VELKLUZА tabletkalar N28

Quruq, yorugʼlikdan himoyalangan joyda, 25°C dan yuqori boʼlmagan haroratda saqlansin. 
Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Retsept boʼyicha.

Tarkibi :
Har bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi: 
faol moddalar: sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg;
yordamchi moddalar: magniy stearati, kroskarmelloza natriy, krospovidon, kollloid kremniy dioksidi, GPMTs, temir III oksidi, mikrokristall sellyuloza RN101 , gidroksipropiltsellyuloza va boshqalar.

Chiqarilish shakli
28 ta plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka yuqori zichlikdagi polietilen flakonga joylangan.
1 flakon tibbiyotda qoʼllanilishiga doir yoʼriqnoma bilan birga karton qutiga joylangan.

Taʼsir mexanizmi 
Velpatasvir, ham RNK replikatsiyasi uchun, ham SGV virionlarini toʼplanishi uchun zarur boʼlgan SGV NS5A oqsiliga moʼljallangan SGV ingibitori hisoblanadi. NS5A ni velpatasvir tomonidan ingibitsiya boʼlishini hozirgi vaqtda biokimyoviy tasdiqlash mumkin emas, chunki NS5A fermentativ faoliyatga ega emas. In vitro sharoitlarida rezistentlik va kesishgan rezistentlikni tanlashni oʼrganish, velpatasvirning asosiy taʼsir turi boʼlib NS5A ga taʼsiri hisoblanadi. 
Sofosbuvir virus replikatsiyasi uchun zarur boʼlgan SGV NS5B RNK ga bogʼliq boʼlgan RNK-polimerazaning pan-genotipli ingibitori hisoblanadi. Sofosbuvir nukleotid olddori hisoblanadi, u hujayra ichida metabolizmga uchrab, farmakologik jihatdan faol uridin, trifosfatning analogi (GS-461203) ni hosil qiladi, u NS5B-polimeraza tomonidan SGV RNK zanjiriga qoʼshilishi va zanjirni uzadigan agent sifatida taʼsir qilishi mumkin. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) odamdagi na DNK hamda RNK polimerazalarning va na mitoxondrial RNK-polimerazaning ingibitori hisoblanmaydi. 
Viruslarga qarshi faolligi 
Klinik izolyatlardan NS5A va NS5B genlarini ketma-ketlikda kodlaydigan ximer replikonlar va butun uzunligiga qarshi velpatasvir va sofosbuvirning EK50 qiymati 5-jadvalda batafsil yoritilgan. Odamning 40% li qon zardobini boʼlishi SGV ga qarshi sofosbuvirning taʼsiriga taʼsir koʼrsatmagan, ammo SGV replikonlarning 1a genotipiga nisbatan velpatasvirning taʼsirini 12 marta pasaytirgan. 
5-jadval: Ximer replikonlarga nisbatan velpatasvir va sofosbuvirning faolligi

