MEZAKAR

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

MEZAKAR^®

MEZAKAR®

Preparatning savdo nomi: MEZAKAR^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): karbamazepin

Dori shakli: tabletkalar.

Tarkibi:

har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: karbamazepin – 200 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza, kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati va tozalangan suv.

Ta‘rifi: bir tomonida bo‘linish chizig‘i va ikkinchi tomonida «K» bostirilgan yozuvi bo‘lgan oq yoki deyarli oq rangli dumaloq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Epilepsiyaga qarshi preparatlar.

ATX kodi: N03AF01.

Farmakologik xususiyatlari

Farmokodinamikasi

Epilepsiyaga qarshi dori vositasi sifatida karbamazepinning faollik spektri: ikkilamchi tarqoq bo‘lgan va tarqoq bo‘lmagan holda parsial (oddiy va kompleks) xurujlarni; tarqoq tonik-klonik tirishish xurujlarini, shuningdek ko‘rsatilgan xurujlar kombinasiyasini qamrab oladi.

Mezakar^® preparatining faol moddasi karbamazepinning ta‘sir mexanizmi faqat qisman aniqlangan. Karbamazepin o‘ta qo‘zg‘algan nerv tolalari membranalarini barqarorlashtiradi, takroriy neyronal razryadlar yuzaga kelishini ingibisiya qiladi va qo‘zg‘algan impulslarning sinaptik o‘tishini pasaytiradi. Ehtimol, qo‘llash davomiyligi va voltajga bog‘liq bo‘lgan natriy kanallarini blokada qilish yo‘li orqali qutbsizlangan neyronlarda natriyga bog‘liq ta‘sir potensiallarining takroran hosil bo‘lishini oldini olish preparat ta‘sirining bosh mexanizmi bo‘lib hisoblanadi.

Glutamat ajratilishini pasayishi va neyronlar membranalarini barqarorlashishi preparatning tirishishlarga qarshi ta‘sirini izohlashi mumkin, karbamazepinning antimaniakal ta‘siri esa dopamin va noradrenalin metabolizmini so‘ndirilishidan kelib chiqishi mumkin.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Tabletkalar qabul qilinganidan keyin karbamazepin, garchand sekin bo‘lsa-da, deyarli to‘liq so‘riladi. Odatdagi tabletkani bir marta qabul qilinganidan keyin plazmada maksimal konsentrasiyasiga 12 soat (chaynaladigan tabletkalar uchun 6 soat; sirop uchun – 2 soat) o‘tgach erishiladi. Ichga qabul qilish uchun preparatning turli dori shakllari qo‘llanilganidan keyin faol moddaning so‘rilish darajasida klinik ahamiyatli farqlar qayd etilmagan. Preparatning 400 mg karbamazepinni saqlaydigan tabletkasini bir marta ichga qabul qilinganidan keyin o‘zgarmas faol moddaning plazmadagi konsentrasiyasining taxminan 4,5 mkg/ml bo‘lgan o‘rtacha qiymatiga erishiladi.

Mezakar^® preparatining biokirishaolishi peroral qo‘llash uchun turli shakllarida 85-100% ni tashkil etdi. Ovqatlanish Mezakar^® preparati dozalariga bog‘liq bo‘lmagan holda karbamazepinning so‘rilishi tezligi va darajasiga sezilarli ravishda ta‘sir qilmaydi.

Plazmada preparatning muvozanat konsentrasiyalariga 1-2 hafta chegarasida erishiladi, bu jigar ferment tizimlarining karbamazepin bilan autoinduksiyasining, bir vaqtda qo‘llaniladigan boshqa dori vositalari bilan geteroinduksiyasining o‘ziga xos individual xususiyatlariga, shuningdek davolashga qadar bemorning holatiga, preparat dozasiga va davolash davomiyligiga bog‘liq.

Karbamazepin turli preparatlarining biokirishaolishi o‘zgarib turishi mumkin; past samaradorlikni yoki epilepsiya xurujlari xavfini, shuningdek nojo‘ya ta‘sirlarning kuchayishini oldini olish maqsadida dori shaklini o‘zgartirishdan tiyilish maqsadga muvofiq.

