойдаланиладиган дори воситалари: тадалафил.
Иммунодепрессантлар: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Қалқонсимон без агентлари: левотироксин.
Дори воситаларининг бошқа ўзаро таъсирлари: таркибида эстроген ва/ёки прогестерон мавжуд дори воситалари.

Алоҳида кўриб чиқишни талаб қиладиган комбинациялар
Карбамазепин ва леветирацетамнинг бир вақтда қўлланиши карбамазепин томонидан кучайтирилган токсинликни ошириши тўғрисида хабар берилади.
Карбамазепин ва изониазиднинг бир вақтда қўлланиши изониазид томонидан кучайтирилган гепатотоксинликни ошириши тўғрисида хабар берилади.
Литий ва карбамазепин комбинацияси, плазмада литий концентрацияси терапевтик диапазонда бўлишига қарамай, юқори нейротоксинликка олиб келиши мумкин. Карбамазепиннинг метоклопрамид ёки “катта” транквилизаторлар, масалан, галоперидол, тиоридазин билан комбинацияланган ҳолда қўлланиши ҳам неврологик ножўя таъсирлар кўпайишига олиб келиши мумкин.
Мезакар® SR ва айрим диуретиклар (гидрохлоротиазид, фуросемид)нинг бирга қабул қилиниши симптоматик гипонатриемияга олиб келиши мумкин.
Карбамазепин қутбсизлантирмайдиган миорелаксантлар (масалан, панкурония) таъсирларини бир-бирига зид қилиши мумкин. Уларнинг дозаси оширилиши ва беморлар нерв-мушак блокадасидан кутилганга нисбатан тезроқ тикланиши юзасидан пухта кузатилиши керак.
Карбамазепин бошқа психотроп дори воситалари каби алкоголга чидамлиликни пасайтириши мумкин. Шу туфайли беморга алкоголдан сақланиш тавсия этилади.
Карбамазепиннинг бевосита таъсир кўрсатадиган перорал антикоагулянтлар (ривароксабан, дабигатран, апиксабан ва эдоксабан) билан бир вақтда қўлланиши бевосита таъсир кўрсатадиган перорал антикоагулянтларнинг плазмадаги концентрациялари пасайишига олиб келиши мумкин, бу эса тромбоз хавфини юзага келтиради. Шу туфайли, агар бир вақтда қўлланиш талаб этилса, тромбоз аломатлари ва симптомларини янада пухта мониторинг қилиш тавсия этилади.
Серологик тадқиқотлар натижаларига таъсири
Карбамазепин тўсиқлар туфайли ВЭЖХ таҳлилида перфеназиннинг сохта-ижобий концентрацияларига олиб келиши мумкин.
Карбамазепин ва унинг 10, 11-эпоксиди метаболити флуоресцентли қутбланган иммуноанализ усули билан трициклик антидепрессантларни аниқлашда сохта-ижобий натижа бериши мумкин.

Мезакар^® SR, одатда, Мезакар^® оддий дори воситалари каби умумий суткалик дозада ичга қабул қилинади, бироқ 2 та тенг бир мартали дозага бўлинади. Айрим беморларда Мезакар^® дори воситасининг бошқа перорал дори шаклларидан Мезакар^® SRга ўтишда, айниқса, ундан политерапияда фойдаланилганда умумий суткалик дозани ошириш талаб қилиниши мумкин. Мезакар^® SR дори воситаси билан монотерапияда суткасига бир ёки икки марта 200-400 мг тавсия этилади. Шундан сўнг доза энг яхши таъсирга эришилгунгача, кўпинча, суткасига 800-1200 мг гача аста-секин ошириб борилиши мумкин. Айрим ҳолатларда суткасига 1600 мг ёки ҳатто 2000 мг талаб қилиниши мумкин.

Даволашни бошлаш тўғрисида қарор қабул қилинишидан олдин асли хитой ва тайлик беморлар, имкон қадар, HLA-B * 1502 аллель бўйича скринингдан ўтишлари керак, чунки ушбу аллель гени карбамазепинни қабул қилиш билан боғлиқ Стивенс-Жонсон синдромининг оғир шакли хавфидан далолат бериши мумкин (“Алоҳида кўрсатмалар”га қаранг).

Эпилепсия:

Карбамазепин дозасига хуружлар устидан мос назоратга эришиш учун алоҳида бемор эҳтиёжлари ҳисобга олинган ҳолда тузатиш киритилиши керак. Плазмадаги даражаларни аниқлаш оптимал дозани белгилашда ёрдам бериши мумкин. Эпилепсияни даволашда карбамазепин дозаси, одатда, плазмада карбамазепиннинг тахминан 4 мкг/мл.дан
12 мкг/мл.гача (17 мкмоль/л.дан 50 мкмоль/л.гача) умумий концентрацияларини талаб қилади (“Алоҳида кўрсатмалар”га қаранг).

Катталар

Мезакар^® барча дори шакллари учун дозани аста-секин ошириб бориш ва унга алоҳида бемор эҳтиёжларига асосланиб тузатиш киритишни ўз ичига олган дозалаш схемаси қўлланиши тавсия этилади.

Болалар ва ўсмирлар

Мезакар^® барча дори шаклларида дозани аста-секин ошириб бориш ва унга алоҳида бемор эҳтиёжларига мувофиқ тузатиш киритишни ўз ичига олган дозалаш схемаси қўлланиши тавсия этилади.

Одатдаги доза бир кунда бир неча қисмларга бўлинган дозаларда: 10-20 мг/кг тана вазни.

6 ёшгача: Мезакар^® SR таблеткалари тавсия этилмайди.

6-10 ёш: кунига 400-600 мг.

10-15 ёш: 600-1000 мг.

>15 ёш: кунига 800 мг.дан 1200 мг.гача (худди катталардаги каби).

Максимал тавсия этиладиган доза:

6 ёшгача: кунига 35 мг/кг/.

6-15 ёш: кунига 1000 мг/.

>15 ёш: кунига 1200 мг/.

Имкон қадар Мезакар^® SR дори воситасидан монотерапия сифатида фойдаланиш керак, бироқ бир неча дори воситалари бир вақтда қўлланганда дозалашнинг худди шундай аста-секин ошириб бориладиган схемасидан фойдаланиш тавсия этилади.

Мезакар^® SR дори воситаси ҳозирда олиб борилаётган эпилепсияга қарши терапияга қўшилганда, бу аста-секин, бошқа эпилепсияга қарши дори воситасининг дозаси сақланган ёки зарур ҳолларда сараланган ҳолда амалга оширилиши керак (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири”га қаранг).

Уч шохли нерв ва тил-томоқ нерви невралгияси

Катталар

Дастлабки 200-400 мг доза оғриқ йўқолгунгача ҳар куни аста-секин ошириб борилади (одатда, кунига 3-4 марта 200 мг). Аксарият беморларда кунига 3 ёки 4 марта 200 мг доза оғриқ йўқотилишини таъминлаш учун етарли ҳисобланади. Айрим ҳолатларда Мезакар^® SR 1600 мг дозаси талаб қилиниши мумкин. Бироқ оғриқ ремиссия ҳолатига ўтиши билан дозалаш минимал мумкин бўлган таъминловчи даражагача аста-секин камайтирилиши керак. Максимал тавсия этиладиган доза суткасига 1200 мг.ни ташкил этади. Оғриқ енгиллашишига эришилганда навбатдаги хуруж бошлангунгача терапияни аста-секин тўхтатишга уриниш керак.

Кекса ёшдаги беморлар

Кекса ёшдаги беморларда тавсия этиладиган дастлабки доза кунига бир марта 200 мг.ни ташкил этади. Кунига бир марта 200 мг дастлабки доза оғриқ йўқолгунгача ҳар куни аста-секин ошириб борилиши керак (одатда, кунига 3 мартадан 4 мартагача 200 мг). Сўнгра дозалаш минимал мумкин бўлган таъминловчи даражагача аста-секин камайтирилиши керак. Максимал тавсия этиладиган доза кунига 1200 мг.ни ташкил этади. Оғриқсизлантиришга эришилгандан сўнг навбатдаги хуруж бошлангунгача терапияни аста-секин тўхтатишга уриниш керак.

Диабетик нейропатиядаги оғриқ

Ўртача суткалик доза эрталаб 200 мг ва кечки пайт 400 мг.ни ташкил этади (600 мг карбамазепинга тўғри келади). Оғир ҳолатларда ушбу доза биринчи кунларда кунига 2 марта 600 мг (бир яримта таблетка)гача оширилиши мумкин (1200 мг карбамазепинга тўғри келади). 

Тарқоқ склерозда эпилептоид томир тортишишлар

Ўртача суткалик доза кунига 2 марта 200-400 мг.ни ташкил этади (400-800 мг карбамазепинга тўғри келади).

Шифохонада даволаниш шароитларида алкоголь абстиненцияси синдромида томир тортишиш хуружлари ривожланишининг олдини олиш

Ўртача суткалик доза эрталаб 200 мг ва кечки пайт 400 мг.ни ташкил этади (600 мг карбамазепинга тўғри келади). Оғир ҳолатларда ушбу доза биринчи кунларда кунига 2 марта 600 мг (бир яримта таблетка)гача оширилиши мумкин (1200 мг карбамазепинга тўғри келади).

Мезакар^® SR 400 мг дозада седатив-гипнозлаш дори воситалари билан бирга қўлланмаслиги керак. Бироқ, клиник талабларга мувофиқ ва зарур ҳолларда, Мезакар^® SR 400 мг алкоголь абстиненциясини даволаш учун фойдаланиладиган бошқа дори воситалари билан комбинацияда қўлланиши мумкин. Даволаш курси вақтида қон плазмасида Мезакар^® SR 400 мг таркибини назорат қилиб бориш керак.

Беморларнинг аниқ клиник текшируви асаб тизими ножўя таъсирлари ривожланиши туфайли ўтказилади (“Ножўя таъсирлар”га қаранг).