a.    Patsientlarning izolyatlaridan NS5A va NS5B genlarini tashuvchi tranzitor replikonlar. 
b.    NS5A genining 2b, 5a, 6a va 6e genotiplarini tashuvchi ximer replikonlar velpatasvirni oʼrganish uchun ishlatilgan, ayni vaqtda NS5B genining 2b, 5a yoki 6a genotiplarini tashuvchi ximer replikonlar sofosbuvirni oʼrganish uchun ishlatilgan. 
Chidamliligi 
Hujayra kulьturasida 
Velpatasvirga beriluvchanligi past boʼlgan SGV replikonlari 1a va 1b genotiplarning hujayra kulьturasida tanlab olingan. Velpatasvirga beriluvchanlikni pasayishi har ikkala 1a va 1b genotiplarda NS5A ni Y93H ga birlamchi almashinishi bilan bogʼliq boʼlgan. Bundan tashqari, Q30E ni almashinishi 1a genotipining replikonlarida rivojlangan. NS5A RAVs sohasiga qaratilgan mutagenez velpatasvirning > 100 va ≤ 1000 martalik beriluvchanlik bilan mos kelgan almashinishlar 1a genotipida Q30H/R, L31I/M/V, P32L va Y93T ekanligini, 1b genotipda P58D va Y93S ekanligini koʼrsatgan; > 1000 martalik oʼzgarishlar bilan mos kelgan almashinishlar esa 1a genotipida M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S ekanligini va 1b genotipida A92K va Y93H ekanligini koʼrsatgan. 
Sofosbuvirga beriluvchanligi past boʼlgan SGV replikonlari hujayra kulьturasida bir qancha genotiplar uchun, shu jumladan 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplar uchun tanlab olingan. Sofosbuvirga beriluvchanlikni past boʼlishi replikonlarning barcha tekshirilgan genotiplarida NS5B ni S282T ga birlamchi almashinishi bilan bogʼliq boʼlgan. 8 genotiplarning replikonlarida S282T ni almashinishiga qaratilgan mutagenez sofobuvirga nisbatan beriluvchanlikni 2 dan 18 martagacha kamayishini taʼminlagan va viruslarning replikatsiyasi muvofiq yot tiplariga nisbatan 89% dan 99% gacha pasaytirgan. 
Klinik tadqiqotlarda 
37 subʼektda (1a genotipli 29 va 1b genotipli 8) oʼtkazilgan klinik tadqiqotlarning 3 fazasida velpatasvir/sofosbuvir qabul qilgan patsientlar umumiy tahlil qilinganida tadqiqotda virusologik samarasizlik yoki preparat erta bekor qilinishi tufayli rezistentlikni tahlil qilish uchun tasniflangan va SGV RNK > 1000 XB/ml ega boʼlgan. NS5A va NS5B genlarini chuqur sekvenirlash (tahlilni chegara qiymati 1%) boshlanganidan keyingi maʼlumotlar muvofiq 37/37 va 36/37 patsientlar uchun maʼlum boʼlgan. 
NS5A (RAVs) rezistentligi bilan bogʼliq boʼlgan variantlar turgʼun virusologik javob reaktsiyasiga (TVJ) erishmagan 29/37 patsientlar (1a genotipli 22/29 patsient va 1b genotipli 7/8 patsient) ning keyingi-dastlabki izolyatlarida kuzatilgan. Rezistentlikni oʼrganish yuzasidan klinik tadqiqot uchun tanlab olingan 1a genotipli 29 patsientdan 22/29 (76%) nafari K24, M28, Q30, L31, S38 va U93 holatlarda samarasizlikda bir va undan ortiq NS5A RAVs boshdan kechirganlar, ayni vaqtda qolgan 7/29 patsientlar aniqlangan samarasizlikda NS5A RAVs ega boʼlmaganlar. Eng keng tarqalgan variantlar Q30R, Y93H va L31M boʼlgan. Rezistentlikni oʼrganish yuzasidan klinik tadqiqot uchun tanlab olingan 8 patsientdan 7/8 (88%) nafari L31 va U93 holatlarda samarasizlikda bir yoki bir necha NS5A RAVs boshdan kechirganlar, ayni vaqtda 1/8 nafar patsientlarda samarasizlikda NS5A RAVs ega boʼlmaganlar. Eng keng tarqalgan variant Y93H boʼlgan. Samarasizlikda NS5A RAVs ega boʼlmagan 8 nafar patsientlar oʼrtasida 7 nafari (n=3 velpatasvir/sofosbuvir; n=4 velpatasvir/sofosbuvir + ribavirin bilan) 8 haftalik davolash olganlar va 1 patsient velpatasvir/sofosbuvirni 12 hafta davomida qabul qilganlar. 
Samarasizlikda NS5A RAVs ega boʼlgan patsientlarning keyingi dastlabki izolyatlari fenotipik tahlil qilinganida, velpatasvirga beriluvchanlikni kamida 20 dan 243 martagacha (eng yuqori tekshirilgan dozasi) pasayishini koʼrsatdi. Har ikkala 1a va 1b genotiplarda Y93H almashinishi, shuningdek 1a genotipida Q30R va L31M almashinishiga yoʼnaltirilgan mutagenez yuqori darajalarda velpatasvirga beriluvchanlikni pasayishiga olib kelgan (EK50 ni 544 martadan 1677 martagacha oʼzgarishi). 
Davolashning oqibatiga SGV rezistentligini dastlabki variantlarini taʼsiri 
Tahlillar allaqachon mavjud boʼlgan dastlabki NS5A RAV va davolashning oqibati oʼrtasidagi bogʼliqlikni aniqlash uchun oʼtkazilgan. Tadqiqotlarning 3 fazasi qoʼshib tahlil qilinganida, 16% patsientlar kichik turidan qatʼiy nazar chuqur sekvenirlanish yoki populyatsiyasi boʼyicha aniqlangan dastlabki NS5A RAV ega boʼlganlar. Dastlabki NS5A RAV tadqiqotlarning 3 fazasida qaytalanishni boshdan oʼtkazgan patsientlarda haddan tashqari kuchli boʼlgan (“Klinik samaradorligi va havfsizligi”ga qarang). 
Velpatasvir/sofosbuvir (ribavirinsiz) bilan 12 hafta davomida davolangandan soʼng davolangan patsientlarda (1 guruh ION-2 tadqiqot) dastlabki NS5A RAV boʼlgan 4/4 patsientlar UVO ≤ 100 marta erishilgan velpatasvirning oʼzgarishini oʼtkazgan. Аynan shu guruhning oʼzida dastlabki NS5A RAV ega boʼlgan patsientlar > 100 marta oʼzgarishini oʼtkazgan, qaytalanishi dastlabki RAV ega boʼlmagan yoki RAV ≤ 100 marta oʼzgargan 3/95 (3%) patsientlarga nisbatan 4/13 (31%) patsientlarda kuzatilgan. 
Velpatasvir/sofosbuvir bilan 12 hafta davomida davolangandan soʼng kompensatsiyalangan jigar sirrozi (SIRIUS, N = 77) boʼlgan patsientlarda, dastlabki NS5A RAV ega boʼlgan 8/8 patsientlarda velpatasvirga beriluvchanlikni > 100 marta pasayishi kuzatilgan, UVO12 yetgan. 
NS5A RAV ega boʼlgan guruhida > 100 marta oshishi kuzatilgan va patsientlarda genotiplarda quyidagi oʼzgarishlar: 1a genotipda (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) yoki 1b (Y93H) kuzatilgan. Dastlabki NS5A RAV ega boʼlganlarning bir qismi chuqur sekvenirlanishda kuzatilgan va juda past darajadan (tahlil uchun chegara qiymat = 1%) yuqori darajagacha (populyatsiyaning asosiy qismi). 
Sofosbuvirga rezistentlik bilan bogʼliq boʼlgan S282T almashinish tadqiqotlarning 3 fazasida yoki chuqur sekvenirlanish boʼlgan istalgan patsientning dastlabki NS5B ketma-ketligida aniqlanmagan. UVO NS5B nukleozidlarning ingibitoriga chidamlilik bilan bogʼliq dastlabki variantlarga ega boʼlgan barcha 24 patsientlarda (n = 20 s L159F + C316N; n = 1 s L159F i n = 3 s N142T erishilgan. 
Kompensatsiyalangan jigar kasalligi bilan xastalangan patsientlarda jigar koʼchirib oʼtkazilgandan soʼng velpatasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada davolangandan soʼng velpatasvirga beriluvchanlikni > 100 marta oʼzgarishi kuzatilgan dastlabki NS5A RAV ega boʼlgan patsientlarning hech birida (n = 8) qaytalanishlar kuzatilmagan. Dekompensatsiyalangan jigar kasalligi boʼlgan (jigar transplantatsiyasidan qatʼiy nazar) patsientlarni velpatasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 12 hafta davomida qabul qilgandan soʼng, velpatasvirga beriluvchanlikni > 100 marta pasayishini oʼtkazgan dastlabki NS5A RAV ega boʼlgan 3/7 patsientlarda, dastlabki RAV boʼlmagan yoki velpatasvirga sezuvchanlikni ≤ 100 marta pasayishi kuzatilgan RAV boʼlgan 4/68 patsientlarga nisbatan qaytalanish kuzatilgan. 
Kesishgan rezistentlik 
Velpatasvir S282T ni sofosbuvirga rezistentligi bilan bogʼliq boʼlgan NS5B ga almashinishiga nisbatan butunlay faol boʼlgan, ayni vaqtda velpatasvirga rezistentligi bilan bogʼliq boʼlgan barcha NS5A almashinishlar sofosbuvirga butunlay sezgir boʼlgan. Sofosbuvir va velpatasvirning har ikkalasi NS5B nukleotid boʼlmagan ingibitorlari va NS3 proteaza ingibitorlari kabi turli taʼsir mexanizmlari orqali bevosita taʼsir qiluvchi viruslarga qarshi preparatlarning sinfiga rezistentligi boʼlgan almashinishga nisbatan butunlay faol boʼlgan. Velpatasvirga rezistentlikka ega boʼlgan NS5A almashinishlar boshqa NS5A ingibitorlarning viruslarga qarshi faolligini kamaytirishi mumkin.

