Sitafor M tabletkalari 850mg/50mg N28

Qobiq bilan qoplangan 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

Faol moddalar sitagliptin fosfat monogidrati ko'rinishida 50 mg sitagliptin va
850 mg yoki 1000 mg metformin gidroxloridi.

Yordamchi moddalar: Povidon-K30, natriy lauril sulfat, kolloid kremniy dioksid, mikrokristallik tsellyuloza, kroskarmelloza natriy, magniy stearat..

Qobig'i: "Opadry II Blue»

Qobiq bilan qoplangan 850 mg/50 mg va 1000 mg/50 mg tabletkalar.

14 tabletkadan kontur uyali o'ramlar. 2 kontur uyali o'ramlar qo'llash bo'yicha yo'riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Sitafor-M o'zaro bir-birini to'ldiruvchi ta'sir mexanizmiga ega bo'lgan, 2-tip qandli diabeti bo'lgan pasientlarda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun mo'ljallangan ikkita gipoglikemik preparatlarning majmuasi hisoblanadi: sitagliptin fosfati, dipeptidilpeptidaza 4 (DPP-4) ingibitorlari va metformin gidroxloridi – biguanidlar sinfining vakili.

Sitagliptin fosfati – bu 2-tip diabetni davolash uchun peroral qabul qilinganda faol, kuchli va yuqori selektiv ingibitoridir. DPP-4 ingibitorlari – bu inkretinlarning kuchaytiruvchilari kabi ta'sir ko'rsatuvchi preparatlar sinfidir. DPP-4 fermentini ingibitsiya qilish yo'li orqali sitagliptin ikkita inkretin gomonlari – glyukagonga-Simon peptid 1 (GPP-1) va glyukozaga bog'liq bo'lgan insulinotrop polipeptid (GIP) darajalarini oshiradi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini fiziologik boshqarishda ishtirok etuvchi endogen tizimning bir qismi hisoblanadi. Qondagi glyukoza kontsentrasiyalari normada yoki yuqori bo'lganida, GPP-1 va GIP insulin sintezi va uning me'da osti bezidagi beta-hujayralaridan ajralib chiqishini oshiradi. GPP-1 shuningdek jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini kamayishiga olib kelib, me'da osti bezidagi alfa-hujayralari tomonidan glyukagon sekresiyasini ham pasaytiradi. Agar insulin darajalari past bo'lsa, insulin ajralib chiqishi kuchaymaydi va glyukagon sekresiyasi bostirilmaydi. Sitagliptin DPP-4 fermentining kuchli va yuqoriselektiv ingibitori hisoblanadi va terapevtik kontsentrasiyalarda bir-biriga yaqin DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarini ingibitsiya qilmaydi. Sitagliptin GPP-1 analoglari, insulin, sulfonilmochevina yoki meglitinidlar, biguanidlar, peroksis proliferatorlari (PPARγ) tomonidan faollashtiriladigan reseptorlar agonistlari, alfa-glikozIDaza va amilin analoglari ingibitorlaridan kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha farq qiladi.

Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi ikki kunlik tadqiqotda faqat sitagliptin qo'llanilganda faol GPP-1 kontsentrasiyasi oshgan, faqat metformin qo'llanilganida esa faol va umumiy GPP-1 kontsentrasiyalari bir xil darajada oshgan. Sitagliptin va metforminni bir vaqtda qo'llash faol GPP-1 kontsentrasiyasiga additiv ta'sir ko'rsatadi. Metformin emas, balki sitagliptin faol GIP kontsentrasiyasini oshiradi.

Umuman olganda, monoterapiya sifatida ham yoki majmuaviy qo'llanilganda ham sitagliptin glikemik nazoratni yaxshilaydi.

Klinik tadqiqotlarda sitagliptin monterapiya sifatida gemoglobin A1c (HbA1c), shuningdek och qoringa va ovqatdan keyingi glyukoza darajalarini sezilarli darajada pasaytirish bilan glikemik nazoratni yaxshilagan. Och qoringa qon plazmasidagi glyukoza darajasini pasayishi 3-chi haftada kuzatilgan (och qoringa glyukoza darajasini aniqlash o'tkazilgan birinchi vaqt nuqtasi). Sitagliptin bilan davolangan pasientlarda gipoglikemiyani paydo bo'lishi tez-tezligi plaseboga o'xshash bo'lgan. Sitagliptin bilan davolashda tana vazni dastlabki ko'rsatkichga nisbatan oshmagan. testida beta-hujayralar, shu jumladan HOMA-β (gomeostaz-β ni baholash modeli) faoliyatini surrogat markerlari, proinsulinning insulinga nisbati va beta-hujayralar reaktivligi ko'rsatkichlariga nisbatan yaxshilanish kuzatilgan.

Metformin gidroxloridi

Metformin qon plazmasidagi glyukozaning bazal darajasini, hamda ovqatdan keyin darajasini pasaytiruvchi antigiperglikemik ta'sirga ega bo'lgan biguanid hisoblanadi. Preparat insulin sekresiyasini rag'batlantirmaydi va shuning uchun ham giperglikemiyani vujudga kelishiga olib kelmaydi.

Metformin quyidagi uchta mexanizm bo'yicha ta'sir ko'rsatishi mumkin:

- glyukoneogenez va glikogenolizni ingibitsiya qilish yo'li orqali jigarda glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytirish orqali;

- mushak to'qimasida periferik to'qimalarda glyukozani ushlab qolish va utilizasiya orqali insulinga bo'lgan sezuvchanlikni o'rtacha darajada kuchaytirish yo'li orqali;

- ichakda glyukoza so'rilishini sekinlashtirish yo'li orqali.