Мезакар^® SR дори воситаси ёрдамида абстиненцияни бекор қилиш синдромини даволаш 7-10 кун мобайнида дозани аста-секин пасайтириб бориш орқали тўхтатилади.

Литийли терапияга реакция билдирмайдиган беморларда маниакал-депрессив руҳий касалликларни профилактика қилиш

Тенг қисмларга бўлинган дастлабки суткалик 400 мг доза симптомлар назорат қилингунгача ёки умуман бўлинган дозалар кўринишида 1600 мг.га етгунгача аста-секин ошириб борилади. Суткалик дозанинг одатдаги диапазони бўлинган дозалар кўринишида ҳар куни 400-600 мг.ни ташкил этади.

Алоҳида беморлар

Буйрак функцияси бузилиши/ жигар фаолияти етишмовчилиги

Жигар ёки буйрак функцияси бузилишига эга беморларда карбамазепин фармакокинетикаси тўғрисида маълумотлар йўқ.

Кекса ёшдагилар

Бошқа дори воситалари билан эҳтимолий ўзаро таъсири туфайли кекса ёшдаги беморларда Мезакар^® SR дозасини эҳтиёткорлик билан танлаш керак.

Қўлланиш усули:

Мезакар^® SR (тайинланишига мувофиқ бутун ёхуд яримта таблетка)ни овқатланишгача, овқатланиш вақтида ёки овқатланишлар ўртасида бутунлигича чайнамасдан ютиш, устидан кам миқдорли суюқлик ичиш керак. Таблеткани тенг қисмларга бўлиш имконияти дозалаш қулайлигини таъминлайди.

   

Аломатлари ва симптомлари
Ортиқча дозаланишнинг тақдим этилган аломатлари ва симптомлари “Ножўя таъсирлар” бўлимида қайд этилган марказий асаб тизими, юрак-томир тизими, нафас олиш тизими шикастланишларини ва дори воситаси қўлланиши билан боғлиқ ножўя реакцияларни акс эттиради.
Марказий асаб тизими:
Марказий асаб тизими бузилиши; йўналишда адашиш, фикрлаш паст даражаси, серуйқулик, асабийлашиш, галлюцинация, оғир беҳушлик; кўз олди хиралашиши, ноаниқ сўзлаш, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, дастлабки гиперрефлексия, келгуси гипорефлексия; томир тортишишлар, психомотор касалликлар, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Нафас олиш тизими:
Нафас олиш етишмовчилиги, ўпка шишиши.
Юрак-қон томир тизими:
Тахикардия, гипотензия ва баъзан гипертензия, QRS мажмуи кенгайган ҳолда ўтказувчанлик бузилиши, юрак уриши тўхтатишини ўз ичига олган синкопе.
Ошқозон-ичак йўли:
Қайт қилиш, ошқозон таркиби эвакуацияси секинлашиши, ичаклар перистальтикаси пасайиши.
Таянч-ҳаракатлантирувчи тизими:
Карбамазепин токсинлиги билан боғлиқ рабдомиолиз ҳолатлари тўғрисида хабарлар берилган.
Буйрак функцияси:
Бовул қилиш ушланиб қолиши, олигурия ёки анурия; суюқлик ушланиб қолиши, карбамазепиннинг АДГ-симон таъсири туфайли гипергидратация.
Лаборатория кўрсаткичлари:
Гипонатриемия, эҳтимолий метаболик ацидоз, эҳтимолий гипергликемия, мушак креатинфосфокиназаси даражаси ошиши.
Даволаш
Махсус антидот йўқ.
Беморнинг шифохонага ётқизилиши беморнинг клиник аҳволи баҳоланиши асосида амалга оширилиши керак.
Карбамазепин билан заҳарланишни тасдиқлаш ва ортиқча дозаланиш даражасини аниқлаш учун қон плазмасида карбамазепин даражаси аниқланади.
Ошқозон таркиби эвакуацияси, ошқозонни ювиш ва активлаштирилган кўмирни қабул қилиш. Ошқозон таркиби эвакуациясидаги ушланиб қолиш кечиктирилган абсорбцияга олиб келиши, бу эса интоксикациядан тикланиш вақтида такрорий зўрайишга сабаб бўлиши мумкин. Интенсив терапия бўлинмасида юрак фаолияти назорат қилинган ва электролит номувозанатлигига пухта тузатиш киритилган ҳолда қувватловчи даволаш.
Алоҳида тавсиялар
Активлаштирилган кўмир орқали гемоперфузиядан фойдаланиш тавсия этилади. Гемодиализ карбамазепин билан ортиқча дозаланишни даволашда самарали усул ҳисобланади. Кечиктирилган абсорбция туфайли ортиқча дозаланишдан сўнг 2- ва 3-кунда симптоматиканинг қайталаниши ва зўрайиши эҳтимоли бор.

Ҳомиладорлик
Маълумки, даволанмаган эпилепсияга эга оналар болаларида ривожланиш бузилишлари пайдо бўлишига мойиллик, шу жумладан ривожланиш туғма иллатлари қайд этилади. Карбамазепин қўлланиши билан боғлиқ ривожланиш бузилишлари ва иллатлари, шу жумладан спинал дизрафизм, шунингдек туғма аномалиялар, масалан, лаб/танглай ёриқлари каби бош суяги-юз нуқсонлари, юрак-томир тизими аномалиялари, гипоспадия ва организмнинг турли тизимлари аномалиялари тўғрисида хабар берилган.
Беморларга ривожланиш иллатлари пайдо бўлиш хавфи кучайиш эҳтимоли тўғрисида хабар бериш ва антенатал скрининг ўтказиш имкониятини тақдим этиш керак. Шимолий Америкада ҳомиладорликлар қайдномасидаги маълумотларга асосланиб, туғишдан сўнг 12 ҳафта мобайнида ташхисланган асосий ривожланиш туғма иллатларининг жарроҳлик, тиббий ёки косметик аҳамиятли таркибий аномалия сифатида аниқланадиган частотаси ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида карбамазепин билан монотерапия ўтказилган оналар ўртасида 3,0% (95% ДИ 2,1%дан 4,2%гача) ва ҳеч қандай эпилепсияга қарши дори воситаси қабул қилмаган ҳомиладор аёллар ўртасида 1,1% (95% ДИ 0,35%дан 2,5%гача) (нисбий хавф 2,7, 95% ДИ 1,1 дан 7,0 гача)ни ташкил этган.
Ушбу маълумотлар эътиборга олинган ҳолда:
- эпилепсияга эга ҳомиладор аёлларни алоҳида эҳтиёткорлик билан даволаш керак;
- агар Мезакар® SR қабул қилаётган аёллар ҳомиладор бўлсалар ёки ҳомиладорликни режалаштираётган бўлсалар ёхуд Мезакар® SR дори воситаси билан даволашни бошлаш масаласи ҳомиладорлик даврида юзага келса, дори воситаси билан даволашдан кутиладиган фойда ва эҳтимолий хавфлар, айниқса, ҳомиладорликнинг биринчи
3 ойлигида пухта баҳоланиши керак;
- репродуктив ёшдаги аёлларга Мезакар® SR дори воситаси, имкон қадар, монотерапия сифатида тайинланиши керак, чунки эпилепсияга қарши дори воситалари билан бирга даволанган аёллар авлодида туғма аномалиялар частотаси монотерапия сифатида алоҳида дори воситалари қабул қиладиган оналардагига нисбатан юқоридир. Политерапия сифатида карбамазепин таъсиридан сўнг ривожланиш иллатлари пайдо бўлиш хавфи муайян фойдаланиладиган дори воситаларига қараб ўзгариб туриши ва вальпроатни ўз ичига оладиган политерапияда юқори бўлиши мумкин;
- минимал самарали дозалар тайинланиши керак, шунингдек қон плазмасида дори воситаси даражасини мониторинг қилиш тавсия этилади. Плазмадаги концентрация хуружлар устидан назорат қилинган шароитда 4 мкг/мл.дан 12 мкг/мл.гача терапевтик диапазони қуйи қисмида сақланиши мумкин. Карбамазепин қўлланганда ривожланиш иллати пайдо бўлиш хавфи дозага боғлиқ бўлиши мумкинлигидан далолат берувчи маълумотлар мавжуд, айнан эса: кунига <400 мг дозада ривожланиш иллати пайдо бўлиш кўрсаткичлари карбамазепиннинг юқорироқ дозаларидаги кўрсаткичларга нисбатан пастроқ бўлган;
- бемор аёллар ривожланиш туғма иллатлари пайдо бўлиш хавфи кучайиш эҳтимоли юзасидан огоҳлантирилиши ва антенатал скрининг ўтказиш имконияти тақдим этилиши керак;
- ҳомиладорлик даврида самарали эпилепсияга қарши даволаш узилиб қолмаслиги керак, чунки касаллик зўрайиши онага ҳам, ҳомилага ҳам зарар етказади.
Кузатув ва профилактика
Маълумки, ҳомиладорлик даврида фолий кислотаси танқислиги кузатилади. Эпилепсияга қарши дори воситалари ушбу танқисликни чуқурлаштириши тўғрисида хабар берилган. Ушбу танқислик эпилепсиядан даволанган ва эпилепсияга эга бемор аёллар болаларида туғма нуқсонлар сони оширилишига сабаб мумкин. Шу туфайли ҳомиладорликкача ва ҳомиладорлик даврида фолий кислотасини қўшиш тавсия этилади.