Soʼrilishi
SGV-infektsiyalangan patsientlar tomonidan velpatasvir/sofosbuvir majmuasi peroral qabul qilingandan keyin qon plazmasidagi velpatasvirning oʼrtacha choʼqqi kontsentratsiyasi doza yuborilgandan 4,0 soatdan keyin kuzatilgan. Sofosbuvir tez soʼrilgan va qon plazmasidagi oʼrtacha choʼqqi kontsentratsiyasi doza yuborilgandan taxminan 1 soatdan keyin kuzatilgan. GS-331007 ning qon plazmasidagi oʼrtacha choʼqqi kontsentratsiyasi doza qabul qilingandan 4 soatdan keyin kuzatilgan.
SGV-infektsiyalangan patsientlar guruhlarining farmakokinetikasini tahlilidan kelib chiqib, velpatasvir (n=2113) uchun, sofosbuvir (n=1542) uchun va GS-331007 (n=2113) uchun AUC0-24 ning oʼrtacha geometrik koʼrsatkichi muvofiq ravishda 7290, 1320 va 12000 ng*soat/ml ni tashkil qilgan. Velpatasvir, sofosbuvir va GS-331007 uchun Smax ning barqaror koʼrsatkichi muvofiq ravishda 323, 618 va 707 ng/ml ni tashkil qilgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC va Smax sogʼlom katta patsientlarda va SGV infektsiyasi boʼlgan patsientlarda bir xil boʼlgan. SGV-infektsiyalangan patsientlarga nisbatan sogʼlom subʼektlarda (n=191) velpatasvirning AUC0-24 va Smax muvofiq ravishda 24% va 32% ni tashkil qilgan. Velpatasvirning AUC darajasi 3 mg dan 100 mg gacha dozada qoʼllanilganda proportsional boʼlgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC darajasi 200 mg dan 400 mg gacha dozalar diapazonida taxminan proportsional boʼlgan.
Ovqatlanishni taʼsiri
Ovqat qabul qilish yuzasidan velpatasvir/sofosbuvirning bir martalik dozasini oʼrtacha yogʼlik yoki yogʼlik ovqat bilan qabul qilish sofosbuvirning AUC0-inf taxminan ikki marta oshiradi, ayni vaqtda sofosbuvirning Smax ga sezilarli taʼsir koʼrsatmaydi. GS-331007 ga taʼsiri har qanday ovqat turlari qabul qilinganda oʼzgarishga moyilligi kuzatilmagan. Shuning uchun Velpatasvir va Sofosbuvir tabletkalarini ovqatlanishdan qatʼiy nazar qabul qilish mumkin.
Taqsimlanishi
Velpatasvir qon plazmasidagi oqsillar bilan 99,8% dan koʼproq bogʼlanadi. [14S]-velpatasvirning 90 mg bir martalik dozasi sogʼlom subʼektlar tomonidan qabul qilingandan keyin 14S-radiofaol qon xajmini plazma hajmiga nisbati taxminan 0,51 va 0,66 ni tashkil qilgan.
Sofosbuvir odam plazmasi oqsillari bilan bogʼlanishi 61-65% ni tashkil qiladi va ushbu bogʼlanish darajasi 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha diapazonida dori preparatining kontsentratsiyasiga bogʼliq emas. GS-331007 odam plazmasi oqsillari bilan bogʼlanish darajasi minimal darajada boʼlgan. Sogʼlom subʼektlar tomonidan [14S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin 14S-radiofaol qon xajmini plazma hajmiga nisbati taxminan 0,7 ni tashkil qilgan.
Biotransformatsiyasi
In vitro sharoitda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4 fermentlari tomonidan velpatasvirning metabolizmi kuzatilmagan. Nomaʼlum mexanizm orqali sekin oksidlanish metabolizmi belgilari kuzatilgan. [14S]-velpatasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin tizimli taʼsiri faqat dastlabki dori moddasi (>98%) orqali amalga oshgan. Velpatasvirning oʼzgarmas darajasi koʼpchilik tekshiriluvchilarning axlatida ham aniqlangan.
Sofosbuvirning metabolizmi asosan jigarda amalga oshadi; ushbu jarayon natijasida nukleozid trifosfatning farmakologik faol analogi GS-461203 hosil boʼladi. Faol moddaning mavjudligi kuzatilmaydi. Metabolik faollashish yoʼli odam katepsin А yoki karboksilesteraza 1 tomonidan katalizatsiya qilanadigan molekulaning karboksil murakkab efir qisini ketma-ket gidrolizini oʼz ichiga oladi. Fosforilizatsiya qilinishi natijasida nukleozidning GS-331007 metabolitini hosil boʼlishiga olib keladi, u faol qayta fosforlanishi mumkin va in vitro sharoitda SGV ga qarshi xususiyatlarga ega emas. Velpatasvir/sofosbuvir majmuasida GS-331007 ning ulushi umumiy tizimli taʼsirning taxminan 85% ni tashkil qiladi.
Chiqarilishi
[14S]-velpatasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin axlatda radifaollikning yuqoriroq darajasi (86%) bilan axlat va siydikda [14S]-radiofaollikni oʼrtacha umumiy tiklanishi 87% ni tashkil qiladi. Аxlat bilan chiqariladigan velpatasvirning oʼzgarmas miqdori qabul qilingan dozaning taxminan 70% ni tashkil qilgan, oksidlangan metabolitining darajasi esa qabul qilingan dozaning 2,2% ni tashkil qilgan. Ushbu maʼlumot velpatasvirni oʼt bilan chiqarilishi chiqarilishning asosiy yoʼli, buyrak orqali chiqarilishi esa – ikkilamchi (taxminan 1%) ekanligini namoyish etadi. Velpatasvir/sofosbuvirning dozasi och qoringa qabul qilingandan keyin sogʼlom koʼngillilarda aniqlangan velpatasvirning yakuniy fazadagi oʼrtacha yarim chiqarilish davri 47 soatni tashkil qilgan.
[14S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin dozani oʼrtacha umumiy tiklanishi 92% ni tashkil qilgan, siydikda, axlatda va chiqarilayotgan nafasda muvofiq ravishda taxminan 80%, 14% va 2.5% ni tashkil qilgan. Siydikda sofosbuvir dozasining koʼp miqdori (78%) GS-331007 koʼrinishida, 3,5% esa sofosbuvir koʼrinishida chiqarilgan. Bu maʼlumotlar faol sekretsiya sharoitida amalga oshiriluvchi buyrak klirensi GS-331007 ni chiqarilishining asosiy yoʼli ekanligidan dalolat beradi. Velpatasvir/sofosbuvir majmuasi qabul qilingandan keyin sofosbuvir va GS-331007 ning oʼrta yarim chiqarilish davri muvofiq ravishda 0,5 va 27 soatni tashkil etgan.
Velpatasvir ham, sofosbuvir ham jigar orqali oʼzlashtirish va organik kationlar tashuvchilari (OST) 1, anionlarni tashilishini amalga oshiruvchi organik polipeptid (OАTR) 1V1 yoki OАTZ1V3 ning substrati hisoblanmaydi. GS-331007 jigar tashuvchilari, shu jumladan anionlarni tashuvchilari (OАT)1, OАT3 yoki OST2 substrati hisoblanmaydi.
In vitro sharoitda velpatasvir/sofosbuvirni boshqa tibbiy mahsulotlarga taʼsir koʼrsatish darajasi
Klinik sharoitlarda erishiladigan kontsentratsiyalarda velpatasvir jigar tashuvchilari, shu jumladan OАTR 1V1 yoki 1V3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, koʼpchilik dori preparatlari va toksik moddalarning (MАTE) 1 ekstruziyasini amalga oshiruvchi moddalar, koʼpchilik dorilarga rezistentlik oqsili (MRP) 2 yoki MRP4 ning ingibitori hisoblanmaydi. Sofosbuvir va GS-331007 P-glikoprotein, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 kabi dori vositalarining tashuvchilarining ingibitori hisoblanmaydi. GS-331007 ham OAT1, OCT2 va MATE1 ingibitori hisoblanmaydi.
Sofosbuvir va GS-331007 CYP yoki uridindifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGG) 1А1 ingibitori yoki induktori hisoblanmaydi.
Аholining alohida guruhlari uchun farmakokinetikasi
Jins va irq
Velpatasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni turli irq vakillari tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Velpatasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni erkaklar va ayollar tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Аyollarda (erkaklarga nisbatan) velpatasvirning AUC va Smax 77% va 58% ga yuqori boʼlgan; shunga qaramasdan jins va velpatasvirning taʼsiri oʼrtasida bogʼliqlik klinik ahamiyatli deb baholanmagan. 
Keksa odamlar
SGV-infektsiyalangan subʼektlarda preparatning farmakokinetik tahlili tekshirilgan yosh diapazonida (18 yoshdan 80 yoshgacha) yosh velpatasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʼrsatmasligini koʼrsatdi. Velpatasvir/sofosbuvirning klinik tadqiqotida 65 yosh va undan katta 117 nafar patsientlar ishtirok etgan.
Buyrak yetishmovchiligi
Velpatasvirning farmakokinetikasi ogʼir buyrak yetishmovchiligi (eGFR < 30 ml/minut Kokkroft-Golt tenglamasini qoʼllash bilan, oʼrtacha koʼrsatkich [diapazon] CrCl - 22 [17-29] ml/minut) boʼlgan SGV boʼlmagan patsientlarga velpatasvirni 90 mg bir martalik dozasini yuborish bilan oʼrganilgan. Sogʼlom subʼektlarda va ogʼir buyrak yetishmovchiligi boʼlgan shaxslarda velpatasvirning farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.
Sofosbuvirning farmakokinetikasi SGV boʼlmagan buyrak faoliyatini ahamiyatsiz (eGFR ≥ 50 va< 80 ml/minut/1,73 m2), oʼrtacha (eGFR ≥ 30 va< 50 ml/minut/1,73 m2), ogʼir (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) va gemodializni oʼtkazishni talab etuvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi boʼlgan subʼektlarda sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilgandan keyin tekshirishilgan. Jigar faoliyati normal boʼlgandagiga (eGFR >80 ml/minut/1,73m2) nisbatan ahamiyatsiz, oʼrtacha va ogʼir buyrak yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC0–inf muvofiq ravishda 61%, 107% va 171% ga yuqori boʼlgan, GS-331007 ning esa muvofiq ravishda 55%, 88% va 451% ga yuqori boʼlgan. Buyrak faoliyati normal boʼlgan patsientlarga nisbatan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi boʼlgan shaxslarda sofosbuvirning AUC0–inf sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin qabul qilinganda 28% ga yuqori va sofosbuvir gemodializdan 1 soatdan keyin qabul qilinganda 60% ga yuqori boʼlgan. GS-331007 ning AUC0–inf buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi boʼlgan patsientlarda sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin yoki 1soatdan keyin qabul qilinganda buyrak faoliyati normal boʼlgan patsientlarga nisbatan muvofiq ravishda kamida 10 va 20 marta yuqori boʼlgan. GS-331007 taxminan 53% ga teng chiqarilish koeffitsenti bilan gemodializ yordamida chiqarilgan. 400 mg sofosbuvir dozasi yuborilgandan keyin 4 soatlik gemodializ sofosbuvirning qabul qilingan dozasining 18% ni chiqarilishiga olib kelgan. Ogʼir buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi boʼlgan patsientlar uchun sofosbuvirning xavfsizligi va samaradorligi baholangan.
Jigar yetishmovchiligi
Velpatasvirning farmakokinetikasi ogʼir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pьyu boʼyicha S sinfi) boʼlgan SGV boʼlmagan patsientlarda velpatasvirning 90 mg bir martalik dozasini yuborish yoʼli bilan oʼrganilgan. Ogʼir buyrak yetishmovchiligi boʼlgan patsientlar va buyrak faoliyati normal boʼlgan nazorat guruhidagi patsientlarda velpatasvirning plazmadagi darajasi (AUCinf) bir xil boʼlgan. SGV-infektsiyalangan patsientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz velpatasvirning taʼsiriga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʼrsatmasligini namoyish qilgan.
Sofosbuvirning farmakokinetikasi oʼrtacha va ogʼir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pьyu boʼyicha V va S sinflari) boʼlgan SGV-infektsiyalangan patsientlarga 400 mg dozani yetti kun davr davomida qabul qilgandan keyin tekshirilgan. Jigar faoliyati normal boʼlgandagiga nisbatan oʼrtacha va ogʼir jigar yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC0-24 muvofiq ravishda 126% va 143% ga yuqori boʼlgan, GS-331007 ning AUC0-24 – muvofiq ravishda 18% va 9% ga yuqori boʼlgan. SGV-infektsiyalangan patsientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz sofosbuvir va GS-331007 ning taʼsiriga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʼrsatmasligini namoyish qilgan.
Tana vazni
Farmakokinetik tahlil natijalariga muvofiq tana vazni sofosbuvirning organizmiga taʼsiriga ahamiyatli samara koʼrsatmaydi. Tana vazni oshishi bilan velpatasvirning taʼsiri kamayadi, lekin bu kamayish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.
Bolalar
Velpatasvir, sofosbuvir va GS-331007 ning farmakokinetikasi bolalarda aniqlanmagan.