Taqsimlanishi

Karbamazepinni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 70–80% ni tashkil etadi. O‘zgarmas karbamazepinning orqa miya suyuqligida va so‘lakdagi konsentrasiyasi faol moddaning oqsillar bilan bog‘lanmagan zarrachasiga (20–30%) proporsional. Ona sutida karbamazepin konsentrasiyasi uning qon plazmasidagi darajasining 25-60 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin yo‘ldosh to‘sig‘i orqali singib o‘tadi. Karbamazepin to‘liq so‘rilganida ehtimol qilingan taqsimlanish hajmi 0,8-1,9 l/kg ni tashkil etadi.

Biotransformasiyasi

Karbamazepin ko‘pincha epoksid yo‘li orqali jigarda metabolizmga uchraydi, buning oqibatida asosiy metabolitlar – 10,11-transdiol hosilasi va glyukuron kislotasi bilan uning kon‘yugati hosil bo‘ladi.

R₄₅₀ sitoxromi 3A4 fermenti karbamazepinning karbamazepin-10,11-epoksidga biotransformasiyasini ta‘minlaydigan asosiy izoferment bo‘lib hisoblanadi. Ushbu metabolik reaksiyalar oqibatida shuningdek 9-gidroksi-metil-10-karbamoilakridan «kichik» metaboliti ham hosil bo‘ladi. Karbamazepinni bir marta peroral qo‘llanilganidan keyin faol moddaning taxminan 30 foizi epoksidli metabolizmning yakuniy mahsulotlari ko‘rinishida siydikda aniqlanadi.

Karbamazepin biotransformasiyasining boshqa muhim yo‘llari turli monogidroksilatli hosilalarning, shuningdek uridildifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGT2V7) ishtirokida karbamazepinning N-glyukuronidi hosil bo‘lishiga olib keladi.

Chiqarilishi

O‘zgarmas karbamazepinning yarim chiqarilishi davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rtacha 36 soatni tashkil etadi. Karbamazepinning jigar mikrosomal fermentlari faolligini induksiyalashga qodirligi munosabati bilan doimiy qabul qilinganida yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 16-24 soatni tashkil etadi. Boshqa preparatlar, mikrosomal fermentlarning induktorlari (masalan, fenitoin, fenobarbiton) bilan birgalikda davolanayotgan pasientlarda yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 9-10 soatni tashkil etadi.

10,11-epoksid metabolitining yarim chiqarilishi o‘rtacha davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rta hisobda 6 soatni tashkil etadi.

400 mg karbamazepin bir marta oral qabul qilinganidan keyin uning 72% siydik bilan va 28% najas bilan chiqariladi. Buyraklarda taxminan 2% o‘zgarmas karbamazepin ko‘rinishida va taxminan 1 foizi farmakologik faol 10,11-epoksid metaboliti ko‘rinishida qayta so‘riladi.

Pasientlarda farmakokinetik tavsif ko‘rsatkichlari

Qon plazmasida karbamazepinning davolash muvozanat konsentrasiyasi sezilarli individual o‘zgarishlarga ega. Pasientlarning ko‘pchiligi uchun u 4-12 mkg/ml atrofida bo‘ladi, bu 17-50 mkmol/l ga mos keladi. 10,11-epoksid-karbamazepin konsentrasiyasi qon plazmasida karbamazepin darajasining taxminan 30 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin kuchli darajada chiqarilishi tufayli bolalarga davolash konsentrasiyalarini qo‘llab-quvvatlash uchun kattalarga nisbatan karbamazepinning yuqori dozalari (mg/kg da) kerak bo‘lishi mumkin.

Keksa yoshdagi pasientlarda ulardan yoshroq bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarga nisbatan karbamazepin farmakokinetikasi o‘zgarishiga ko‘rsatmalar mavjud emas.

Jigar va buyrak faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasiga doir ma‘lumotlar mavjud emas.