Чақалоқларда
Чақалоқларда гемостаза бузилиши олдини олиш учун онага ҳомиладорликнинг сўнгги ҳафталари мобайнида, шунингдек чақалоққа K1 витамини тайинланиши ҳам тавсия этилади.
Она томонидан карбамазепин ва бошқа бирга қўлланадиган эпилепсияга қарши дори воситаларини қабул қилиш билан боғлиқ тутқаноқлар ва/ёки чақалоқларда нафас сиқилиши бир неча ҳолатлари тўғрисида хабар берилган. Она томонидан карбамазепинни қабул қилиш билан боғлиқ қайт қилиш, диарея ва/ёки чақалоқларда овқатланиш даражаси пасайиши бир неча ҳолатлари тўғрисида ҳам хабар берилган. Ушбу реакциялар чақалоқларда дори воситаси қўлланишини бекор қилиш синдроми аломатлари бўлиши мумкин.
Бола туғиш ёшидаги аёллар ва контрацепция чоралари
Ферментлар индукцияси туфайли Мезакар® SR дори воситасининг қўлланиши таркибида эстроген ва/ёки прогестерон мавжуд орал контрацептив дори воситаларининг терапевтик таъсири самарасизлигига олиб келиши мумкин. Бола туғиш ёшидаги аёлларга Мезакар® SR дори воситаси билан даволанишда муқобил контрацепция усулларидан фойдаланиш тавсия этилиши керак.
Эмизиш даврида
Карбамазепин она сутига сингиб киради (плазмадаги концентрациянинг тахминан 25-60%и). Эмизиш фойдасини чақалоқда ножўя таъсирлар кам эҳтимолли пайдо бўлиши билан солиштириш керак. Мезакар® SR қабул қилаётган она чақалоқда эҳтимолий ножўя реакциялар (масалан, ҳаддан ташқари серуйқулик, аллергик тери реакцияси) пайдо бўлишини кузатган ҳолда эмизиши мумкин. Туғилишгача даврда ва/ёки эмизиш даврида карбамазепин таъсирига учраган чақалоқларда холестатик гепатит тўғрисида айрим хабарлар берилган. Шу туфайли карбамазепин қабул қилган оналар томонидан эмизилган болалар ножўя гепатобилиар таъсирлар эҳтимоли юзасидан пухта кузатилиши керак.
Фертиллик
Эркаклар фертиллиги ёмонлашиши ва/ёки аномал сперматогенез тўғрисида жуда камдан-кам хабарлар мавжуд.

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

MEZAKAR^®

MEZAKAR®

 

Preparatning savdo nomi: MEZAKAR^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): karbamazepin

Dori shakli: tabletkalar.

Tarkibi:

har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: karbamazepin – 200 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza, kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati va tozalangan suv.

Ta‘rifi: bir tomonida bo‘linish chizig‘i va ikkinchi tomonida «K» bostirilgan yozuvi bo‘lgan oq yoki deyarli oq rangli dumaloq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Epilepsiyaga qarshi preparatlar.

ATX kodi: N03AF01.

 

Farmakologik xususiyatlari

Farmokodinamikasi

Epilepsiyaga qarshi dori vositasi sifatida karbamazepinning faollik spektri: ikkilamchi tarqoq bo‘lgan va tarqoq bo‘lmagan holda parsial (oddiy va kompleks) xurujlarni; tarqoq tonik-klonik tirishish xurujlarini, shuningdek ko‘rsatilgan xurujlar kombinasiyasini qamrab oladi.

Mezakar^® preparatining faol moddasi karbamazepinning ta‘sir mexanizmi faqat qisman aniqlangan. Karbamazepin o‘ta qo‘zg‘algan nerv tolalari membranalarini barqarorlashtiradi, takroriy neyronal razryadlar yuzaga kelishini ingibisiya qiladi va qo‘zg‘algan impulslarning sinaptik o‘tishini pasaytiradi. Ehtimol, qo‘llash davomiyligi va voltajga bog‘liq bo‘lgan natriy kanallarini blokada qilish yo‘li orqali qutbsizlangan neyronlarda natriyga bog‘liq ta‘sir potensiallarining takroran hosil bo‘lishini oldini olish preparat ta‘sirining bosh mexanizmi bo‘lib hisoblanadi.

Glutamat ajratilishini pasayishi va neyronlar membranalarini barqarorlashishi preparatning tirishishlarga qarshi ta‘sirini izohlashi mumkin, karbamazepinning antimaniakal ta‘siri esa dopamin va noradrenalin metabolizmini so‘ndirilishidan kelib chiqishi mumkin.

 

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Tabletkalar qabul qilinganidan keyin karbamazepin, garchand sekin bo‘lsa-da, deyarli to‘liq so‘riladi. Odatdagi tabletkani bir marta qabul qilinganidan keyin plazmada maksimal konsentrasiyasiga 12 soat (chaynaladigan tabletkalar uchun 6 soat; sirop uchun – 2 soat) o‘tgach erishiladi. Ichga qabul qilish uchun preparatning turli dori shakllari qo‘llanilganidan keyin faol moddaning so‘rilish darajasida klinik ahamiyatli farqlar qayd etilmagan. Preparatning 400 mg karbamazepinni saqlaydigan tabletkasini bir marta ichga qabul qilinganidan keyin o‘zgarmas faol moddaning plazmadagi konsentrasiyasining taxminan 4,5 mkg/ml bo‘lgan o‘rtacha qiymatiga erishiladi.

Mezakar^® preparatining biokirishaolishi peroral qo‘llash uchun turli shakllarida 85-100% ni tashkil etdi. Ovqatlanish Mezakar^® preparati dozalariga bog‘liq bo‘lmagan holda karbamazepinning so‘rilishi tezligi va darajasiga sezilarli ravishda ta‘sir qilmaydi.

Plazmada preparatning muvozanat konsentrasiyalariga 1-2 hafta chegarasida erishiladi, bu jigar ferment tizimlarining karbamazepin bilan autoinduksiyasining, bir vaqtda qo‘llaniladigan boshqa dori vositalari bilan geteroinduksiyasining o‘ziga xos individual xususiyatlariga, shuningdek davolashga qadar bemorning holatiga, preparat dozasiga va davolash davomiyligiga bog‘liq.

Karbamazepin turli preparatlarining biokirishaolishi o‘zgarib turishi mumkin; past samaradorlikni yoki epilepsiya xurujlari xavfini, shuningdek nojo‘ya ta‘sirlarning kuchayishini oldini olish maqsadida dori shaklini o‘zgartirishdan tiyilish maqsadga muvofiq.

Taqsimlanishi

Karbamazepinni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 70–80% ni tashkil etadi. O‘zgarmas karbamazepinning orqa miya suyuqligida va so‘lakdagi konsentrasiyasi faol moddaning oqsillar bilan bog‘lanmagan zarrachasiga (20–30%) proporsional. Ona sutida karbamazepin konsentrasiyasi uning qon plazmasidagi darajasining 25-60 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin yo‘ldosh to‘sig‘i orqali singib o‘tadi. Karbamazepin to‘liq so‘rilganida ehtimol qilingan taqsimlanish hajmi 0,8-1,9 l/kg ni tashkil etadi.

Biotransformasiyasi

Karbamazepin ko‘pincha epoksid yo‘li orqali jigarda metabolizmga uchraydi, buning oqibatida asosiy metabolitlar – 10,11-transdiol hosilasi va glyukuron kislotasi bilan uning kon‘yugati hosil bo‘ladi.

R₄₅₀ sitoxromi 3A4 fermenti karbamazepinning karbamazepin-10,11-epoksidga biotransformasiyasini ta‘minlaydigan asosiy izoferment bo‘lib hisoblanadi. Ushbu metabolik reaksiyalar oqibatida shuningdek 9-gidroksi-metil-10-karbamoilakridan «kichik» metaboliti ham hosil bo‘ladi. Karbamazepinni bir marta peroral qo‘llanilganidan keyin faol moddaning taxminan 30 foizi epoksidli metabolizmning yakuniy mahsulotlari ko‘rinishida siydikda aniqlanadi.

Karbamazepin biotransformasiyasining boshqa muhim yo‘llari turli monogidroksilatli hosilalarning, shuningdek uridildifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGT2V7) ishtirokida karbamazepinning N-glyukuronidi hosil bo‘lishiga olib keladi.

Chiqarilishi

O‘zgarmas karbamazepinning yarim chiqarilishi davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rtacha 36 soatni tashkil etadi. Karbamazepinning jigar mikrosomal fermentlari faolligini induksiyalashga qodirligi munosabati bilan doimiy qabul qilinganida yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 16-24 soatni tashkil etadi. Boshqa preparatlar, mikrosomal fermentlarning induktorlari (masalan, fenitoin, fenobarbiton) bilan birgalikda davolanayotgan pasientlarda yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 9-10 soatni tashkil etadi.

10,11-epoksid metabolitining yarim chiqarilishi o‘rtacha davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rta hisobda 6 soatni tashkil etadi.

400 mg karbamazepin bir marta oral qabul qilinganidan keyin uning 72% siydik bilan va 28% najas bilan chiqariladi. Buyraklarda taxminan 2% o‘zgarmas karbamazepin ko‘rinishida va taxminan 1 foizi farmakologik faol 10,11-epoksid metaboliti ko‘rinishida qayta so‘riladi.

Pasientlarda farmakokinetik tavsif ko‘rsatkichlari

Qon plazmasida karbamazepinning davolash muvozanat konsentrasiyasi sezilarli individual o‘zgarishlarga ega. Pasientlarning ko‘pchiligi uchun u 4-12 mkg/ml atrofida bo‘ladi, bu 17-50 mkmol/l ga mos keladi. 10,11-epoksid-karbamazepin konsentrasiyasi qon plazmasida karbamazepin darajasining taxminan 30 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin kuchli darajada chiqarilishi tufayli bolalarga davolash konsentrasiyalarini qo‘llab-quvvatlash uchun kattalarga nisbatan karbamazepinning yuqori dozalari (mg/kg da) kerak bo‘lishi mumkin.

Keksa yoshdagi pasientlarda ulardan yoshroq bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarga nisbatan karbamazepin farmakokinetikasi o‘zgarishiga ko‘rsatmalar mavjud emas.

Jigar va buyrak faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasiga doir ma‘lumotlar mavjud emas.