Tizimli taʼsirga ega viruslarga qarshi preparatlar. Viruslarga qarshi toʼgʼridan toʼgʼri taʼsir etuvchi preparatlar. Gepatit S davolash uchun virusga qarshi preparatlar.

plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Velpatasvir/sofosbuvir majmuasining xavfsizligini baholash 3 faza uchta klinik tadqiqotlar natijalaridan olingan maʼlumotlarga asoslanadi. Bu klinik tadqiqotlarda velpatasvir/sofosbuvir majmuasini 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan muvofiq ravishda 215, 539 va 326 nafar patsientlar ishtirok etgan; shuningdek velpatasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan muvofiq ravishda 216, 328 va 328 nafar patsientlar ishtirok etgan. Ushbu tadqiqotlar velpatasvir/sofosbuvir qabul qilmagan nazorat guruhlarini oʼz ichiga olmagan. Keyingi maʼlumotlar velpatasvir/sofosbuvirning xavfsizligini ikki tomonlama yashirin (12 hafta) va jigar sirrozi boʼlgan 155 nafar patsientlarda platsebo maʼlumotlarini oʼz ichiga oladi.
Nojoʼya reaktsiyalar tufayli davolashni muddatidan oldin tugatgan patsientlar ulushi velpatasvir/sofosbuvirni 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan patsientlarda muvofiq ravishda 0%, <1% va 1% va velpatasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 8, 12 va 24 hafta davomida qabul qilgan patsientlarda muvofiq ravishda <1%, 0% va 2% ni tashkil qilgan.
Klinik tadqiqotlar jarayonida xolsizlik va bosh ogʼrigʼi platsebo guruhidagi patsientlarga nisbatan velpatasvir/sofosbuvir qabul qilgan patsientlarda koʼproq uchraydigan nojoʼya reaktsiya boʼlgan. Velpatasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada qoʼllashni tekshirishda ushbu davolashdagi koʼproq uchraydigan nojoʼya reaktsiyalar kutilayotgan nojoʼya reaktsiyalarni tez-tezligini yoki ogʼirlik darajasini oshishisiz ribavirinning xavfsizlik profiliga mos kelgan.
Quyidagi nojoʼya reaktsiyalar Velkluza tabletkalari uchun aniqlangan (3-jadval). Ushbu nojoʼya reaktsiyalar quyida aʼzolar tizimlari va namoyon boʼlish tez-tezligi boʼyicha keltirilgan. Tez-tezlik darajalari quyidagi sxema boʼyicha aniqlanadi: koʼproq tarqalgan (≥1/10), tarqalgan (≥1/100, <1/10), tarqalmagan (≥1/1000, <1/100), kam hollarda (≥1/10,000, <1/1 000), juda kam hollarda (<1/10,000).

3-jadval: Velkluza tabletkalari uchun aniqlangan nojoʼya reaktsiyalar

Bolalar
Velkluza tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi bolalar va 18 yoshgacha boʼlgan oʼsmirlarni davolaganda tekshirilmagan. Maʼlumotlar yoʼq.
Аlohida nojoʼya reaktsiyalarning taʼrifi
Yurak aritmiyalari
Velkluza tabletkalarini amiodaron va/yoki yurak qisqarishlari tez-tezligini kamaytiruvchi boshqa preparatlar bilan majmuada bradikardiyaning ogʼir shakllari va yurak blokadasi oʼrganilgan.