Qo‘llanilishi

• epilepsiyada: oddiy parsial xurujlar (fokal xurujlar); murakkab parsial xurujlar (psixomotor xurujlar); tarqoq, asosan fokal genezdagi xurujlar (uyqu paytida tarqoq xurujlar, diffuz tarqoq xurujlar); epilepsiyaning aralash shakllarida;
• uchtalik nerv nevralgiyasida;
• til-bo‘g‘iz nervining idiopatik nevralgiyasida;
• og‘riq sindromi bilan diabetik neyropatiyada;
• tarqoq sklerozda epilepsiya shakldagi tirishishlarda;
• alkogolli abstinentli sindromda tirishish xurujlari rivojlanishini oldini olishda;
• psixozda (asosan maniakal-depressiv holatlarda, tashvishli, ajitasiyalangan va ipoxondrik depressiya va katatonik qo‘zg‘aluvchanlikda) qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Mezakar^® 2-3 marta ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Mezakar^® preparatini ovqatlanish vaqtida, undan keyin yoki ovqatlanishlar oralig‘ida ozroq miqdordagi suyuqlik, masalan bir stakan suv bilan ichish mumkin.

Xitoylik Xan etnik guruhiga va tay millatiga mansub pasientlarni davolanish boshlanishidan oldin HLA-B*1502 alleli katta ehtimol bilan karbamazepin keltirib chiqaradigan og‘ir Stivens-Jonson sindromi rivojlanishi xavfini nazarda tutishi munosabati bilan mazkur allel mavjudligiga testdan o‘tkazish tavsiya etiladi («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limida genetik sinovlar va teri reaksiyalari haqidagi axborotga qarang).

Epilepsiyada:

Karbamazepin dozalari xurujlarni mos ravishda nazorat qilishga erishi uchun har bir bemor uchun individual ravishda tanlanishi kerak. Optimal dozani aniqlash uchun qon plazmasida karbamazepin konsentrasiyasini monitoring qilish foydali bo‘lishi mumkin. Epilepsiyani davolashda plazmadagi konsentrasiya odatda 4-12 mkg/ml (17-50 mkmol/l) ni tashkil etishi kerak («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang).

Kattalarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda bosqichma-bosqich oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Mezakar^® preparati dozasini bir necha qabul qilishlarga ajratish lozim, biroq boshlang‘ich tavsiya etilgan doza bir kunda 1-2 marta 100-200 mg ni tashkil etadi. So‘ngra optimal ta‘sirga erishish uchun dozani bosqichma-bosqich oshirish mumkin, u ko‘pincha 800-1200 mg/sutkani tashkil etadi. Ayrim hollarda sutkada 1600 mg yoki hatto 2000 mg zarur bo‘lishi mumkin.

Keksalarda: dorilarning o‘zaro ta‘sirini inobatga olgan holda keksa yoshdagi pasientlarga dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Bolalar va o‘smirlarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Odatda davolashni sutkada bir necha qabul qilishlar bilan tana vaznining har bir kilogrammiga 10-20 mg dozada o‘tkazish lozim.

Mezakar^®tabletkalarini juda yosh bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

5-10 yoshda: sutkada 400–600 mg (sutkada 2-3 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

10-15 yoshda: sutkada 600–1000 mg (sutkada 3-5 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

>15 yoshda: sutkada 800-1200 mg (dozasi kattalardagi kabi) dozada.

Tavsiya etiladigan eng yuqori doza

6 yoshgacha: 35 mg/kg/sutka

6-15 yosh: 1000 mg/sutka

>15 yosh: 1200 mg/sutka.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar mumkin bo‘lganida monoterapiya sifatida buyurilishi kerak, biroq politerapiyada dozani oshirishning aynan o‘sha rejimiga amal qilinadi.