 

Qo‘llanilishi

• epilepsiyada: oddiy parsial xurujlar (fokal xurujlar); murakkab parsial xurujlar (psixomotor xurujlar); tarqoq, asosan fokal genezdagi xurujlar (uyqu paytida tarqoq xurujlar, diffuz tarqoq xurujlar); epilepsiyaning aralash shakllarida;
• uchtalik nerv nevralgiyasida;
• til-bo‘g‘iz nervining idiopatik nevralgiyasida;
• og‘riq sindromi bilan diabetik neyropatiyada;
• tarqoq sklerozda epilepsiya shakldagi tirishishlarda;
• alkogolli abstinentli sindromda tirishish xurujlari rivojlanishini oldini olishda;
• psixozda (asosan maniakal-depressiv holatlarda, tashvishli, ajitasiyalangan va ipoxondrik depressiya va katatonik qo‘zg‘aluvchanlikda) qo‘llaniladi.

 

Qo‘llash usuli va dozalari

Mezakar^® 2-3 marta ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Mezakar^® preparatini ovqatlanish vaqtida, undan keyin yoki ovqatlanishlar oralig‘ida ozroq miqdordagi suyuqlik, masalan bir stakan suv bilan ichish mumkin.

Xitoylik Xan etnik guruhiga va tay millatiga mansub pasientlarni davolanish boshlanishidan oldin HLA-B*1502 alleli katta ehtimol bilan karbamazepin keltirib chiqaradigan og‘ir Stivens-Jonson sindromi rivojlanishi xavfini nazarda tutishi munosabati bilan mazkur allel mavjudligiga testdan o‘tkazish tavsiya etiladi («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limida genetik sinovlar va teri reaksiyalari haqidagi axborotga qarang).

Epilepsiyada:

Karbamazepin dozalari xurujlarni mos ravishda nazorat qilishga erishi uchun har bir bemor uchun individual ravishda tanlanishi kerak. Optimal dozani aniqlash uchun qon plazmasida karbamazepin konsentrasiyasini monitoring qilish foydali bo‘lishi mumkin. Epilepsiyani davolashda plazmadagi konsentrasiya odatda 4-12 mkg/ml (17-50 mkmol/l) ni tashkil etishi kerak («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang).

Kattalarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda bosqichma-bosqich oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Mezakar^® preparati dozasini bir necha qabul qilishlarga ajratish lozim, biroq boshlang‘ich tavsiya etilgan doza bir kunda 1-2 marta 100-200 mg ni tashkil etadi. So‘ngra optimal ta‘sirga erishish uchun dozani bosqichma-bosqich oshirish mumkin, u ko‘pincha 800-1200 mg/sutkani tashkil etadi. Ayrim hollarda sutkada 1600 mg yoki hatto 2000 mg zarur bo‘lishi mumkin.

Keksalarda: dorilarning o‘zaro ta‘sirini inobatga olgan holda keksa yoshdagi pasientlarga dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Bolalar va o‘smirlarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Odatda davolashni sutkada bir necha qabul qilishlar bilan tana vaznining har bir kilogrammiga 10-20 mg dozada o‘tkazish lozim.

Mezakar^®tabletkalarini juda yosh bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

5-10 yoshda: sutkada 400–600 mg (sutkada 2-3 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

10-15 yoshda: sutkada 600–1000 mg (sutkada 3-5 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

>15 yoshda: sutkada 800-1200 mg (dozasi kattalardagi kabi) dozada.

Tavsiya etiladigan eng yuqori doza

6 yoshgacha: 35 mg/kg/sutka

6-15 yosh: 1000 mg/sutka

>15 yosh: 1200 mg/sutka.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar mumkin bo‘lganida monoterapiya sifatida buyurilishi kerak, biroq politerapiyada dozani oshirishning aynan o‘sha rejimiga amal qilinadi.

Mezakar^® preparatini epilepsiyaga qarshi o‘tkazilayotgan davolashga asta-sekin, dozani ushlab turgan holda yoki, agar zarurat bo‘lsa, boshqa antiepileptiklar dozasini o‘zgartirgan holda qo‘shish lozim («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Uchtalik nerv nevralgiyasi

Sutkada 200–400 mg ni tashkil etadigan boshlang‘ich dozani og‘riq to‘liq yo‘q bo‘lishiga qadar (sutkada 3-4 marta o‘rtacha 200 mg ga) oshirib boriladi. Ko‘pchilik pasientlar uchun preparatning sutkada 3-4 marta 200 mg li dozasi  og‘riqsiz holatni ushlab turish uchun yetarli bo‘ladi. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Og‘riq yo‘qolganidan keyin dozani qo‘llab-quvvatlovi minimal dozagacha asta-sekin pasaytiriladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Keksalarda:

Uchtalik nerv nevralgiyasida dozalari

Keksa yoshdagi insonlarda preparatlarning o‘zaro ta‘siri va epilepsiyaga qarshi turli vositalarning farmakokinetika xususiyatlari farqlanishi munosabati bilan Mezakar^® preparati dozalarini ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Keksa yoshdagi pasientlar uchun 100 mg li boshlang‘ich doza tavsiya etiladi. 100 mg li boshlang‘ich dozani og‘riq sindromi yo‘qolishiga qadar bosqichma-bosqich (odatda sutkada 3 yoki 4 marta 200 mg) oshirish kerak. So‘ngra dozani qo‘llab-quvvatlovchi minimal dozaga qadar pasaytirish lozim. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Litiy bilan davolab bo‘lmaydigan pasientlarda maniakal-depressiv psixozni oldini olish

Boshlang‘ich doza bir nechta marta qabul qilgan holda sutkada 400 mg ga teng, dozani simptomlar ustidan nazorat o‘rnatilishiga qadar yoki bir kunda bir nechta marta qabul qilgan holda 1600 mg yig‘indi dozasiga erishilishiga qadar bosqichma-bosqich oshirib boriladi. Odatda davolashni bir nechta marta qabul qilishga ajratgan holda sutkada 400-600 mg doza bilan olib borish lozim.

Pasientlarning alohida guruhlarida

Buyrak/jigar faoliyati buzilishida

Buyrak yoki jigar faoliyatida buzilishlari bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasi haqidagi ma‘lumotlar yo‘q.

 

 

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profiliga doir yig‘ma axborot

Ayniqsa Mezakar^® preparati bilan davolashni boshlanishida yoki preparatning o‘ta yuqori boshlang‘ich dozasi qabul qilinganida, yoki keksa yoshdagi pasientlarni davolashda tez-tez yoki juda tez-tez nomaqbul reaksiyalar, masalan, markaziy nerv tizimi (MNT) tomonidan (bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, ataksiya, uyquchanlik, sirqovlanish, diplopiya); me‘da-ichak yo‘llari tomonidan (ko‘ngil aynashi, qusish), shuningdek allergik teri reaksiyalari yuzaga keladi.

Dozaga bog‘liq nojo‘ya reaksiyalari, qoida tariqasida, bir necha kundan keyin o‘zidan o‘zi ham, preparat dozasi vaqtincha pasaytirilganidan keyin ham yo‘qoladi. MNT tomonidan nojo‘ya reaksiyalarning rivojlanishi preparat dozasini nisbiy oshirib yuborilishi yoki qon plazmasida faol modda konsentrasiyasining kuchli o‘zgarishlari oqibati bo‘lishi mumkin. Bunday hollarda qon plazmasida faol substansiyasi darajasini monitoring qilish va preparatning sutkalik dozasini alohida kichikroq (3-4) dozalarga ajratish tavsiya etiladi.

Klinik sinovlarlarda va o‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda olingan nomaqbul reaksiyalarning yig‘ma jadvali

Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlarini tasniflash asosida taqdim etilgan.

A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ular yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha keltirilgan bo‘lib, avval eng ko‘r uchraydigan ta‘sirlar, so‘ngra esa og‘irligi darajasi kamroq reaksiyalar sanab o‘tiladi. Quyida sanab o‘tilgan nomaqbul reaksiyalar quyidagicha (CIOMS III) tasniflangan: «juda tez-tez » (≥1/10), «tez-tez» (≥1/100, <1/10), «tez-tez emas» (≥1/1000, <1/100), «kam hollarda» (≥1/10000, <1/1000), «juda kam hollarda» (<1/10000).