Velkluza tabletkalarini tarkibiga sofosbuvir kiruvchi boshqa tibbiy mahsulotlar bilan birga qabul qilish mumkin emas.
Virusning turli genotiplariga xarakterli faollik
3 genotip SGV boʼlgan patsientlar tomonidan Velkluza tabletkalarini qoʼllashni koʼzda tutgan klinik maʼlumotlar cheklangan xarakterga ega. Sofosbuvir+ribavirin majmuasini 24-haftalik qabul qilish tartibiga nisbatan velpatasvir/sofosbuvir+ribavirin majmuasini 12-haftalik qabul qilish tartibi nisbiy samaradorligi oʼrganilmagan. 3 genotip SGV bilan infektsiyalangan jigar sirrozi boʼlgan barcha patsientlar uchun (avval davolangan yoki uni birinchi marta oʼtayotgan) 24-haftalik konservativ davolashni oʼtish tavsiya etiladi.
4 genotip SGV boʼlgan patsientlar tomonidan Velkluza tabletkalarini qoʼllashni koʼzda tutgan klinik maʼlumotlar cheklangan xarakterga ega.
2, 5 va 6 genotip SGV uchun velpatasvir/sofosbuvir tabletkalarini qoʼllashning samaradorligi oʼrganilmagan.
Bradikardiya va yurak blokadasining ogʼir shakli
Bradikardiya va yurak blokadasining ogʼir shakli holatlari Velkluza tabletkalarini amiodaron (yurak qisqarishlari tez-tezligini kamaytiruvchi preparatlarni qabul qilish bilan va qabul qilmasdan) majmuasini qoʼllaganda oʼrganilgan. Taʼsir mexanizmi aniqlanmagan.
Аmiodaronni birga qoʼllash sofosbuvirni bevosita taʼsirga ega viruslarga qarshi preparatlar (BTVQP) bilan qoʼllashga asosiy diqqat qaratilganligi tufayli cheklangan xarakterga ega boʼlgan. Bunday qoʼllash holatlari hayot uchun xavfli xarakterga ega, shuning uchun amiodaronni Velkluza tabletkalari bilan majmuada faqat aritmiyani davolashning boshqa muqobil usullari yomon oʼzlashtirilsa yoki qoʼllash mumkin boʼlmagan holatlardagina qoʼllash kerak.
Velkluza tabletkalari bilan davolash vaqtida amiodaronni birga qoʼllash zarurati boʼlganida patsientlarni sinchkovlik bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. Bradiaritmiya rivojlanishining yuqori xavfiga moyil patsientlar tegishli klinik sharoitlarda 48 soat davomida sinchkovlik bilan tibbiy koʼrikdan oʼtishlari kerak.
Аmiodaronning yarim chiqarilish davrining uzoqligi tufayli, amiodaronni soʼnggi bir necha oy davomida qabul qilishni toʼxtatgan patsientlarda va Velkluza tabletkalarini qabul qilishni rejalashtirgan patsientlarda ham sinchkovlik bilan monitoring oʼtkazish kerak.
Velkluza tabletkalarini amiodaron bilan majmuada (yurak qisqarishlari tez-tezligini kamaytiruvchi preparatlarni qabul qilish bilan va qabul qilmasdan) qabul qilayotgan barcha patsientlar ham bradikardiya va yurak blokadasi simptomlari haqida va ushbu simptomlar paydo boʼlgan hollarda darhol shifokorga murojaat etish zarurligi haqida ogohlantirilgan boʼlishlari kerak.
SGV ni davolash uchun avval viruslarga qarshi preparatlarni qabul qilgan patsientlarni davolash
Velpatasvir/sofosbuvir majmuasi bilan davolash natijalari muvaffaqiyatsiz boʼlgan patsientlarda velpatasvirga sezgirlikni qisqartiruvchi barqaror virusning NS5A mutatsiyasi holatlari aniqlangan. Uzoq vaqt kuzatuv davomida olingan kichik xajmdagi maʼlumotlar bunday NS5A mutatsiya qaytmas xarakterga ega ekanligini koʼrsatadi. Hozirgi vaqtgacha Velpatasvir/sofosbuvir majmuasi bilan davolash natijalari muvaffaqiyatsiz boʼlgan patsientlarni keyinchalik NS5A ingibitorini qoʼshish bilan davolash tartiblarini qoʼllash samaradorligini tutib turish boʼyicha maʼlumotlar yoʼq. Shuningdek hozirgi kunda NS3/4A proteaza ingibitorlarini qoʼllashni oʼz ichiga oluvchi avvalgi davolash natijalari muvaffaqiyatsiz boʼlgan patsientlarni davolaganda NS3/4A ingibitorlarining samaradorligi tutib turish yuzasidan maʼlumotlar yoʼq. Shunday qilib, ushbu patsientlar SGV ni davolash uchun preparatlarning boshqa sinflarini qoʼllashga muhtoj boʼlishlari mumkin. Shunday qilib, diqqatni keyingi davolashning aniqlanmagan variantlari boʼlgan patsientlarni uzoq vaqt davolashga qaratish kerak.
Buyrak yetishmovchiligi
Аhamiyatsiz va oʼrtacha buyrak yetishmovchiligi boʼlgan patsientlar Velkluzaning qabul qilinayotgan dozasiga tuzatish kiritishga muhtoj emaslar. Ogʼir buyrak yetishmovchiligi (kalavalar filьtratsiyasi tezligi [eGFR] < 30 ml/minut/1,73 m2) yoki gemodializ zarur boʼlgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi (BETB) boʼlgan patsientlarda Velkluza tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Kreatinin klirensi <50 ml/minut boʼlgan patsientlarda Velkluza tabletkalarini ribavirin bilan majmuada qoʼllanilganda ribavirin dori vositasining qisqacha xarakteristikasiga eʼtibor berish kerak.
Dekompensatsiyalangan sirrozi boʼlgan patsientlar, shuningdek jigar transplantatsiyasi oʼtkazilgan (oʼtkazish rejalashtirilgan) patsientlar
12-haftalik va 24-haftalik davolashning nisbiy samaradorligi aniqlanmagan. Shuning uchun 24-haftalik davolashni qoʼllash tavsiya etiladi. Velkluza tabletkalari bilan davolashni tanlash har bir patsient uchun potentsial foyda va xavfni baholash asosida amalga oshirilishi kerak.
R-glikoproteinning potentsial induktorlari bilan qoʼllash
R-glikoproteinning potentsial induktorlari hisoblangan tibbiy preparatlar (masalan, rifampitsin, karbamazepin va fenitoin) qon plazmasida velpatasvir va sofosbuvirning kontsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu oʼz navbatida Velkluza tabletkalarining terapevtik samarasini kamayishiga olib keladi. Shuning uchun bunday turdagi preparatlarni Velkluza tabletkalari bilan birga qoʼllash mumkin emas.