Mezakar^® preparatini epilepsiyaga qarshi o‘tkazilayotgan davolashga asta-sekin, dozani ushlab turgan holda yoki, agar zarurat bo‘lsa, boshqa antiepileptiklar dozasini o‘zgartirgan holda qo‘shish lozim («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Uchtalik nerv nevralgiyasi

Sutkada 200–400 mg ni tashkil etadigan boshlang‘ich dozani og‘riq to‘liq yo‘q bo‘lishiga qadar (sutkada 3-4 marta o‘rtacha 200 mg ga) oshirib boriladi. Ko‘pchilik pasientlar uchun preparatning sutkada 3-4 marta 200 mg li dozasi  og‘riqsiz holatni ushlab turish uchun yetarli bo‘ladi. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Og‘riq yo‘qolganidan keyin dozani qo‘llab-quvvatlovi minimal dozagacha asta-sekin pasaytiriladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Keksalarda:

Uchtalik nerv nevralgiyasida dozalari

Keksa yoshdagi insonlarda preparatlarning o‘zaro ta‘siri va epilepsiyaga qarshi turli vositalarning farmakokinetika xususiyatlari farqlanishi munosabati bilan Mezakar^® preparati dozalarini ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Keksa yoshdagi pasientlar uchun 100 mg li boshlang‘ich doza tavsiya etiladi. 100 mg li boshlang‘ich dozani og‘riq sindromi yo‘qolishiga qadar bosqichma-bosqich (odatda sutkada 3 yoki 4 marta 200 mg) oshirish kerak. So‘ngra dozani qo‘llab-quvvatlovchi minimal dozaga qadar pasaytirish lozim. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Litiy bilan davolab bo‘lmaydigan pasientlarda maniakal-depressiv psixozni oldini olish

Boshlang‘ich doza bir nechta marta qabul qilgan holda sutkada 400 mg ga teng, dozani simptomlar ustidan nazorat o‘rnatilishiga qadar yoki bir kunda bir nechta marta qabul qilgan holda 1600 mg yig‘indi dozasiga erishilishiga qadar bosqichma-bosqich oshirib boriladi. Odatda davolashni bir nechta marta qabul qilishga ajratgan holda sutkada 400-600 mg doza bilan olib borish lozim.

Pasientlarning alohida guruhlarida

Buyrak/jigar faoliyati buzilishida

Buyrak yoki jigar faoliyatida buzilishlari bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasi haqidagi ma‘lumotlar yo‘q.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profiliga doir yig‘ma axborot

Ayniqsa Mezakar^® preparati bilan davolashni boshlanishida yoki preparatning o‘ta yuqori boshlang‘ich dozasi qabul qilinganida, yoki keksa yoshdagi pasientlarni davolashda tez-tez yoki juda tez-tez nomaqbul reaksiyalar, masalan, markaziy nerv tizimi (MNT) tomonidan (bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, ataksiya, uyquchanlik, sirqovlanish, diplopiya); me‘da-ichak yo‘llari tomonidan (ko‘ngil aynashi, qusish), shuningdek allergik teri reaksiyalari yuzaga keladi.

Dozaga bog‘liq nojo‘ya reaksiyalari, qoida tariqasida, bir necha kundan keyin o‘zidan o‘zi ham, preparat dozasi vaqtincha pasaytirilganidan keyin ham yo‘qoladi. MNT tomonidan nojo‘ya reaksiyalarning rivojlanishi preparat dozasini nisbiy oshirib yuborilishi yoki qon plazmasida faol modda konsentrasiyasining kuchli o‘zgarishlari oqibati bo‘lishi mumkin. Bunday hollarda qon plazmasida faol substansiyasi darajasini monitoring qilish va preparatning sutkalik dozasini alohida kichikroq (3-4) dozalarga ajratish tavsiya etiladi.

Klinik sinovlarlarda va o‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda olingan nomaqbul reaksiyalarning yig‘ma jadvali

Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlarini tasniflash asosida taqdim etilgan.

A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ular yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha keltirilgan bo‘lib, avval eng ko‘r uchraydigan ta‘sirlar, so‘ngra esa og‘irligi darajasi kamroq reaksiyalar sanab o‘tiladi. Quyida sanab o‘tilgan nomaqbul reaksiyalar quyidagicha (CIOMS III) tasniflangan: «juda tez-tez » (≥1/10), «tez-tez» (≥1/100, <1/10), «tez-tez emas» (≥1/1000, <1/100), «kam hollarda» (≥1/10000, <1/1000), «juda kam hollarda» (<1/10000).