Qon va limfa tizimlari tomonidan
Juda tez-tez:	Leykopeniya
Tez-tez:	Trombositopeniya, eozinofiliya
Kam hollarda:	Leykositoz, limfadenopatiya
Juda kam hollarda:	Agranulositoz, aplastik anemiya, pansitopeniya, chin eritrositar aplaziya, anemiya, megaloblastik anemiya, retikulositoz, gemolitik anemiya
Noma‘lum:	Suyak iligi faoliyatining so‘ndirilishi
Immun tizimi tomonidan
Kam hollarda:	Preparatga nisbatan yuqori sezuvchanlikning sekinlashgan reaksiyalari, ular isitmali qaltirash, teri toshmasi, tomirlarning yallig‘lanishi, limfadenopatiya, psevdolimfoma, artralgiya, leykopeniya, eozinofiliya, gepatosplenomegaliya, jigar funksional probalari ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi va turli kombinasiyalarda uchraydigan safro yo‘llarining yo‘qolishi sindromi (jigar ichki safro yo‘llarining buzilishi va yo‘qolishi) bilan kechadi. Jarayonga boshqa a‘zolar (masalan, jigar, o‘pka, buyraklar, oshqozon osti bezi, miokard, yo‘g‘on ichak) jalb qilinishi mumkin.
Juda kam hollarda:	Anafilaktik reaksiya, shish, angionevrotik shish, gipogammaglobulinemiya
Noma‘lum**:	Doriga nisbatan eozinofiliya va tizimli holatlar (DRESS) bilan kechadigan teri reaksiyasi
Infeksion va parazitar kasalliklar
Noma‘lum**:	VEB-infeksiyaning reaktivasiyasi
Endokrin tizimi tomonidan
Tez-tez:	Shish, suyuqlikning ushlanib qolinishi, tana vaznining ortishi, antidiuretik gormon keltirib chiqargan giponatriemiya va qonning osmolyarliligi pasayishi (ADG ta‘siri), u kam hollarda yaqqol ifodalangan lohaslik, qusish, bosh og‘rig‘i, ongning xiralashuvi, asab buzilishi bilan intoksikasiyaga olib keladi.
Juda kam hollarda:	Galaktoreya, ginekomastiya
Metabolizm va ovqatlanish tomonidan
Kam hollarda:	Foliy tanqisligi bilan anemiya, ishtahaning pasayishi
Juda kam hollarda:	O‘tkir porfiriya (o‘tkir intermitasiyalovchi va aralash porfiriya), o‘tkir bo‘lmagan porfiriya (teri-jigar porfiriyasi)
Ruhiyat tomonidan
Kam hollarda:	Gallyusinasiyalar (ko‘rish va eshitish bilan), depressiya, tajovuzkorlik, ajitasiya, qo‘zg‘aluvchanlik holati, ongning xiralashuvi.
Juda kam hollarda:	Psixozning faollashuvi
Nerv tizimi tomonidan
Juda tez-tez:	Ataksiya, bosh aylanishi, uyquchanlik
Tez-tez:	Diplopiya, bosh og‘rig‘i
Tez-tez emas:	Anormal g‘ayri ixtiyoriy harakatlar (masalan, tremor, asteriksis, distoniya, uchib tortishish), nistagm
Kam hollarda:	Diskineziya, ko‘z harakatining buzilishi, nutqning buzilishi (masalan, artikulyasiyaning buzilishi yoki nutqning tushunarsiz ekanligi), xoreoatetoz, periferik neyropatiya, paresteziya, parez.
Juda kam hollarda:	Xavfli neyroleptik sindrom, mioklonusli va periferik eozinofiliyali aseptik meningit, disgevziya
Noma‘lum**:	Sedativ ta‘sir, xotiraning buzilishi
Ko‘rish a‘zolari tomonidan
Tez-tez:	Akkomodasiyaning buzilishi (masalan, ko‘rishning xiraligi)
Juda kam hollarda:	Ko‘z gavharining xiralashishi, kon‘yunktivit
Eshitish a‘zosi va muvozanat tomonidan
Juda kamda:	Eshitishning buzilishi, masalan, quloqlarda shovqin, yuqori eshitish sezuvchanligi, eshitishning pasayishi, ton yuqoriligi qabul qilinishini o‘zgarishi
Yurak tomonidan
Kam hollarda:	Yurak o‘tkazuvchanligining buzilishi
Juda kam hollarda:	Aritmiya, hushdan ketish bilan atrioventrikulyar blokada, bradikardiya, yurakning turg‘un yetishmovchiligi, yurak ishemik kasalligining kuchayishi
Tomirlar tomonidan
Kam hollarda:	Gipertoniya yoki gipotoniya
Juda kam hollarda:	Tomir kollapsi, embolizm (masalan, o‘pka emboliyasi), tromboflebit.
Nafas olish, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan
Juda kam hollarda:	Isitmali qaltirash, hansirash, pnevmonit yoki pnevmoniya bilan kechadigan o‘pkada yuqori sezuvchanlik reaksiyalari
Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan
Juda tez-tez:	Ko‘ngil aynashi va qusish
Tez-tez:	Og‘izning qurishi, suppozitoriylar qo‘llanilganida rektal achishishlar paydo bo‘lishi mumkin
Tez-tez emas:	Diareya, qabziyat
Kam hollarda:	Qorinda og‘riq
Juda kam hollarda:	Pankreatit, glossit, stomatit
Noma‘lum**:	Kolit
Gepatobiliar tizim tomonidan
Kam hollarda:	Gepatining xolestatik, parenximatoz (gepatosellyulyar) yoki aralash shakli, safro yo‘llarining yo‘qolishi sindromi, sariqlik
Juda kam hollarda:	Jigar yetishmovchiligi, jigarning granulematoz shikastlanishi
Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan
Juda tez-tez:	Eshakemi, u o‘tkir allergik dermatit bo‘lishi mumkin
Tez-tez emas:	Eksfoliativ dermatit
Kam hollarda:	Tizimli qizil yugurik, qichishish
Juda kam hollarda:	Stivens-Jonson sindromi*, toksik epidermal nekroliz, yorug‘likka sezuvchanlik reaksiyasi, ko‘p shaklli eritema, bo‘g‘imsimon eritema, pigmentasiyaning buzilishi, purpura, akne, jadal terlash, alopesiya, ortiqcha tuklarning paydo bo‘lishi
Noma‘lum**:	O‘tkir tarqoq ekzentematoz pustulyoz**, lixenoidli keratoz, onixomadezis
Suyak-mushak tizimi, biriktiruvchi to‘qima va suyaklar tomonidan
Kam hollarda:	Mushak zaifligi
Juda kam hollarda:	Suyak to‘qimasida metabolizmning buzilishi (plazmada kalsiy va qonda 25-gidroksixolekalsiferol miqdorining qisqarishi), bu osteomalyasiya/osteoporoz, artralgiya, mushak og‘riqlari, mushak spazmlariga olib keladi
Noma‘lum**:	Sinishlar
Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan
Juda kam hollarda:	Tubulointerstisial nefroz, buyrak yetishmovchiligi, buyraklar faoliyatining buzilishi (masalan, albuminuriya, gematuriya, oliguriya va qonda mochevina/ azotemiya), siydikning tutilib qolishi, tez-tez siyish
Reproduktiv tizim tomonidan
Juda kam hollarda:	Jinsiy buzilishlar/erektil disfunksiya, spermatogenez buzilishi (spermatozoidlar sonini va/yoki ularning harakatchanligini pasayishi)
Umumiy buzilishlar va preparatni yuborish joyida asoratlar
Juda tez-tez:	Charchash
Laboratoriya tadqiqotlari va instrumental tadqiqotlarning natijalari
Juda tez-tez:	Gamma-glutamiltranspeptidazaning oshishi (jigar fermentlari induksiyasi munosabati bilan), bu ko‘pincha klinik ahamiyatga ega emas
Tez-tez:	Qonda ishqoriy fosfataza darajasining oshishi
Tez-tez emas:	Transaminazalar darajasini oshishi
Juda kam hollarda:	Ko‘z ichki bosimining yuqoriligi, qonda xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein, trigliseridlar darajasining oshishi. Qalqonsimon bez faoliyatining buzilishi: L-tiroksin (erkin tiroksin, tiroksin, triyodtironin) darajasining pasayishi va tireotrop gormoni darajasining oshishi, bu odatda klinik ko‘rinishlarga ega emas, qonda prolaktin darajasini o‘sishi
Noma‘lum**:	Suyak zichligining pasayishi

* Ayrim Osiyo mamlakatlarida kam hollarda namoyon bo‘ladi. «Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang.

**O‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda keltirilgan qo‘shimcha nojo‘ya reaksiyalar (tez-tezligi noma‘lum).

Quyidagi salbiy holatlar Mezakar^® preparatining ro‘yxatdan o‘tkazilganidan keyingi qo‘llanilishi tajribasida o‘zidan o‘zi berilgan xabarlardan va adabiyotdan olingan. Mazkur reaksiyalar haqida aholi mustaqil ravishda noaniq miqdorda xabar qilganligi tufayli, ularning tez-tezligini aniq baholash mumkin emas, shu sababli ular «noma‘lum» toifasiga kiritiladi. Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlari tasnifi asosida taqdim etilgan. A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ularning yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha, eng og‘ir darajasidan boshlab keltirilgan.

Pasientlarda karbamazepin bilan uzoq vaqt davolanganda suyak to‘qimasi mineral zichligining pasayishi, osteogenez buzilishlari, osteoporoz va suyak sinishi holatlari haqida xabarlar berilgan. Karbamazepinning suyak to‘qimasi metabolizmiga ta‘siri mexanizmi aniqlanmagan.

Genetik markerlar va Stivens–Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, dorilarga nisbatan yuqori sezuvchanlik sindromi, o‘tkir tarqoq ekzentematoz pustulyoz va makulopapulyozli toshma kabi terining salbiy holatlari yuzaga kelishi o‘rtasida yetarlicha dalillar mavjud. Yapon millatiga mansub va yevropalik pasientlarda mazkur reaksiyalar HLA-A*3101 alleli mavjud bo‘lganida karbamazepin qo‘llanilishi bilan bog‘liq. Boshqa marker – HLA-B*1502 xitoylik Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlarda va kelib chiqishi osiyolik bo‘lgan ayrim insonlarda Stivens–Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz bilan kuchli o‘zaro bog‘liqlikni ko‘rsatdi.

 

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Anamnezda karbamazepinga yoki kimyoviy jihatdan o‘xshash dori preparatlarga (trisiklik antidepressantlar kabi) yoki preparatning boshqa tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlikda.

Atrioventrikulyar blokadali, anamnezda suyak iligi bilan qon hosil qilinishini so‘ndirilishi yoki jigar porfiriyasi (masalan, o‘tkir takrorlanib turuvchi porfiriya, variegat porfiriyasi, kechki teri porfiriyasi) mavjud bo‘lgan pasientlarda qo‘llash mumkin emas.

Mezakar^® preparatini monoaminoksidaza ingibitorlari bilan kombinasiyada qo‘llash mumkin emas («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Maxsus ko‘rsatmalar

Ko‘mir sorbentlari bilan gemoperfuziyani o‘tkazish tavsiya etiladi. Gemodializ karbamazepin dozasi oshirib yuborilganligini davolashning samarali usuli bo‘lib hisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi boshlangandan keyin 2 va 3-kunlari doza oshirib yuborilishining simptomlari takroran kuchayishi mumkin, karbamazepinning sekin so‘rilishidan kelib chiqadi.