Metformin glikogen-sintazaga ta'sir ko'rsatish yo'li orqali hujayralar ichida glikogen sintezini rag'batlantiradi. Metformin glyukoza (GLUT-1 va GLUT-4) membrana tashuvchilari maxsus turlarining tashuvchanlik qobiliyatini kuchaytiradi.

Preparatning glikemiyaga ta'siridan qat'iy nazar odamda metformin lipidlar metabolizmiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi. Nazoratlangan, davomiyligi o'rtacha va uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda terapevtik dozalarda qo'llanilganida quyidagilar namoyish qilingan: metformin umumiy xolesterin, PZLP xolesterini va trigliseridlar darajalarini pasaytiradi.

Sitafor-M

Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi bioekvivalentlik bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar sitafor-M (sitagliptin/metformin gidroxloridi) preparati, majmuaviy tabletkalarning sitagliptin fosfati va metformin gidroxloridini alohida tabletkalar sifatida bir vaqtda qabul qilishga bioekvivalentligini ko'rsatdi.

Quyidagi ma'lumotlar sitafor-M preparatining tarkibiga kiruvchi ta'sir etuvchi moddalarning farmakokinetik xususiyatlarini aks ettiradi.

Sitagliptin fosfati

So'rilishi

Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 100 mg doza peroral qabul qilingandan keyin qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyalarga (mediana T_max) doza qabul qilinganidan 1-4 soat keyin erishilgan holda sitagliptin tez so'rilgan, qon plazmasidagi sitagliptin AUC o'rtacha ko'rsatkichi 8,52 mkmol•soat, C_max 950 nmol. Sitagliptinning mutloq Biokiraolishligi taxminan 87 % ni tashkil qiladi. Tarkibida yog'lar yuqori darajada mavjud bo'lgan ovqatlar va sitagliptinni bir vaqtda qabul qilish preparatning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmaganligi uchun sitagliptinni ovqatlanishdan qat'iy nazar qo'llash mumkin.

Qon plazmasidagi sitagliptin AUC ko'rsatkichi dozaga mutanosib ravishda oshadi. C_max va C_24ch ko'rsatkichlar uchun mutanosiblik aniqlanmagan (C_max ning dozaga mutanosib ravishda yaqqolroq bo'lgan, C_24ch ning dozaga mutanosib ravishda oshishi esa unchalik yaqqol bo'lmagan).

Taqsimlanishi

100 mg dozadagi sitagliptin sog'lom ko'ngillilarga vena ichiga bir marta yuborilgandan keyingi muvozanat holatidagi taqsimlanishning o'rtacha hajmi taxminan 198 litrni tashkil qilgan. Qon plazmasidagi oqsillar bilan qaytuvchan bog'langan sitagliptin fraktsiyasi – past (38 %) bo'lgan.

Metabolizmi

Sitagliptin asosan o'zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi, metabolizmi esa sezilarli emas. Sitagliptinning taxminan 79% siydik bilan o'zgartirilmagan holda chiqariladi.

¹⁴S-nishonlangan sitagliptin peroral qabul qilingandan keyin radiofaol preparatning taxminan 16% sitagliptin metabolitlari ko'rinishida chiqarilgan. Sitagliptinning plazmadagi DPP-4 ni ingibitsiya qilish faolligida qatnashmaydigan 6 ta metabolitlarining past darajalari aniqlangan. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizimi uchun javob beruvchi asosiy ferment bo'lib CYP2C8 ishtirokidagi CYP3A4 ekanligi aniqlangan.

In vitro sharoitdagi ma'lumotlar sitagliptinning CYP izofermentlari CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 yoki 2B6 ingibitori emasligini va CYP3A4 va CYP1A2 induktori emasligini ko'rsatadi.

Chiqarilishi

¹⁴S-nishonlangan sitagliptin sog'lom ko'ngillilar tomonidan peroral qabul qilingandan keyin 1 hafta davomida 100% radiofaol preparat axlat (13%) va siydik (87%) bilan chiqarilgan. 100 mg dozadagi sitagliptin peroral qabul qilingandan keyingi taxminiy yakuniy yarim chiqarilish davri t½ taxminan 12,4 soatni tashkil qiladi. Sitagliptin ko'p marta qo'llanilganda faqatgina minimal miqdorlarda to'planadi. Buyrak klirensi taxminan minutiga 350 ml ni tashkil qiladi.

Sitagliptinning chiqarilishi asosan buyrak orqali faol kanalchalar sekresiyasi mexanizmi bo'yicha amalga oshiriladi. Sitagliptin buyrak tomonidan sitagliptinni chiqarish jarayoniga jalb qilinishi mumkin bo'lgan uchinchi tipdagi odam organik anionlari (hOAT-3) tashuvchisi uchun substrat hisoblanadi. Sitagliptinni tashishdagi hOAT-3 ning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptin shuningdek buyrak tomonidan sitagliptinni chiqarish jarayoniga jalb qilinishi mumkin bo'lgan r-glikoprotein substrati bo'lib ham hisoblanadi. Biroq r-glikoprotein ingibitori bo'lgan Tsiklosporin sitagliptinning buyrakdagi klirensini pasaytirmagan. Sitagliptin OCT2, OAT1 yoki PEPT1/2 tashuvchilar uchun substrat hisoblanmaydi. In vitro sharoitda sitagliptin qon plazmasidagi terapevtik ahamiyatli kontsentrasiyalarda OAT3 (IC50=160 mkm) yoki r-glikoprotein (250 mkmol gacha) ga bog'liq tashilishni ingibitsiya qilmaydi. Klinik tadqiqotda sitagliptin qon plazmasidagi digoksin kontsentrasiyasiga ahamiyatsiz ta'sirni namoyish qilgan va sitagliptinning r‑glikoproteinning kuchsiz ingibitori bo'lishi mumkinligini ko'rsatgan.

Pasientlardagi xarakteristikalar

Sitagliptin farmakokinetikasi umuman olganda sog'lom ko'ngillilar va 2-tipdagi qandli diabet bo'lgan pasientlarda o'xshash bo'lgan.