OITV infektsiyasini antiretrovirus davolash bilan majmuada qoʼllanishi
Velkluza tabletkalari tenofovirning taʼsiriga sezgirlikni oshirishi, ayniqsa tenofovir dizoproksil fumaratini va farmakokinetik kuchaytiruvchi (rinonavir yoki kobitsistat) ni qoʼllashni koʼzda tutuvchi OITV ni davolash bilan birga qoʼllanilgan holatlarda namoyish etilgan. Tenofovir dizoproksil fumaratini va farmakokinetik kuchaytiruvchilarni Velkluza tabletkalari bilan birga qoʼllashning xavfsizligi aniqlanmagan. Velkluza tabletkalarini elvitegravir/ kobitsistat/ emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumaratini oʼz ichiga oluvchi fiksatsiyalangan dozadagi tabletkalar yoki tenofovir dizoproksil fumaratini OITV proteazaning jadallashtirilgan ingibitori (masalan, atazanovir yoki darunavir) bilan majmuada qoʼllash bilan bogʼliq potentsial xavf va foydaning darajasi buyrak disfunktsiyasiga ayniqsa moyil patsientlarda aniq hisoblanishi kerak. Velkluza tabletkalarini elvitegravir/kobitsistat/ emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumarati va OITV proteazaning jadallashtirilgan ingibitori bilan majmuada qabul qilayotgan patsientlar tenofovirni qoʼllash bilan bogʼliq kuzatilishi mumkin boʼlgan nojoʼya reaktsiyalar yuzasidan tekshiruvdan oʼtishlari kerak. Buyrak faoliyatini monitoringi yuzasidan kerakli xajmda maʼlumot olish uchun tenofovir dizoproksil fumarati, emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumarati yoki elvitegravir/ kobitsestat/ emtritsitabin/ tenofovir dizoproksil fumarati dori vositalarining qisqacha xarakteristikalariga murojaat eting.
GMG-KoА reduktaza ingibitorlari bilan qoʼllash
Velkluza tabletkalarini GMG-KoА reduktaza ingibitorlari (statinlar) bilan birga qoʼllash statinning kontsentratsiyasini ahamiyatli darajada oshiradi, bu oʼz navbatida miopatiya va skelet mushaklarining oʼtkir nekrozini (rabdomioliz) paydo boʼlishi xavfini oshiradi.
SGV/VGV (V gepatiti virusi) koinfektsiyasi
S gepatiti va V gepatiti viruslari bilan koinfektsiyalangan patsientlarni davolash uchun Velkluza tabletkalarini qoʼllash yuzasidan maʼlumotlar yoʼq.
Bolalar
Velkluza tabletkalarini bolalar va 18 yoshgacha boʼlgan oʼsmirlarni davolash uchun qoʼllash tavsiya etilmaydi, chunki koʼrsatilgan patsientlar guruhlari uchun ushbu davolashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.
Yordamchi moddalar
Velkluza tabletkalari laktoza saqlaydi. Shuning uchun galaktozani nasliy oʼzlashtiraolmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza galaktozani soʼrilishini buzilishi boʼlgan patsientlarda ushbu preparatni qoʼllash mumkin emas.
Homiladorlik va laktatsiya davrida qoʼllanilishi
Reproduktiv yoshdagi ayollar / erkaklar va ayollar kontratseptsiyasi
Velkluza tabletkalari ribavirin bilan majmuada qoʼllanilgan hollarda davolanayotgan ayol-patsientlar va erkaklarning jinsiy sheriklarini homilador boʼlishlarini oldini olishga alohida eʼtibor berish kerak. Ribavirinning taʼsiriga duchor boʼlgan barcha hayvonlar holatlarida ahamiyatli teratogen va/yoki embriotsid taʼsiri aniqlangan. Tugʼruq yoshidagi ayollar va ularning jinsiy sheriklari davolash vaqtida va davolashdan keyin ribavirin uchun dori vositasining qisqacha xarakteristikasida tavsiya etilgan davr davomida kontratseptsiyaning ishonchli usullaridan foydalanishlari kerak. Qoʼshimcha maʼlumot olish uchun ribavirinning qisqacha xarakteristikasiga murojaat eting.
Homiladorlik
Velpatasvir, sofosbuvirni homilador ayollarda qoʼllash boʼyicha maʼlumotlar yoʼq yoki bu maʼlumotlarning hajmi juda cheklangan (homiladorlikning 300 dan kamroq holatlari).
Hayvonlarda oʼtkazilgan tadqiqotlar reproduktiv faoliyatga bevosita yoki bilvosita salbiy taʼsirini aniqlamagan. Kalamushlar va quyonlarda oʼtkazilgan tadqiqotlarda velpatasvir va sofosbuvirning homilani rivojlanishiga ahamiyatli taʼsiri aniqlanmagan. Shunga qaramasdan, tavsiya etilgan klinik dozalarda odamga taʼsiriga nisbatan sofosbuvirning kalamushlarga taʼsiri chegaralarini toʼliq baholash imkoniyati boʼlmagan.
Ehtiyotkorlik choralari sifatida Velkluzani homiladorlik vaqtida qoʼllashdan saqlanish tavsiya etiladi.
Emizish davri
Sofosbuvir va uning metabolitlari odam koʼkrak suti bilan ajralishi nomaʼlum.
Hayvonlarda oʼtkazilgan farmakokinetik tadqiqotlar velpatasvir va uning metabolitlari koʼkrak suti bilan ajralishini koʼrsatdi.
Yangi tugʼilgan chaqaloq/goʼdaklar uchun xavfni inkor etib boʼlmaydi. Shuning uchun Velkluza tabletkalarini emizish davrida qoʼllash mumkin emas.
Reproduktiv faoliyat
Velkluza tabletkalarini odamning reproduktiv faoliyatiga taʼsiri yuzasidan maʼlumotlar yoʼq. Hayvonlarda oʼtkazilgan tadqiqotlar velpatasvir va sofosbuvirning reproduktiv faoliyatga salbiy taʼsir koʼrsatishi mumkinligini koʼrsatdi.
Velkluza tabletkalarini ribavirin bilan birga qoʼllanilganda, ribavirin uchun belgilangan qoʼllash mumkin boʼlmagan holatlar amalga oshiriladi (shuningdek ribavirin uchun dori vositasining qisqacha xarakteristikasiga ham qarang).
Аvtomobilni va murakkab mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga taʼsiri
Velkluza tabletkalari (alohida yoki ribavirin bilan majmuada qabul qilinayotgan) avtomobilni boshqarish va mexanizmlarni bilan ishlash qobiliyatiga taʼsir qilmaydi yoki juda kam taʼsir qiladi. Shunga qaramasdan, patsientlar velpatasvir/sofosbuvir qabul qilayotgan patsientlarda holsizlik hissi platsebo guruhiga nisbatan koʼproq kuzatilganligi haqida ogohlantirilgan boʼlishlari kerak.