Homiladorlik va laktasiya davrida

Homiladorlik davrida

Ma‘lumki, epilepsiya bilan kasallangan va davolanmayotgan onalardan tug‘ilgan bolalar homila rivojlanishi buzilishlariga, jumladan rivojlanish nuqsonlariga boshqalarga nisbatan ko‘proq moyil bo‘ladilar. Mezakar^® preparatini umurtqalar to‘sh suyagining qoplanmasligi (spina bifida) va boshqa tug‘ma nuqsonlar – bosh chanog‘i-yuz tuzilmalari rivojlanishining nuqsonlari (tirtiq lab, bo‘ri og‘iz), yurak-tomir tizimi a‘zolarining nuqsonlari, gipospadiya, shuningdek boshqa a‘zolar tizimlari nuqsonlari kabi tug‘ma kasalliklar va rivojlanish nuqsonlari bilan bog‘liqligi haqidagi xabarlar mavjud.

Pasientlarni homila rivojlanishi buzilishining yuqori xavfi ehtimoli haqida xabardor qilish, shuningdek tug‘ruqdan oldingi tekshiruvini o‘tkazish lozim. Shimoliy amerika homiladorlar registri ma‘lumotlariga asoslangan holda tug‘ilgandan keyin 12 haftalik davrida aniqlangan jarrohlik, tibbiy, kosmetik ahamiyatga ega rivojlanishning asosiy tug‘ma nuqsonlari hissasiga homiladorlikning birinchi trimestrida faqat karbamazepin bilan davolangan 3,0% (95% II 2,1–4,2%) onalar va epilepsiyaga qarshi davolashni qabul qilmagan 1,1% (95% II 0,35–2,5%) homilador ayollar to‘g‘ri keladi (nisbiy xavf 2,7, 95% II 1,1–7,0).

Yuqorida bayon qilinganlarni inobatga olgan holda:

• epilepsiyasi bo‘lgan homilador ayollarni davolash o‘ta ehtiyotkorlik bilan o‘tkazilishi kerak.
• agar Mezakar^® preparatini qabul qilayotgan ayol homilador bo‘lib qolsa yoki homiladorlikni rejalashtirayotgan bo‘lsa, yoki homiladorlik davrida preparatni buyurish zarurati bo‘lganida, davolashdan kutiladigan samarani va ehtimol kutiladigan asoratlarni, ayniqsa homiladorlikning birinchi 3 oyida, sinchkovlik bilan solishtirish lozim.
• Bola tug‘ish davridagi ayollarga Mezakar^® preparatini monoterapiya sifatida buyurish lozim, chunki homilaning tug‘ma nuqsonlari rivojlanishi tez-tezligi preparatni monoterapiya sifatida buyurilishiga nisbatan epilepsiyaga qarshi kombinasiyalangan davolash qo‘llanilganida yuqori bo‘ladi. Rivojlanish nuqsonlari karbamazepinni politerapiya tarkibida qo‘llanilishi natijasi sifatida ma‘lum bir preparatlarga bog‘liq ravishda o‘zgarib turishi mumkin va ularning xavfi valproat bilan kombinasiyada yuqori bo‘lishi mumkin.
• karbamazepinni samarali minimal dozada buyurish lozim. Plazmadagi konsentrasiyasi xurujlarning paydo bo‘lishi nazorat qilinishi sharti bilan 4-12 mkg/ml davolash diapazonining minimal darajasida ushlanib turilishi kerak. Karbamazepin qo‘llanilganida nuqsonlarning rivojlanishi xavfi dozaga, aynan esa doza 400 mg/sutkadan ortiqni tashkil etganida, bog‘liq bo‘lishiga dalil mavjud. Rivojlanish buzilishlari soni karbamazepin yuqori dozalarini qabul qilish vaqtiga nisbatan kamroq bo‘lgan.
• pasientlarni homila rivojlanishi buzilishining yuqori xavfi ehtimoli haqida xabardor qilish, shuningdek tug‘ruqdan oldingi tekshiruvni o‘tkazish lozim.
• homiladorlik vaqtida epilepsiyaga qarshi samarali davolashni to‘xtatib turish lozim emas, chunki kasallikning rivojlanibyu ketishi ona va homilaga salbiy ta‘sir ko‘rsatishi mumkin.

Monitoring va ogohlantirish

Ma‘lumki, homiladorlik davrida foliy kislotasi tanqisligi rivojlanadi. Epilepsiyaga qarshi vositalar ushbu tanqislikni kuchaytirishi haqida xabar berilgan. Bu epilepsiyaga qarshi vositalarni qabul qilgan ayollardan tug‘iladigan bolalarda tug‘ma nuqsonlar tez-tezligi ortishiga xizmat qiladi. Shu sababli homiladorlikka qadar va homiladorlik vaqtida foliy kislotasini qo‘shimcha ravishda qabul qilish tavsiya etiladi.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda yuqori qon ketishini oldini olish maqsadida homiladorlikning oxirgi haftalarida ayollarga, shuningdek yangi tug‘ilgan chaqaloqlarga K₁ vitaminini buyurish tavsiya etiladi.

Onalari Mezakar^® preparatini tirishishlarga qarshi boshqa vositalar bilan birga qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda epilepsiya xurujlari va/yoki nafas so‘ndirilishining bir necha hollari bayon qilingan. Bundan tashqari, onalari Mezakar^® preparatini qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda qusish, diareya va/yoki ovqatlanish sustligining bir necha hollari haqida xabar berilgan. Ehtimol, ushbu reaksiyalar o‘zi bilan preparat qabul qilinishini bekor qilish sindromi yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda namoyon bo‘lishini ifodalaydi.

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar va kontrasepsiya vositalari

Fermentlarning induksiyasi munosabati bilan Mezakar^® preparati estrogenlar va/yoki progesteronni saqlaydigan homiladorlikka qarshi peroral vositalar samaradorligini pasaytirishi mumkin, shu sababli bola tug‘ish yoshidagi ayollar preparat bilan davolash davrida homiladorlikdan saqlanishning muqobil usullarini qo‘llashi lozim.

Laktasiya davrida

Karbamazepin ona sutiga singib o‘tadi, unda konsentrasiya qon plazmasidagi darajasidan 25-60% ni tashkil etadi. Shu sababli yangi tug‘ilgan chaqaloqlar uchun ona suti bilan emizishning afzalliklarini va ehtimoli bo‘lgan nomaqbul oqibatlarni taqqoslash lozim. Mezakar^® preparatini qabul qiluvchi onalar bolalarini ona suti bilan emizishlari mumkin, ammo shu shart bilanki, ehtimoli bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar (masalan, yaqqol ifodalangan uyquchanlik, allergik teri reaksiyalari) rivojlanishiga nisbatan bola ustidan kuzatuv o‘rnatiladi. Karbamazepinni antenatal ravishda yoki ona suti bilan qabul qilgan bolalarda xolestatik gepatit hollari bayon qilingan bo‘lib, shu munosabat bilan gepato-biliar tizim tomonidan nojo‘ya ta‘sirlarni tashhislash maqsadida bunday bolalar ustidan kuzatuv olib borish lozim.

Fertilligi

Erkaklar fertilligining buzilishlari va/yoki spermatogenez buzilishlari haqida kam hollarda xabarlar berilgan.

 

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

R450 3A4 sitoxromi (CYP3A4) karbamazepinning faol metaboliti – 10,11-epoksidi hosil bo‘lishini katalizasiya qiladigan asosiy ferment bo‘lib hisoblanadi. CYP3A4 ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida karbamazepin konsentrasiyasi oshishini keltirib chiqarishi mumkin, bu o‘z navbatida nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishiga olib kelishi mumkin. CYP3A4 induktorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi karbamazepin metabolizmini kuchaytirishi mumkin, bu qon zardobida karbamazepin konsentrasiyasi pasayishiga va davolash samarasi susayishiga olib keladi. Shunday tarzda CYP3A4 induktori qabul qilinishini to‘xtatish karbamazepin metabolizmi tezligini pasaytirishi mumkin, bu qon plazmasida karbamazepin darajasi oshishiga olib keladi.

Karbamazepin CYP3A4 ning hamda jigarda І faza va ІІ faza boshqa ferment tizimlarining kuchli induktori bo‘lib hisoblanadi, shu sababli qon plazmasida metabolizmini induksiyalash yo‘li orqali CYP3A4 bilan ko‘proq metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlarning konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin.

Odamning mikrosomal epoksid-gidrolazasi o‘zi bilan karbamazepin-10,11-epoksidning 10,11-transdiol hosilalari hosil bo‘lishiga javobgar bo‘lgan fermentni ifodalaydi. Odamning mikrosomal epoksid-gidrolazasi ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida karbamazepin-10,11-epoksidining konsentrasiyalari oshishiga olib kelishi mumkin.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlarga olib keluvchi o‘zaro ta‘sirlar

Mezakar^® preparatini monoaminoksidaza (MAO) ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi; preparat qo‘llanilishi boshlanishidan oldin, agar klinik holatlar imkon bersa, MAO ingibitori qabul qilinishini eng kamida 2 hafta oldin yoki undan ertaroq to‘xtatish zarur («Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar» bo‘limiga qarang).

Plazmada karbamazepin darajasini oshirishi mumkin bo‘lgan vositalar

Qon plazmasida karbamazepin darajasini oshishi nomaqbul reaksiyalar (bosh aylanishi, uyquchanlik, ataksiya, diplopiya) paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, quyida sanab o‘tilgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish va/yoki qon plazmasida uning darajalarini nazorat qilish zarur.

Analgetiklar, yallig‘lanishga qarshi preparatlar: dekstropropoksifen.

Androgenlar: danazol.

Antibiotiklar: makrolidli antibiotiklar (masalan, eritromisin, klaritromisin), siprofloksasin.

Antidepressantlar: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon.

Epilepsiyaga qarshi vositalar: vigabatrin.

Zamburug‘ga qarshi vositalar: azollar (masalan, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Vorikonazol yoki itrakonazol bilan davolanayotgan pasientlarga epilepsiyaga qarshi muqobil vositalar tavsiya etilishi mumkin.

Antigistamin preparatlar: loratadin.

Antipsixotik preparatlar: olanzapin.

Tuberkulyozga qarshi preparatlar: izoniazid.

Viruslarga qarshi preparatlar: OIV ni davolash uchun proteaza ingibitorlari (masalan, ritonavir).