Buyrak faoliyatini buzilishi

Sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan buyrak faoliyatini og'ir darajali surunkali buzilishlari bo'lgan pasientlarda sitagliptinning kamaytirilgan dozasi
(50 mg) farmakokinetikasini o'rganish maqsadida bir martalik dozani qo'llash bilan ochiq tadqiqot o'tkazilgan. Tadqiqotga kreatinin klirensi ko'rsatkichiga ko'ra engil
(50 ml dan <80 ml/min gacha), o'rtacha (30 ml dan <50 ml/min gacha) va og'ir (30 ml/min dan kam) shakllarga tasniflangan buyrak faoliyatini buzilishlari bo'lgan pasientlar, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlar kiritilgan.

Buyrak faoliyatini engil darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda qon plazmasidagi sitagliptin kontsentrasiyasining sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan klinik jihatdan ahamiyatli oshishi kuzatilmagan. Qon plazmasidagi sitagliptin AUC ning sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan taxminan 2 marta oshishi buyrak faoliyatini o'rtacha darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda va qon plazmasidagi sitagliptin AUC ning sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan taxminan 4 marta oshishi buyrak faoliyatini og'ir darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlarda kuzatilgan. Sitagliptin kuchsiz darajada gemodializda chiqariladi (preparat qabul qilingandan 4 soat o'tgach boshlangan 3-4 soatli dializda 13,5%). Buyrak faoliyatini o'rtacha va og'ir darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlarda sitagliptinni qo'llash tavsiya qilinmaydi, chunki preparatni bunday pasientlarda qo'llash tajribasi juda cheklangan.

Jigar faoliyatini buzilishi

Jigar faoliyatini o'rtacha yoki engil darajali buzilishi (Chayld–Pyu shkalasi bo'yicha ≤9) bo'lgan pasientlarda sitagliptin dozasiga tuzatish kiritishning hojati yo'q. Preparatni jigar faoliyatini og'ir darajali buzilishi (Chayld–Pyu shkalasi bo'yicha 9 balldan yuqori) bo'lgan pasientlarda qo'llash bo'yicha klinik tajriba mavjud emas. Biroq sitagliptinning asosan buyrak orqali chiqarilishi tufayli, jigar faoliyatini og'ir darajali buzilishi bo'lgan hollarda buning sitagliptin farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.

Keksalar

Preparat dozasiga yoshga bog'liq ravishda tuzatish kiritishning hojati yo'q. Faza I va faza II ma'lumotlarining populyasion farmakokinetik tahlilidan kelib chiqishicha pasientlarning yoshi sitagliptin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Keksa (65-80 yosh) yoshdagi pasientlarda qon plazmasidagi sitagliptin kontsentrasiyasi yoshroq pasientlarnikiga qaraganda tahminan 19% ga yuqori bo'lgan.

Bolalar

Bolalarda sitagliptinni qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Pasientlarning boshqa xarakteristikalari

Preparat dozasiga jins, irq yoki tana vazni indeksiga (TVI) bog'liq holda tuzatish kiritishning hojati yo'q. Ushbu xarakteristikalar sitagliptin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, bu Faza I farmakokinetik ma'lumotlarining majmuaviy tahliliga va faza I va faza II ma'lumotlarining populyasion farmakokinetik tahliliga asoslanadi.

Metformin gidroxloridi

So'rilishi

Metformin peroral qabul qilingandan so'ng t_max ga 2,5 soatdan keyin erishiladi. 500 mg tabletka bo'lgan metforminning mutloq Biokiraolishligi sog'lom ko'ngillilarda taxminan 50-60% ni tashkil qilgan. Doza peroral qabul qilingandan keyin axlat bilan chiqarilgan so'rilmagan fraktsiyasi 20-30% ni tashkil qilgan.

Peroral qabul qilingandan so'ng metforminni so'rilishi to'yinuvchan va to'liq bo'lmagan hisoblanadi. Metforminni so'rilishi farmakokinetikasi to'g'ri chiziqli emas degan xulosaga kelingan. Metforminning oddiy dozalari qo'llanganida va dozalash tartiblarida muvozanat holatidagi kontsentrasiyalarga 24-48 soatdan keyin erishiladi va u odatda 1 mkg/ml dan pastdir. Nazoratlangan klinik tadqiqotlarda qon plazmasidagi metforminning maksimal kontsentrasiyalari (C_max) minimal dozalar qo'llanilganda ham
4 mkg/ml dan oshmagan.

Ovqat metforminni so'rilish darajasini pasaytiradi va ma'lum darajada sekinlashtiradi. 850 mg doza qo'llanganidan keyin qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyani 40% ga pasayishi, AUC ni 25% ga pasayishi va qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyaga erishguncha bo'lgan vaqtning 35 minutga uzayishi kuzatilgan. Bunday pasayishning klinik ahamiyati noma'lum.

Taqsimlanishi

Qon plazmasidagi oqsillar bilan bog'lanishi ahamiyatli darajada emas. Metformin eritrositlarda taqsimlanadi. Qondagi maksimal kontsentrasiyasi plazmadagiga qaraganda pastroq va unga taxminan bir xil davrdan keyin erishiladi. Eritrositlar ehtimol, taqsimlanishning ikkilamchi komponenti bo'lishi mumkin. Vd ning o'rtacha ko'rsatkichi 63-276 l o'rtasida o'zgaradi.

Metabolizmi

Metformin o'zgarmagan shaklda siydik bilan chiqariladi. Odamda metabolitlari aniqlanmagan.