* Ayrim Osiyo mamlakatlarida kam hollarda namoyon bo‘ladi. «Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang.

**O‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda keltirilgan qo‘shimcha nojo‘ya reaksiyalar (tez-tezligi noma‘lum).

Quyidagi salbiy holatlar Mezakar^® preparatining ro‘yxatdan o‘tkazilganidan keyingi qo‘llanilishi tajribasida o‘zidan o‘zi berilgan xabarlardan va adabiyotdan olingan. Mazkur reaksiyalar haqida aholi mustaqil ravishda noaniq miqdorda xabar qilganligi tufayli, ularning tez-tezligini aniq baholash mumkin emas, shu sababli ular «noma‘lum» toifasiga kiritiladi. Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlari tasnifi asosida taqdim etilgan. A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ularning yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha, eng og‘ir darajasidan boshlab keltirilgan.

Pasientlarda karbamazepin bilan uzoq vaqt davolanganda suyak to‘qimasi mineral zichligining pasayishi, osteogenez buzilishlari, osteoporoz va suyak sinishi holatlari haqida xabarlar berilgan. Karbamazepinning suyak to‘qimasi metabolizmiga ta‘siri mexanizmi aniqlanmagan.

Genetik markerlar va Stivens–Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, dorilarga nisbatan yuqori sezuvchanlik sindromi, o‘tkir tarqoq ekzentematoz pustulyoz va makulopapulyozli toshma kabi terining salbiy holatlari yuzaga kelishi o‘rtasida yetarlicha dalillar mavjud. Yapon millatiga mansub va yevropalik pasientlarda mazkur reaksiyalar HLA-A*3101 alleli mavjud bo‘lganida karbamazepin qo‘llanilishi bilan bog‘liq. Boshqa marker – HLA-B*1502 xitoylik Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlarda va kelib chiqishi osiyolik bo‘lgan ayrim insonlarda Stivens–Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz bilan kuchli o‘zaro bog‘liqlikni ko‘rsatdi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Anamnezda karbamazepinga yoki kimyoviy jihatdan o‘xshash dori preparatlarga (trisiklik antidepressantlar kabi) yoki preparatning boshqa tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlikda.

Atrioventrikulyar blokadali, anamnezda suyak iligi bilan qon hosil qilinishini so‘ndirilishi yoki jigar porfiriyasi (masalan, o‘tkir takrorlanib turuvchi porfiriya, variegat porfiriyasi, kechki teri porfiriyasi) mavjud bo‘lgan pasientlarda qo‘llash mumkin emas.

Mezakar^® preparatini monoaminoksidaza ingibitorlari bilan kombinasiyada qo‘llash mumkin emas («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Maxsus ko‘rsatmalar

Ko‘mir sorbentlari bilan gemoperfuziyani o‘tkazish tavsiya etiladi. Gemodializ karbamazepin dozasi oshirib yuborilganligini davolashning samarali usuli bo‘lib hisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi boshlangandan keyin 2 va 3-kunlari doza oshirib yuborilishining simptomlari takroran kuchayishi mumkin, karbamazepinning sekin so‘rilishidan kelib chiqadi.

Homiladorlik va laktasiya davrida

Homiladorlik davrida

Ma‘lumki, epilepsiya bilan kasallangan va davolanmayotgan onalardan tug‘ilgan bolalar homila rivojlanishi buzilishlariga, jumladan rivojlanish nuqsonlariga boshqalarga nisbatan ko‘proq moyil bo‘ladilar. Mezakar^® preparatini umurtqalar to‘sh suyagining qoplanmasligi (spina bifida) va boshqa tug‘ma nuqsonlar – bosh chanog‘i-yuz tuzilmalari rivojlanishining nuqsonlari (tirtiq lab, bo‘ri og‘iz), yurak-tomir tizimi a‘zolarining nuqsonlari, gipospadiya, shuningdek boshqa a‘zolar tizimlari nuqsonlari kabi tug‘ma kasalliklar va rivojlanish nuqsonlari bilan bog‘liqligi haq