Karboangidraza ingibitorlari: asetazolamid.

Yurak-tomir dori vositalari: diltiazem, verapamil.

Ovqat hazm qilish yo‘llari kasalliklarini davolash uchun preparatlar: ehtimol simetidin, omeprazol.

Boshqa moddalar: greypfrut sharbati, nikotinamid (faqat yuqori dozalarda).

Qon plazmasida karbamazepinning faol metaboliti bo‘lgan 10, 11-epoksidi darajasini oshirishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Qon plazmasida karbamazepinning faol metaboliti bo‘lgan 10, 11-epoksidining yuqori darajasi nojo‘ya reaksiyalar (masalan bosh aylanishi, uyquchanlik, ataksiya, diplopiya) rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkinligi tufayli, kvetiapin, primidon, progabid, valproy kislotasi, valnoktamid va valpromid kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish va/yoki qon plazmasida uning darajasini nazorat qilish zarur.

Qon plazmasida karbamazepinning darajasini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Quyida sanab o‘tilgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish zarur bo‘lishi mumkin.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (fenitoin bilan intoksikasiyani va karbamazepinning subterapevtik konsentrasiyalarini oldini olish maqsadida, karbamazepin bilan davolash boshlanishidan oldin qon plazmasida fenitoin konsentrasiyasi 13 mkg/ml yetishiga qadar unga tuzatish kiritish tavsiya etilgan) va fosfenitoin, primidon va klonazepam (garchand unga doir ma‘lumotlar qarama-qarshi bo‘lsa ham).

O‘smalarga qarshi preparatlar: sisplatin yoki doksorubisin.

Tuberkulyozga qarshi preparatlar: rifampisin.

Bronxodilatatorlar yoki astmaga qarshi preparatlar: teofillin, aminofillin.

Dermatologik preparatlar: izotretinoin.

Boshqa moddalar bilan o‘zaro ta‘siri: qizilpoychani (Hypericum perforatum) saqlaydigan preparatlar.

Qon plazmasida bir vaqtda qo‘llanilishi buyurilgan preparatlar darajasiga karbamazepinning ta‘siri

Karbamazepin qon plazmasida ayrim preparatlar darajasini pasaytirishi va ularning ta‘sirlarini kamaytirishi yoki tenglashtirishi mumkin. Quyida keltirilgan preparatlar dozasiga klinik talablarga muvofiq tuzatish kiritish zrurati yuzaga kelishi mumkin.

Analgetiklar, yallig‘lanishga qarshi preparatlar: buprenorfin, metadon, parasetamol (karbamazepinni parasetamol (asetaminofen) bilan uzoq vaqt qo‘llanilishi gepatotoksiklik rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin), fenazon (antipirin), tramadol.

Antibiotiklar: doksisiklin, rifabutin.

Antikoagulyantlar: peroral antikoagulyantlar (masalan, varfarin va asenokumarol).

Antidepressantlar: bupropion, sitalopram, mianserin, sertralin, trazodon, trisiklik antidepressantlar (masalan, imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin).

Qusishga qarshi vositalar: aperpitant.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotridjin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproy kislotasi, zonisamid. Fenitoin bilan intoksikasiyani va karbamazepinning subterapevtik konsentrasiyalari yuzaga kelishini oldini olish maqsadida plazmada fenitoinning tavsiya etilgan konsentrasiyasi karbamazepin bilan davolashga qo‘shimcha qilinishiga qadar 13 mkg/ml dan ortiq bo‘lmasligi kerak. Qon plazmasida mefenitoin darajasini ortishining yakka hollari haqida xabar berilgan.

Zamburug‘ga qarshi preparatlar: itrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol yoki itrakonazol bilan davolanayotgan pasientlarga epilepsiyaga qarshi muqobil vositalar tavsiya etilishi mumkin.

Antigelmint preparatlar: albendazol.

O‘smalarga qarshi preparatlar: imatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Neyroleptik preparatlar: klozapin, galoperidol va bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprazidon, aripiprazol, paliperidon.

Viruslarga qarshi preparatlar: OIV ni davolash uchun proteaza ingibitorlari (masalan, indinavir, ritonavir, sakvinavir).

Anksiolitiklar: alprazolam.

Bronxodilatatorlar yoki astmaga qarshi preparatlar: teofillin.

Kontraseptiv preparatlar: gormonal kontraseptivlar (kontrasepsiyaning muqobil usullarini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim).

Yurak-tomir dori vositalari: kalsiy kanallari blokatorlari (digidropiridin guruhi), masalan, felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, serivastatin, ivabradin.

Kortikosteroidlar: kortikosteroidlar (xususan prednizolon, deksametazon).

Erektil disfunksiyani davolash uchun qo‘llaniladigan vositalar: tadalafil.

Immunodepressantlar: siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

Tireoidli preparatlar: levotiroksin.

Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri: estrogenlar va/yoki progesteronlarni saqlovchi preparatlar.

Alohida ko‘rib chiqilishi kerak bo‘lgan preparatlar kombinasiyalari

Karbamazepin va levetirasetamni bir vaqtda qo‘llanilishi karbamazepin toksikligini kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin va izoniazidni bir vaqtda qo‘llanilishi izoniazidning gepatotoksikligi kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin va litiy preparatlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida litiyning hatto davolash darajalarida ham neyrotoksiklikni kuchayishiga olib kelishi mumkin. Karbamazepin va metoklopramidni yoki kuchli trankvilizatorlarni (galoperidol, tioridazin) bir vaqtda qo‘llanilishi nojo‘ya nevrologik ta‘sirlar kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Mezakar^® preparati va ayrim diuretiklar (gidroxlorotiazid, furosemid) bilan kombinasiyalangan davolash simptomatik giponatriemiya yuzaga kelishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin qutblamaydigan mushak relaksantlari ta‘sirlariga (masalan, pankuroniya) to‘sqinlik qilishi mumkin. Ushbu preparatlar dozalarini oshirib zarurati yuzaga kelishi mumkin, pasientlarga esa kutilganidan ancha tez neyromushak blokadasi yakunlanishi mumkinligi tufayli holatni sinchkov monitoring qilish zarur bo‘ladi.

Karbamazepin boshqa psixotrop preparatlar kabi alkogol ta‘sirini ko‘tara olish imkoniyatini pasaytirishi mumkin, shu sababli pasientlarga alkogolni iste‘mol qilishdan tiyilish tavsiya etiladi.

Serologik tadqiqotlarga ta‘siri

Karbamazepin perfanazin konsentrasiyasini aniqlash uchun VEJX-tahlilning soxta musbat natijasini berishi mumkin.

Karbamazepin va 10, 11-epoksid trisiklik antidepressantlar konsentrasiyasini aniqlash uchun qutblangan fluoressensiya usuli bo‘yicha immunologik tahlilning soxta musbat natijasini berishi mumkin.

 

Maxsus ko‘rsatmalar

Ogohlantirish

Mezakar^® preparatini qabul qilish chog‘ida agranulositoz va aplastik anemiya rivojlanishi mumkin. Biroq, bu holatlar juda kam hollarda yuzaga kelganligi munosabati bilan ularning yuzaga kelishi xavfi yuzasidan miqdoriy baho berish qiyin. Ma‘lumki, davolashni qabul qilmagan umumiy populyasiyada agranulositoz rivojlanishi umumiy xavfi bir yilda 1 mln. aholiga 4,7 holatni, aplastik anemiyaning esa – bir yilda 1 mln. aholiga 2,0 holatni tashkil etadi.

Preparat qo‘llanilishi vaqtida turli tez-tezlikda (kam hollardan to tez-tezgacha) trombositlar yoki leykositlar sonini pasayishi qayd etiladi. Davolash boshlanishidan avval, shuningdek davolanish jarayonida vaqti-vaqti bilan qonning klinik tahlillarini o‘tkazish, jumladan trombositlar, va ehtimol, retikulositlar sonini hisoblash, shuningdek qon zardobida temir konsentrasiyasini aniqlash lozim.

Ehtimol qilingan gematologik buzilishlarga xos toksiklikning erta belgilari, shuningdek teri qoplamalari va jigar tomonidan simptomlar haqidagi axborotni pasientlar va ularning qarindoshlari e‘tiboriga yetkazish zarur. Pasient isitmali qaltiroq, tomoqda og‘riq, toshma, og‘iz bo‘shlig‘ida yara, petexiy va purpuralar ko‘rinishida sababsiz qon quyilishlari, gemorragiyalarning yuzaga kelishi kabi nomaqbul reaksiyalar paydo bo‘lganida darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida xabardor qilinadi.

Agar leykositlar yoki trombositlar soni shak-shubhasiz past bo‘lsa yoki davolash vaqtida pasaysa, pasientni va qonning umumiy tahlilini sinchkov ravishda kuzatish zarur («Nojo‘ya ta‘sirlari» bo‘limiga qarang). Biroq og‘ir, o‘sib boruvchi leykopeniya yoki isitmali qaltiroq yoki tomoqda og‘riq kabi klinik holatlar namoyon bo‘lishi bilan leykopeniya rivojlansa, davolashni to‘xtatish lozim. Suyak iligi faoliyati sezilarli ravishda so‘ndirilganida Mezakar^® preparati qo‘llanilishini bekor qilish zarur.

Preparat buyurilishidan oldin va davolash jarayonida jigar faoliyatini, ayniqsa anamnezda jigar kasalliklari haqidagi ma‘lumotlar mavjud bo‘lgan pasientlarda, shuningdek keksa yoshdagi pasientlarda tekshirish zarur. Mavjud jigar faoliyati buzilishlari kuchayganida yoki jigarning faol kasalligi paydo bo‘lganida preparat qo‘llanilishi darhol bekor qilinishi lozim.