Chiqarilishi

Metforminning buyrak klirensi > 400 ml/min ni tashkil qiladi va bu metforminning kalavalar filtrasiyasi va tubulyar sekresiyasi yo'li bilan chiqarilishini ko'rsatadi. Peroral qabul qilingandan keyin taxminiy yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil qiladi. Buyrak faoliyati buzilishi bo'lgan hollarda buyrak klirensi kreatininga mutanosib tarzda pasayadi va shunday qilib yarim chiqarilish davri uzayadi, bu esa qon plazmasidagi metformin darajalarini oshishiga olib keladi.

peroral qo'llash uchun qonda glyukoza darajasini kamaytiruvchi dori vositalari majmuasi.

Sitafor-M tabletka preparati bilan davolash bo'yicha klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan, biroq sitafor-M preparati bilan sitagliptin va metforminni majmuasining bioekvivalentligi tasdiqlangan.

Sitagliptin va metformin

Preparatni qo'llash bilan bog'liq sifatida ko'rib chiqilgan va plasebo qo'llanganidagiga qaraganda ko'proq vujudga kelgan (> 0,2% va > 1 pasient farqi bilan), shuningdek ikki tomonlama yashirin tadqiqotlarda metformin bilan majmuada sitagliptin qabul qilgan pasientlardagi nojo'ya reaktsiyalar a'zonlar tizimlari sinflari va mutloq tez-tezligi bo'yicha afzal ko'rilgan MedDRA atamalari sifatida quyida sanab o'tilgan (1-jadval). Tez-tezligi quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (≥ 1/10); tez-tez (≥ 1/100 dan < 1/10 gacha); tez-tez emas (≥ 1/1 000 dan < 1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10 000 dan < 1/1 000 gacha); juda kam hollarda (< 1/10 000).

1-jadval. Plasebo-nazoratlangan klinik tadqiqotlar va postmarketing davrda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalarning vujudga kelish tez-tezligi

* 54-haftada tahlil o'tkazilganda kuzatilgan.

**Nojo'ya reaktsiyalar postmarketing kuzatish davrida kuzatilgan.

***Sitagliptin monoterapiyasi va siragliptinning metformin yoki PPARγ-agonisti bilan majmuada qo'llanilishining klinik tadqiqotlarida sitagliptin qo'llanganda gipoglikemiyaning vujudga kelish tez-tezligi plasebo qabul qilgan pasientlardagi tez-tezlik bilan bir xil bo'lgan.

Fiksasiyalangan dozadagi majmua tarkibiga kiruvchi har bir alohida ta'sir etuvchi modda bo'yicha qo'shimcha ma'lumotlar

Sitagliptin

Sutkada 1 marta 100 mg dozadagi sitagliptin monoterapiyasi bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlarda plaseboga nisbatan nojo'ya reaktsiyalar sifatida bosh og'rig'i, gipoglikemiya, qabziyat va bosh aylanishi bo'lgan.

Ushbu pasientlarning kamida 5% da nojo'ya reaktsiyalar (preparatni qo'llash bilan sabab-oqibat bog'lanishidan qat'iy nazar) nafas yo'llarining yuqori bo'limlarining infektsiyalari va nazofaringitni o'z ichiga olgan. Bundan tashqari, osteoartrit va qo'l-oyoqlardagi og'riq haqida ham kamroq xabar qilingan (tez-tezligi sitagliptin qo'llanganida nazorat guruhidagiga qaraganda 0,5% ga ko'proq).

Klinik tadqiqotlarda neytrofillar sonining oshishi tufayli leykositlar miqdorining oz miqdorda oshishi kuzatilgan (farq plaseboga qaraganda taxminan
200 hujayra/mkl ga teng; leykositlarning o'rtacha boshlang'ich soni taxminan 6 600 hujayra/mkl). Bu barcha tadqiqotlarda kuzatilmagan, biroq ko'pchilik tadqiqotlarda kuzatilgan. Laboratoriya ko'rsatkichlaridagi bunday o'zgarishi klinik jihatdan ahamiyatli sifatida qaralmaydi.

Sitagliptin bilan davolashda hayot faoliyatining asosiy ko'rsatkichlarida yoki EKG da (shu jumladan, QTc intervali) klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlar kuzatilmagan.

Metformin

2-jadvalda a'zolar tizimlari sinflari va rivojlanish tez-tezligi bo'yicha nojo'ya reaktsiyalar ko'rsatilgan.

2-jadval. Metformin qo'llanganda klinik tadqiqotlar va postmarketing davrda kuzatilgan nojo'ya reaktsiyalarning tez-tezligi

^a Metformin bilan uzoq vaqt davolash V₁₂ vitaminining so'rilishini pasayishi bilan assosiasiyalangan, bu esa juda kam hollarda V₁₂ vitaminining klinik jihatdan ifodalangan tanqisligiga (masalan, megaloblast anemiyaga) olib kelishi mumkin.

^b Ko'ngil aynishi, qusish, diareya, qorin og'rig'i va ishtahani yo'qolishi kabi me'da-ichak yo'llari tomonidan simptomlar ko'pincha davolashni boshlanishida vujudga keladi va ko'pchilik holatlarda o'z-o'zidan yo'qoladi.

Umumiy

Sitafor-M preparatini 1-tip qandli diabeti bo'lgan pasientlarga buyurish mumkin emas, shuningdek diabetik ketoasidozni davolash uchun qo'llamaslik kerak.

Pankreatit

Postmarketing davrda o'tkir pankreatit kabi nojo'ya reaktsiya xaqida spontan xabar berilgan. Pasientlarga o'tkir pankreatitga xarakterli simptomlar to'g'risida xabar qilish kerak: barqaror, jadal abdominal og'riq. Sitagliptin (samarani bir maromda ushlab turuvchi davolashni o'tkazish bilan/o'tkazmasdan) bekor qilingandan keyin pankreatitning bartaraf qilinishi kuzatilgan, biroq nekrozga uchraydigan yoki gemorragik pankreatit va/yoki o'lim holatlari to'g'risida kam hollarda xabar qilingan. Agar pankreatitga shubha bo'lsa, sitafor-M va unga olib kelish ehtimoli mavjud bo'lgan boshqa preparatlarni bekor qilish lozim.