Velkluza preparati kattalarda surunkali S gepatitini (SSG) davolash uchun qoʼllanadi.

Faol moddalari yoki har qanday yordamchi moddalariga oʼta yuqori sezuvchanlik. 
Rozuvastatin yoki Dalachoy (Hypericum perforatum) bilan birga qoʼllash mumkin emas (“Dorilarning oʼzaro taʼsiri” boʼlimiga qarang).

Velkluza tabletkalari velpatasvir va sofosbuvir saqlaganligi tufayli, ushbu taʼsir etuvchi moddalar uchun aniqlangan har qanday oʼzaro taʼsirlar Velkluza tabletkalarini qoʼllaganda kuzatilishi mumkin.
Boshqa tibbiy mahsulotlarning samaradorligiga Velkluza tabletkalarining potentsial taʼsiri
In vitro sharoitda Velpatasvir R-glikoprotein va sut bezi rakining rezistentligi oqsili (SBRRO) sifatida namoyon boʼladi va u bilan birga qabul qilingan ushbu tashuvchi moddalarning substratlarining ichki soʼrilish darajasini oshirishi mumkin. In vitro sharoitda oʼtkazilgan tadqiqotlar natijalari velpatasvir CYP3A4, CYP2C va UGT1A1 kabi metabolizmga uchraydigan fermentlarning kuchsiz induktori sifatida namoyon boʼlishi mumkin. Velpatasvir/sofosbuvir birga qoʼllanilgan hollarda ushbu fermentlarning substratlari hisoblangan komponentlarning qon plazmasidagi darajasi kamayishi mumkin. In vitro sharoitda velpatasvir CYP3A4 va UGT1A1 fermentlarining ichki soʼrilish ingibitorlari sifatida namoyon boʼladi. Ushbu fermentlar tomonidan parchalanadigan tor terapevtik diapazonga ega tibbiy preparatlarni ushbu jarayonni sinchkovlik bilan kuzatib, alohida ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak.
Velkluza tabletkalarining samaradorligiga boshqa tibbiy mahsulotlarning potentsial taʼsiri
Velpatasvir va sofosbuvir ularni tashilishini amalga oshiruvchi R-glikoprotein, shuningdek sut bezi rakining rezistentlik oqsili (SBRRO) substrati hisoblanadi, ayni vaqtda GS-331007 bunday hisoblanmaydi. R-glikoproteinning potentsial induktori hisoblangan tibbiy preparatlar (masalan, rifampitsin, teshik dalachoy, karbamazepin va fenitoin) qon plazmasida velpatasvir va sofosbuvirning kontsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu oʼz navbatida velpatasvir/sofosbuvir majmuasining terapevtik samarasini pasayishiga olib keladi. Shuning uchun bunday preparatlarni Velkluza tabletkalari bilan birga qabul qilish mumkin emas. R-glikoprotein va/yoki SBRRO ni ingibitsiya qiluvchi dori vositalari bilan birga qoʼllash plazmada velpatasvir va sofosbuvirning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin, bunda GS-331007 ning kontsentratsiyasi oshadi. Shuning uchun Velpatasvir va Sofosbuvir tabletkalari R-glikoprotein va/yoki SBRRO ni ingibitorlari bilan birga qoʼllanishi mumkin. Velpatasvir/sofosbuvir majmuasining CYP450s yoki UGT1A1 fermentlari bilan klinik ahamiyatli tibbiy oʼzaro taʼsir ehtimoli kam.
Velpatasvir/sofosbuvir majmuasini boshqa tibbiy mahsulotlar bilan oʼzaro taʼsiri
4-jadvalda tibbiy mahsulotlar bilan maʼlum yoki potentsial klinik jihatdan ahamiyatli oʼzaro taʼsirlari keltirilgan (unda oʼrtacha geometrik kvadratlarning nisbatining [GLSM] 90% ishonch intervali (II) dastlabki aniqlangan ekvivalentlikning chegaralari diapazonida “↔”, yuqori “↑” yoki past “↓” boʼlgan). Tibbiy mahsulotlarning taʼriflangan oʼzaro taʼsiri velpatasvir/sofosbuvir majmuasi yoki velpatasvir va sofosbuvirning alohida moddalar sifatida oʼtkazilgan tadqiqot natijalariga asoslanadi yoki velpatasvir/sofosbuvir majmuasi uchun ushbu oʼzaro taʼsir tahmin qilinadi. Ushbu-jadval toʼliq maʼlumot saqlamaydi.

4-jadval: Velkluza tabletkalarini boshqa tibbiy mahsulotlar bilan oʼzaro taʼsiri

a. Oʼrganilayotgan preparatlarni alohida va majmuadagi farmakokinetikasining oʼrtacha nisbati (90% II).Hech qanday taʼsir = 1,00.
b. Sogʼlom koʼngillilarda oʼtkazilgan barcha dorilarning oʼzaro taʼsiri tadqiqotlari.
v. Velpatasvir va Sofosbuvir, tabletka100/400 mg shaklida qabul qilish.
g. Farmakokinetik oʼzaro taʼsir chegarasidan chiqish 70-143%.
d. Shunga oʼxshash oʼzaro taʼsirni oldindan aytish mumkin boʼlgan sinfga mansub preparatlar.
ye. Аtazanavir/ritonavir + emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumarati yoki darunavir/ritonavir + emtritsitabin/tenofovir dizoproksil fumarati Velkluza tabletkalarini differentsiatsiyalangan qabul qilish (12 soat oraliq bilan) shunga oʼxshash natijalarni namoyish qilgan.
j. Ushbu tadqiqotlar bevosita taʼsirga ega viruslarga qarshi ikkita boshqa preparatlarni qoʼllash bilan oʼtkazilgan.
z. Bioekvivalentlik intervali/ ekvivalentlik 80-125%.

oval shaklli, och pushti rangli, ikki tomonlama qavariq, plyonka qobiq bilan qoplangan ikki tomonlama tekis tabletkalar.