Karbamazepinni qabul qilayotgan pasientlarda jigar faoliyati testlarining natijalari, ayniqsa gamma-glutamiltransferaza normadan tashqarida bo‘lishi mumkin. Bu ehtimol ushbu fermentni jigarda induksiyasi oqibati bo‘lishi mumkin. Fermentning induksiyasi shuningdek qonda ishqoriy fosfataza darajasi oshishini keltirib chiqarishi mumkin. Jigar metabolizmining yuqori ko‘rsatkichlari karbamazepin qo‘llanilishini bekor qilish oqibati bo‘lib hisoblanmaydi.

Karbamazepin qo‘llanilishi tufayli jigar tomonidanog‘ir reaksiyalar juda kam hollarda kuzatiladi. Jigar disfunksiyasi simptomlari yoki jigarning faol kasalligi yuzaga kelganida pasientni tezda tekshiruvdan o‘tkazish, Mezakar^® preparati bilan davolashni esa tekshiruv natijalari olinishiga qadar to‘xtatib turish zarur.

Epilepsiyaga qarshi preparatlarni qabul qilayotgan pasientlarda o‘z joniga qasd qilish xulqi, shu jumladan o‘z joniga qasd qilish fikrlari yuzaga kelishi yuqori xavfi qayd etiladi.

Epilepsiyaga qarshi preparatlarni randomizasiyalangan plasebo-nazorat qilinuvchi tadqiqotlari davomida olingan ma‘lumotlarning metatahlili ham o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi xavfining bir oz oshishini ko‘rsatgan. Bunday xavfning yuzaga kelishi mexanizmi noma‘lum, hamma foydalanishi mumkin bo‘lgan ma‘lumotlar karbamazepin qo‘llanilganidan keyin o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi xavfining oshishini istisno etmaydi.

Shu munosabat bilan depressiya rivojlanishini, o‘z joniga qasd qilish xulqini, kayfiyatdagi boshqa o‘zgarishlarni yoki pasientning noodatiy xulqini o‘z vaqtida aniqlash maqsadida pasient holatini sinchkov nazorat qilish lozim. Pasientlarga (va pasientlarni parvarishlayotgan shaxslarga) o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi belgilari paydo bo‘lganida shifokorga murojaat qilishni tavsiya etish lozim.

Mezakar^® preparati qo‘llanilganida og‘ir dermatologik reaksiyalar, jumladan Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi) juda kam hollarda qayd etilgan. Og‘ir (bir qator hollarda pasient hayotiga tahdid soladigan) teri reaksiyalari rivojlnganida, pasient kasalxonaga yotqazilishi kerak. Ko‘p hollarda Stivens-Jonson sindromi va Layell sindromi preparat bilan davolashning dastlabki oylarida rivojlangan. Baholash natijalariga ko‘ra ushbu reaksiyalar oq tanli irq ustun bo‘lgan mamlakatlardagi 10 000 ta yangi foydalanuvchilardan 1-6 tasida paydo bo‘ladi. Agar simptomlar og‘ir teri reaksiyalarini (Stivens-Djonson sindromi, Layell sindromi/toksik epidermal nekrolizni) ko‘rsatayotgan bo‘lsa, Mezakar^® preparati qo‘llanilishini bekor qilish va muqobil davolash masalasini ko‘rib chiqish zarur.

Teri reaksiyalari

Karbamazepin qo‘llanilganida og‘tr va gohida o‘lim bilan yakunlanadigan teri reaksiyalari, jumladan toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi) va Stivens-Jonson sindromi juda kam hollarda qayd etilgan. Ushbu reaksiyalar oq tanli irq ustun bo‘lgan mamlakatlardagi 10000 ta yangi foydalanuvchilardan 1-6 tasida paydo bo‘ladi, biroq Osiyo mamlakatlarida xavf taxminan 10 marta yuqori bo‘ladi.

Pasientlarni immun tizimi tomonidan kelib chiqadigan salbiy holatlarga moyillik tug‘diruvchi turli HLA-allellarning daxldorligini isbotlovchi juda ko‘p dalillar paydo bo‘lmoqda.

Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlarda va kelib chiqishi osiyolik bo‘lgan ayrim insonlarda HLA-B*1502 allel

Xitoylik Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlar Stivens-Jonson sindromi rivojlanishi xavfi va karbamazepin qo‘llanilishi. Xitoylik Xan etnik guruhi va tay millatiga mansub pasientlar orasida HLA-B*1502 allelini tashuvchilar xalqning 10 foizini tashkil etadi. Ushbu pasientlarda preparat bilan davolash boshlanishidan oldin ushbu allel mavjudligiga test o‘tkazish lozim. Agar pasientni allel mavjudligiga tahlili musbat natijani bersa, u holda preparat bilan davolashni boshlamaslik kerak, terapevtik davolashning boshqa variantlari yo‘q bo‘lgan hollar bundan mustasno. Tekshiruvlardan o‘tgan va (HLA)-B*1502 ga nisbatan manfiy natija olgan pasientlar Stivens-Djonson sindromi rivojlanishining past xavfiga ega bo‘ladi, biroq reaksiyalar yana yuzaga kelishi mumkin.

Osiyolik xalqlarga mansub pasientlar karbamazepinni qabul qilinishi munosabati bilan Stivens-Jonson sindromi/toksik epidermal nekroliz (SSD/TEN) rivojlanishining yuqori xavfini nazarda tutuvchi boshqa ma‘lumotlar ham mavjud. Osiyolik boshqa xalqlar orasida mazkur allel tashuvchilar soni yuqori (Filippin va Malaziyada 15% dan ortiq) bo‘lganligi tufayli, pasientlarda (HLA)-V*1502 alleli mavjudligiga genetik skrining o‘tkazish zarurati bor.

Yevropeoid, afrikalik, ispan irqlariga mansub pasientlarda, shuningdek yaponlar va koreyslarda (HLA)-B*1502 ulushi sezilarli emas (< 1%).

Yevropalik va yapon millatiga mansub pasientlarda HLA-A*3101 allel

Yevropalik va yapon millatiga mansub pasientlarda mavjud bo‘lgan HLA-A*3101 alleli karbamazepin bilan davolashda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, dorilar ta‘sirida eozonofiliya bilan kechadigan toshma yoki og‘irligi darajasi kamroq bo‘lgan shaklda o‘tkir tarqoq ekzantematoz pustullyoz va makulopapulyoz toshma kabi allergik teri reaksiyalarining rivojlanishi xavfini oshirishini taxmin qilishga imkon beruvchi ma‘lumotlar mavjud.

HLA-A*3101 allelining tarqalganligi etnik populyasiyada keng o‘zgarib turadi va yevropalik populyasiyada 2% dan 5% gachani hamda yaponlarda taxminan 10% ni tashkil etadi.

HLA-A*3101 allelining mavjudligi karbamazepin keltirib chiqargan teri reaksiyalarning (ko‘p hollarda kamroq darajada jiddiy) yuzaga kelishi xavfini umumiy populyasiyada 5% dan Shimoliy Yevropa avlodlari vakillarida 26% gacha oshirishi mumkin, uning mavjud emasligi esa o‘z navbatida xavfni 5% dan 3,8% gacha pasaytirishi mumkin.

Karbamazepinni buyurishdan oldin HLA-A*3101 allelining mavjudligiga pasientlarni skriningdan o‘tkazishga tavsiya qilish uchun ma‘lumotlar yetarli emas.

HLA-A*3101 alleli mavjudligi isbotlangan pasientlarda karbamazepin yoki kimyoviy jihatdan yaqin bo‘lgan birikmalarning qo‘llanilishi, agar preparatni qo‘llashdan olingan foyda kutiladigan xavfdan ortiq bo‘lsa, o‘zini oqlashi mumkin.

Boshqa dermatologik reaksiyalar

Tezda o‘tib ketuvchi yengil dermatologik reaksiyalar, masalan izolyasiyalangan makulyar yoki makulopapulyoz ekzantemalar rivojlanishi ham mumkin. Odatda ular o‘zgarmas dozalarda ham, preparat dozasi pasaytirilganida ham bir necha kun yoki haftadan keyin o‘tib ketadi. Ancha jiddiy dermatologik reaksiyalarning erta belgilarini yengil o‘tib ketuvchan reaksiyalardan farqlash juda murakkab bo‘lganligi tufayli, pasient holati yomonlashganida preparat qo‘llanilishini darhol to‘xtatish uchun pasient sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi kerak.

Pasientda HLA-B*1502 allelining mavjudligi karbamazepinga nisbatan teri tomonidan tirishishlarga qarshi vositalarga yuqori sezuvchanlik sindromi yoki sezilarli bo‘lmagan toshmalar (makulopapulyoz toshmalar) kabi kamroq jiddiy bo‘lgan nomaqbul reaksiyalar yuzaga kelishi bilan bog‘liq emas.

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalari

Mezakar^® yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanishini, jumladan eozinofiliyali va tizimli simptomlar (DRESS) bilan dorilar ta‘siriga bog‘liq toshma, DRESS bilan bog‘liq HHV6 reaktivasiyasi, isitmali qaltiroq, toshmalar, vaskulit, limfadenopatiya, psevdolimfoma, artralgiya, leykopeniya, eozinofiliya, gepatosplenomegaliya, jigar faoliyati ko‘rsatkichlari o‘zgarishlari va safro yo‘llari yo‘qolishi sindromi (jumladan ichki safro yo‘llarining buzilishi va yo‘qolishi) bilan sekin kechadigan hamda turli kombinasiyalarda namoyon bo‘lishi mumkin bo‘lgan ko‘plab yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini keltirib chiqarishi mumkin. Shuningdek boshqa organlarga (o‘pka, buyraklar, oshqozon osti bezi, miokard, yo‘g‘on ichakka) ham ta‘sir bo‘lishi mumkin.

Umuman olganda yuqori sezuvchanlikni ko‘rsatuvchi simptomlar paydo bo‘lganida, Mezakar^® preparati qo‘llanilishini darhol to‘xtatish kerak.

Karbamazepinga nisbatan yuqori sezuvchanlik reaksiyalari bo‘lgan pasientlarni bunday pasientlarning taxminan 25-30 foizida okskarbazepinga nisbatan ham yuqor