Laktasidoz

Laktasidoz metforminni to'planishi oqibatida vujudga keluvchi kam xollarda uchrovchi, biroq jiddiy (darhol davolanmagan hollarda o'lim bilan yakunlanishi foizi yuqori) metabolik asorat hisoblanadi. Metformin qo'llanganda laktasidozni rivojlanishi haqida ko'proq diabet va yaqqol ifodalangan buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda xabar qilingan. Laktasidoz rivojlanishining oldini olish uchun etarlicha darajada nazorat qilinmagan diabet, ketoz, uzoq vaqt och qolish, spirtli ichimliklarni haddan tashqari ko'p iste'mol qilish, jigar faoliyatini buzilishi va gipoksiya bilan kechuvchi barcha holatlar kabi boshqa xavf omillarini ham baholash zarur.

Tashhis

Laktasidoz asidoz dispnoe, abdominal og'riq va gipotermiya, keyinchalik koma rivojlanishi bilan xarakterlanadi. Diagnostik laboratoriya ko'rsatkichlari – qondagi rn darajasini pasayishi, qon plazmasidagi laktatning 5 mmol/l dan past darajalari, anion farq va laktat/piruvat nisbatlarini oshishi. Metabolik asidozga shubha qilinganda, preparat bilan davolashni to'xtatish va pasientni darhol gospitalizasiya qilish lozim.

Buyrak faoliyati

Metformin va sitagliptin asosan buyrak orqali chiqariladi. Metforminni qo'llanilishi bilan bog'liq bo'lgan laktasidozning vujudga kelish tez-tezligi buyrak faoliyatini yomonlashish darajasini oshishi bilan oshadi, shuning uchun qon zardobidagi kreatinin kontsentrasiyasini muntazam ravishda tekshirib turish lozim:

- buyrak faoliyati normal bo'lgan pasientlarda kamida yiliga bir marta;

- qon zardobidagi kreatinin darajalari normaning yuqori chegarasiga teng yoki undan yuqori bo'lgan pasientlarda, shuningdek keksa yoshdagi pasientlarda kamida yiliga 2-4 marta.

Keksa yoshdagi pasientlarda buyrak faoliyatini susayishi tez-tez kuzatiladi va simptomsiz hisoblanadi. Buyrak faoliyatini yomonlashishi mumkin bo'lgan hollarda, masalan, antigipertenziv preparat yoki diuretikni buyurishda yoki nosteroid yallig'lanishlarga qarshi preparat (NYAQP) bilan davolashni boshlashda ayniqsa ehtiyotkor bo'lish lozim.

Gipoglikemiya

Sitafor-M preparatini sulfonilmochevina yoki insulin bilan majmuasini qabul qilayotgan pasientlarda gipoglikemiyaning vujudga kelish xavfi mavjud bo'lishi mumkin. Shuning uchun sulfonilmochevina yoki insulin dozasini pasaytirish talab qilinishi mumkin.

O'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari

Postmarketing davrda sitagliptin bilan davolangan pasientlarda jiddiy o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabarlar olingan. Ushbu reaktsiyalar anafilaksiya, angionevrotik shish va terining eksfoliativ holatlari, shu jumladan Stivens–Djonson sindromini o'z ichiga oladi. Ushbu reaktsiyalar sitagliptin bilan davolash boshlanganidan keyingi dastlabki 3 oy davomida, bir necha holatlarda esa – birinchi dozani qabul qilgandan keyin paydo bo'lgan. O'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyasi to'g'risida shubhalar bo'lganda, sitafor M preparatini bekor qilish, reaktsiyaning boshqa mumkin bo'lgan sabablarini baholash va diabetga qarshi muqobil davolashni buyurish kerak.

Jarroxlik

Sitafor-M preparati tarkibida metformin gidroxloridi mavjud bo'lganligi tufayli, umumiy, spinal yoki epidural anesteziya bilan bajariladigan rejali operasiyalarni o'tkazishdan 48 soat avval preparat bilan davolashni to'xtatish lozim. Odatda sitafor-M preparatini qo'llashni operasiya o'tkazilgandan kamida 48 soat o'tgach va faqat buyrak faoliyati normal ekanligi aniqlangandan keyingina tiklanadi.

Yod saqlovchi kontrast moddalarni qo'llash

Radiologik tekshirishdan o'tkazishlarda yod saqlovchi kontrast moddalarni qon tomir ichiga yuborilishi buyrak etishmovchiligini vujudga kelishiga olib kelishi mumkin, bu esa metformin qabul qilayotgan pasientlardagi laktasidoz bilan bog'liqdir. Shuning uchun, tekshiruvdan o'tkazishdan avval yoki uni o'tkazish vaqtida sitafor-M preparatini bekor qilish va u o'tkazilgandan keyingi 48 soat davomida qabul qilmaslik kerak, qabul qilishni faqat buyrak faoliyati normal ekanligi aniqlangandan keyingina tiklanadi.

Avval nazorat qilingan qandli diabetining 2-tipi bo'lgan pasientlarning klinik holatini o'zgarishi

Sitafor-M preparati qo'llanilganda avvalroq yaxshi nazorat qilingan qandli diabetning 2-tipi bo'lgan, laboratoriya ko'rsatkichlarining patologik o'zgarishlari yoki klinik kasalliklar (ayniqsa aniqlanmagan va aniqlanishi qiyin bo'lgan kasalliklar) yuz bergan pasientlarni darhol ketoasidoz va laktasidozga nisbatan ko'rikdan o'tkazish lozim. Ko'rikdan o'tkazish qon zardobidagi elektrolitlar va ketonlar darajasi, qondagi glyukoza miqdori va agar ko'rsatilgan bo'lsa qon rn , laktat, piruvat va metformin darajalarini aniqlashni o'z ichiga olishi lozim. Agar har qanday turdagi asidoz vujudga kelgan bo'lsa, Sitafor-M preparatini qo'llashni darhol to'xtatish va tegishli muvofiqlashtiruvchi davolashni o'tkazish kerak.

Qandli diabetning 2-tipi bo'lgan pasientlar uchun.

Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin monoterapiyasi fonida mos nazoratga erishilmagan pasientlarda, shuningdek hozirda sitagliptin va metformin majmuasi bilan davolanayotgan pasientlarda glikemiya ustidan nazoratni yaxshilash uchun parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.

Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin va sulfonilmochevina bilan davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlarda sulfonilmochevina hosilalari bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.

Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin va PPAR-γ Agonisti bilan davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlarda gamma-reseptorlari agonistlari, faollashtirilgan peroksis proliferatori (PPAR-γ) (masalan, tiazolidindion) bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.

Sitafor-M shuningdek barqaror dozadagi insulin va metformin glikemiya ustidan adekvat nazoratni ta'minlamaydigan pasientlarda insulin bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) glikemiya ustidan nazoratni yaxshilash uchun parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.

Sitafor-M preparatini quyidagi pasientlarda qo'llash mumkin emas:

• ta'sir etuvchi moddalar yoki yordamchi moddalardan birontasiga o'ta yuqori sezuvchanlik;

• diabetik ketoasidoz va diabetik prekoma;

• buyrak faoliyatini o'rtacha va og'ir darajali buzilishi (kreatinin klirensi <60ml/min);

• degidratasiya, og'ir infektsiya, shok, yod saqlovchi kontrast moddalarni tomir ichiga yuborilishi kabi buyrak faoliyatiga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan o'tkir holatlar;

• yurak yoki nafas etishmovchiligi, yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, shok kabi to'qima gipoksiyasiga olib kelishi mumkin bo'lgan o'tkir va surunkali kasalliklar;

• jigar faoliyatini buzilishi;

shuningdek:

• o'tkir alkogolli intoksikasiya, alkogolizm;

• emizish davrida qo'llash mumkin emas.

• 
  
  

Sitagliptin (sutkada 2 marta 50 mg) va metforminning (sutkada 2 marta 1 000 mg) ko'p martalik dozalarini bir vaqtda qo'llanilishi qandli diabetning 2-tipi bo'lgan pasientlarda sitagliptin hamda metforminning farmakokinetikasiga jiddiy ta'sir ko'rsatmagan.

Boshqa dori vositalarining sitafor-M preparati bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan; biroq bunday tadqiqotlar sitafor-M preparatining tarkibiga kiruvchi moddalarning (sitagliptin va metformin) har biri bo'yicha alohida holda o'tkazilgan.

Metformin – sitafor-M preparatining ta'sir etuvchi moddasini qo'llanilishi oqibatida o'tkir alkogolli intoksikasiya bo'lganida (ayniqsa ochlikda, etarli darajada ovqatlanilmaganda yoki jigar faoliyatini buzilishlarida) laktasidozning vujudga kelishining yuqori darajadagi xavfi mavjud. Alkogolni iste'mol qilish va spirt saqlovchi preparatlarni qo'llashdan saqlanish kerak.

Buyrak-naychalar sekresiyasi vositasida chiqariladigan kation preparatlari (masalan, tsimetidin) umumiy buyrak-naychali transport tizimi uchun raqobat qilgan holda metformin bilan o'zaro ta'sirlashishi mumkin. 7 nafar sog'lom ko'ngilli ishtirokida o'tkazilgan tadqiqot tsimetidin sutkada 2 marta 400 mg dozada qo'llanganda metformin ekspozisiyasini (AUC) 50% ga va C_max ko'rsatkichini 81% ga oshirishini ko'rsatgan. Shuning uchun buyrak-naychalar sekresiyasi vositasida chiqariladigan kation preparatlarini bir vaqtda qo'llanganida glikemik nazoratni sinchkovlik bilan monitoring qilish, tavsiya qilingan diapazon doirasida dozalarga tuzatish kiritish va diabetni davolashga o'zgarishlar kiritish masalasini ko'rib chiqish lozim.

Radiologik tekshiruvlarni o'tkazishda yod saqlovchi kontrast moddalarni qon tomirlar ichiga yuborish buyrak etishmovchiligiga, buning oqibatida esa – metformin to'planishiga va laktasidozni rivojlanish xavfiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun tekshiruvni o'tkazishdan avval yoki ko'rikdan o'tkazish vaqtida sitafor-M preparatini bekor qilish va ko'rik o'tkazilganidan keyingi 48 soat davomida uni qabul qilmaslik kerak, qabul qilishni faqat buyrak faoliyati normal ekanligi aniqlangandan keyingina tiklanadi.

Ehtiyotkorlik bilan qo'llash zarur bo'lgan majmualar

Glyukokortikoidlar (tizimli va mahalliy qo'llash uchun), beta-2-agonistlar va diuretiklar o'ziga xos giperglikemik faollikka ega. Pasientlarni bu to'g'risida ogohlantirish va ayniqsa shunday preparatlar bilan davolashni boshlashda qondagi glyukoza darajalarini tez-tez nazorat qilib turish kerak. Zarur bo'lgan hollarda antigiperglikemik preparat dozasiga boshqa preparat bilan davolash vaqtida va uni bekor qilishda tuzatish kiritish zarur.

AAF ingibitorlari qondagi glyukoza darajalarini pasaytirishi mumkin. Zarur bo'lgan hollarda antigiperglikemik preparat dozasiga boshqa preparat bilan davolash vaqtida va uni bekor qilishda tuzatish kiritish zarur.

Boshqa dori vositalarining sitagliptinga ta'siri

Quyida keltirilgan klinik ma'lumotlar boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilgandan keyin klinik jihatdan ahamiyat o'zaro ta'sirlarning vujudga kelish xavfining past ekanligini ko'rsatadi.

Tsiklosporin. r-glikoproteinning kuchli ingibitori - tsiklosporinni sitagliptinning farmakokinetikasiga ta'sirini baholash uchun tadqiqot o'tkazilgan. Peroral bir martalik 100 mg dozadagi sitagliptin va bir martalik 600 mg dozadagi Tsiklosporin bir vaqtda qo'llanganida sitagliptinning AUC va C_max ko'rsatkichlari mos ravishda taxminan 29% va 68% ga oshgan. Sitagliptin farmakokinetikasidagi bu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyat sifatida qaralmagan. Sitagliptinning buyrak klirensi sezilarli darajada o'zgarmagan. Shuning uchun, boshqa r-glikoprotein ingibitorlari bilan ahamiyat o'zaro ta'sirlar kutilmaydi.

In vitro sharoitlardagi tadqiqotlar sitagliptinning cheklangan metabolizmiga javob beruvchi asosiy ferment bo'lib CYP2C8 ishtirokidagi CYP3A4 ekanligini ko'rsatadi. Buyrak faoliyati normal bo'lgan pasientlarda metabolizm, shu jumladan CYP3A4 ishtirokidagi metabolizm sitagliptin klirensida faqat ahamiyatsiz rolni o'ynaydi. Buyrak faoliyatini og'ir buzilishlarida yoki buyrak kasalliklarining terminal bosqichlarida metabolizm sitagliptinni chiqarishda kattaroq rolni o'ynashi mumkin. Shu sababli, CYP3A4 kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, Itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) buyrak faoliyatini og'ir buzilishlari yoki terminal bosqichdagi buyrak kasalliklari bo'lgan pasientlarda sitagliptin farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatishi mumkin. Buyrak faoliyati buzilganda CYP3A4 kuchli ingibitorlarining samaralari klinik tadqiqotda o'rganilmagan.

In vitro sharoitda transportini o'rganishda sitagliptinning r-glikoprotein uchun substrat va organik anion tashuvchi-3 (OAT3) ekanligini ko'rsatadi. Sitagliptinning OAT3-vositasidagi tashilishi in vitro sharoitda probenesid bilan bostirilgan, biroq bunda klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlarning vujudga kelish xavfi past hisoblanadi. OAT3 ingibitorlarini bir vaqtda qo'llanilishi in vivo sharoitda o'rganilmagan.

Sitagliptinning boshqa preparatlarga ta'siri

In vitro sharoitdagi ma'lumotlar sitagliptinning CYP450 izofermentlarini ingibitsiya qilmasligi va induktsiya qilmasligini ko'rsatadi. Klinik tadqiqotlarda sitagliptin metformin, gliburid, simvastatin, roziglitazon, varfarin yoki peroral kontratseptivlar farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmadi va bu bilan CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substratlari va organik kation tashuvchi (okt) bilan o'zaro ta'sirga past darajadagi moyilligi to'g'risidagi in vivo sharoitdagi ma'lumotlarni tasdiqladi. Sitagliptin qon plazmasidagi digoksin kontsentrasiyasiga ahamiyatli bo'lmagan darajada ta'sir ko'rsatadi va in vivo sharoitda r-glikoproteinning kuchsiz ingibitori bo'lishi mumkin.

Digoksin: Sitagliptin qon plazmasidagi digoksin kontsentrasiyasiga ahamiyatli bo'lmagan darajada ta'sir ko'rsatadi. 10 kun davomida har kuni 0,25 mg digoksin 100 mg sitogliptin bilan bir vaqtda qo'llanilgandan keyin qon plazmasidagi digoksinning AUC ko'rsatkichi o'rtacha 11% ga, qon plazmasidagi C_max esa – o'rtacha 18% ga oshgan. Digoksinning dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Biroq sitagliptin va digoksin bir vaqtda qo'llanilganda digoksinning toksikligiga nisbatan xavfga ega bo'lgan pasientlarni nazorat qilib turish lozim.

Qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 850 mg/50 mg: havorang yoki kulrang tusga ega havorang qobiq bilan qoplangan, bir tarafida "N23" yozuvli ikkinchi tarafi silliq bo'lgan kapsula shakldagi tabletkalar;

Qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 1000 mg/50 mg: havorang yoki kulrang tusga ega havorang qobiq bilan qoplangan, bir tarafida "N31" yozuvli ikkinchi tarafi silliq bo'lgan kapsula shakldagi tabletkalar.

Dozalari

Sitafor-M preparati bilan giperglikemiyaga qarshi davolashni o'tkazishda dozani joriy davolash sxemasi, pasientdagi samaradorlik va o'zlashtiraolinishidan kelib chiqib sutkalik tavsiya qilingan maksimal doza 100 mg sitagliptindan oshirmagan holda shaxsiy ravishda tanlash kerak.

Maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin monoterapiyasida adekvat nazoratga erishilmagan pasientlar uchun

Metformin monoterapiyasida adekvat nazoratga erishilmagan pasientlar uchun sitafor-M preparatining tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi sitagliptinning sutkada 2 marta 50 mg dozasi (umumiy sutkalik dozasi 100 mg) va metforminning joriy dozasini ta'minlashi lozim.

Sitagliptin va metformin majmuasini qabul qilayotgan pasientlar uchun

Sitagliptin va metformin bilan majmuaviy davolashdan o'tishda sitafor-M preparatning boshlang'ich dozasi sitagliptin va metforminning qo'llanilgan dozalariga ekvivalent bo'lishi kerak.

Ikkita preparat – o'zlashtiraolinadigan maksimal dozadagi metformin va sulfonilmochevina bilan majmuaviy davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlar uchun

Sitafor-M preparatining dozasi sitagliptinning sutkada 2 marta 50 mg dozasi (umumiy sutkalik dozasi 100 mg) va metforminning hozirda qo'llanilayotgan tegishli dozasini ta'minlashi lozim. Agar sitafor-M preparati sulfonilmochevina bilan majmuada qo'llanilsa, gipoglikemiyaning vujudga kelish xavfini pasaytirish uchun sulfonilmochevinani pastroq dozada qabul qilishga to'g'ri kelishi mumkin.

Ikkita preparat – o'zlashtiraolinadigan maksimal dozadagi metformin va PPAR-γ Agonisti bilan majmuaviy davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlar uchun

Sitafor-M preparatining dozasi sitagliptinning sutkada 2 marta 50 mg dozasi (umumiy sutkalik dozasi 100 mg) va metforminning hozirda qo'llanilayotgan tegishli dozasini ta'minlashi lozim.

Ikkita preparat – o'zlashtiraolinadigan maksimal dozadagi metformin va insulin bilan majmuaviy davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlar uchun

Sitafor-M preparatining dozasi sitagliptinning sutkada 2 marta 50 mg dozasi (umumiy sutkalik dozasi 100 mg) va metforminning hozirda qo'llanilayotgan tegishli dozasini ta'minlashi lozim. Sitafor-M preparati insulin bilan majmuada qo'llanilganida, gipoglikemiyaning vujudga kelish xavfini pasaytirish uchun insulinning dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Metforminning turli dozalarini ta'minlash maqsadida sitafor-M preparati 50 mg sitagliptin va 850 mg metformin gidroxloridi yoki 1 000 mg metformin gidroxloridi dozalarida chiqariladi.

Barcha pasientlar kun davomida qabul qilingan uglevodlarni adekvat taqsimlanishiga ega bo'lgan parhezga amal qilishni davom ettirishlari kerak. Ortiqcha tana vazniga ega bo'lgan pasientlar quyi kaloriyali parxezga amal qilishni davom ettirishlari kerak.

Alohida guruhlar

Buyrak faoliyatini buzilishi

Buyrak faoliyatini o'rtacha yoki og'ir darajali buzilishi (kreatinin klirensi
< 60 ml/min) bo'lgan pasientlarga sitafor-mni buyurish mumkin emas.

Jigar faoliyatini buzilishi

Jigar faoliyatini buzilishi bo'lgan pasientlarga sitafor-mni buyurish mumkin emas.

Keksa yoshdagi pasientlar

Metformin va sitagliptin buyrak orqali chiqarilganligi sababli, sitafor-M preparatini keksa yoshdagi pasientlarda ehtiyotlik bilan qo'llash lozim. Ayniqsa keksa yoshdagi pasientlarda metforminni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan laktasidozning oldini olish maqsadida buyrak faoliyati tekshirish lozim. Sitagliptinni yoshi 75 dan katta bo'lgan pasientlarda qo'llanilishi bo'yicha cheklangan ma'lumotlar mavjud, shuning uchun preparatini ehtiyotkorlik bilan qo'llash lozim.

Bolalar

18 yoshgacha bo'lgan bolalarda sitafor-M preparatidan foydalanishning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmaganligi sababli, bu yosh toifasidagi pasientlarda qo'llash tavsiya qilinmaydi.

Qo'llash usuli

Me'da-ichak yo'llari tomonidan metforminni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan nojo'ya reaktsiyalarning vujudga kelish xavfini kamaytirish maqsadida, sitafor-M preparatini sutkasiga 2 marta ovqatlanish vaqtida qabul qilish lozim.

Sitafor-M preparatini dozasini oshirib yuborilishi to'g'risida ma'lumotlar mavjud emas.

Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi nazoratlangan klinik tadqiqotlarda 800 mg gacha bo'lgan bir martalik dozadagi sitagliptin yaxshi o'zlashtirilgan. Klinik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan sifatida qaralgan QTc intervalini minimal oshishi 800 mg dozadagi sitagliptin qo'llangan bitta tadqiqotda kuzatilgan. Klinik tadqiqotlarda
800 mg ortiq bo'lgan dozalarni qo'llash tajribasi yo'q. Ko'p martalik dozalarni qo'llashning faza I tadqiqotlarida 10 kungacha bo'lgan davr mobaynida sitaglitin sutkada 600 mg gacha, shuningdek 28 kungacha bo'lgan davr mobaynida sutkada 400 mg dozada qo'llanilganda dozaga bog'liq bo'lgan klinik nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmagan.

Metformin dozasini katta miqdorda oshirib yuborilishi (yoki laktasidoz vujudga kelishining yondosh xavflari) laktasidozning rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu esa shoshilinch holat hisoblanadi va gospitalizasiyani talab qiladi. Laktat va metforminni organizmdan chiqarishning eng samarali usuli bo'lib gemodializ hisoblanadi.

Sitagliptin dializga o'rtacha darajada uchraydi. Klinik tadqiqotlarda dozaning taxminan 13,5% gemodializning 3-4 soatli seansi davomida chiqarilgan. Agar klinik jihatdan zarur bo'lsa, gemodializni uzoqroq vaqt davomida o'tkazish to'g'risidagi masalani ko'rib chiqish mumkin. Peritoneal dializni o'tkazishda sitagliptinning organizmdan chiqarilishi yoki chiqarilmasligi noma'lum.

Doza oshirib yuborilgan hollarda bir maromda ushlab turuvchi standart choralar, masalan, me'da-ichak yo'llaridan so'rilmagan materialni chiqarib tashlash, klinik monitoringni o'tkazish (shu jumladan, EKG) qo'llash, shuningdek zarur bo'lgan hollarda bir maromda ushlab turuvchi davolashni buyurish lozim.

2 yil