Velkluza preparati bilan davolashni infektsion surunkali S gepatitini (SSG) davolashga ixtisoslashgan shifokor tomonidan olib borilishi kerak.
Tabletkani ovqatlanishdan qatʼiy nazar butunligicha yutish kerak. Аchchiq taʼmi tufayli tabletkani chaynash yoki maydalash tavsiya etilmaydi.
Pozologiya
Velkluza preparatining tavsiya etilgan dozasi ovqatlanishdan qatʼiy nazar kuniga 1 tabletkani tashkil etadi.

1-jadval: Velkluza tabletkalari bilan davolashning tavsiya etilgan davomiyligi va patsientlarning ayrim kichik guruhlari uchun ribavirinni birga qoʼllash boʼyicha tavsiyalar

* shu jumladan odam immun tanqisligi virusi (OITV) bilan koinfektsiyalangan patsientlar.

Ribavirin bilan majmuada qoʼllanilganda ribavirin dori vositasining qisqacha xarakteristikasiga diqqatni qaratish kerak.
Davolash uchun ribavirinni qoʼllash zarur boʼlgan dekompensatsiyalangan sirrozi boʼlmagan patsientlarda (1-jadval) ribavirinning kunduzgi dozasi tana vaznidan (<75 kg 1000 mg va ≥ 75 kg = 1200 mg) kelib chiqib hisoblanadi, bunda preparat ikkita teng dozalar koʼrinishida ovqat bilan qabul qilinadi.
Dekompensatsiyalangan jigar sirrozi boʼlgan patsientlarda ribavirinning boshlangʼich dozasi 600 mg ni (boʼlingan kunduzgi doza) tashkil etadi. Аgar boshlangʼich doza yaxshi oʼzlashtirilsa, preparatning dozasini kuniga 1000-1200 mg (1000 mg tana vazni <75 kg va 1200 mg tana vazni ≥75 kg patsientlar uchun) maksimal darajagacha oshirish mumkin. Аgar boshlangʼich doza patsient tomonidan tegishli ravishda oʼzlashtirilmasa, uni gemoglobinning darajasidan kelib chiqib, klinik koʼrsatmalarga qarab qisqartirish kerak.
Kuniga 1000-1200 mg dozani qabul qilayotgan patsientlar uchun ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish.
Аgar Velkluza preparatini ribavirin bilan majmuada qoʼllanilganda patsientda ribavirinni qabul qilish bilan potentsial bogʼliq jiddiy nojoʼya reaktsiyalar kuzatilsa, ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish kerak yoki ushbu dori vositasini (zaruratga qarab) nojoʼya reaktsiya oʼtib ketmaguncha yoki ahamiyatli darajada kamaymaguncha toʼxtatish kerak. 2-jadvalda patsientning qonidagi gemoglobinning kontsentratsiyasi va uning yuragining holatiga qarab dozaga tuzatish kiritish va qabul qilishni toʼxtatish boʼyicha tavsiyalar berilgan.

2-jadval: Velkluza bilan birga qoʼllanilganda ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish boʼyicha tavsiyalar

Аgar laborator ogʼishlar yoki maʼlum klinik koʼrinishlar tufayli ribavirinni qabul qilishdan voz kechishga toʼgʼri kelsa, ribavirinni kuniga 600 mg doza qabul qilishni takroran boshlash va keyinchalik dozani kuniga 800 mg gacha oshirishga urinib koʼrish kerak. Shunga qaramasdan, ribavirinning dozasini dastlabki buyurilgan darajagacha (kuniga 1000-1200 mg) oshirish tavsiya etilmaydi.
Patsientlar dozani qabul qilgandan keyin 5 soat davomida qusish paydo boʼlsa, qoʼshimcha tabletkani qabul qilishlari kerakligi haqida ogohlantirilgan boʼlishlari kerak. Аgar qusish doza qabul qilgandan 5 soatdan keyinroq paydo boʼlsa, qoʼshimcha tabletkani qabul qilishga ehtiyoj yoʼq.
Dozani qabul qilish oʼtkazib yuborilgan hollarda (buyurilgan vaqtdan 18 soatgacha boʼlgan davrda) patsientlar dozani iloji boricha tezroq qabul qilishlari kerak, bunda keyingi doza koʼrsatilgan vaqtda qabul qilinishi kerak. Аgar 18 soatdan koʼproq vaqt oʼtgan boʼlsa, patsientlar qabul qilishning buyurilgan grafigiga muvofiq keyingi dozani qabul qilish vaqtini kutishlari kerak. Patsientlar preparatning ikki martalik dozasini qabul qilish mumkin emasligi haqida ogohlantirilgan boʼlishlari kerak.
Keksa odamlar
Keksa odamlar uchun qabul qilinayotgan dozaga tuzatish kiritish zarurati yoʼq.
Buyrak yetishmovchiligi
Аhamiyatsiz va oʼrtacha buyrak yetishmovchiligi boʼlgan patsientlar Velkluza tabletkalarining dozasiga tuzatish kiritishga muhtoj emaslar. Ogʼir buyrak yetishmovchiligi (kalavalar filьtratsiyasi darajasi tezligi [eGFR] < 30 ml/minut/1,73 m2) yoki gemodializ oʼtkazish talab etiladigan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi (BETB) boʼlgan patsientlarda Velkluza tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. 
Jigar yetishmovchiligi
Аhamiyatsiz, oʼrtacha va ogʼir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pьyu boʼyicha А, V yoki S sinflari) boʼlgan patsientlarda Velkluza tabletkalarining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yoʼq. Dekompensatsiyalangan sirrozi boʼlgan patsientlarda velpatasvir/sofosbuvir majmuasining xavfsizligi va samaradorligi tekshirilmagan.
Bolalar
Velkluza tabletkalarining xavfsizligi va samaradorligi bolalar va 18 yoshgacha boʼlgan oʼsmirlarni davolaganda tekshirilmagan. Maʼlumotlar yoʼq.

Eng koʼp hujjatlashtirilgan velpatasvir va sofosbuvirning dozalari muvofiq ravishda 120 mg kuniga ikki marta 10 kun davomida va bir marta 1200 mg boʼlgan. Bunday dozalarda sogʼlom koʼngillilarda oʼtkazilgan ushbu tadqiqotda noxush taʼsirning hech qanday faktlari aniqlanmagan va platsebo guruhida aniqlangan nojoʼya reaktsiyalarga barcha koʼrsatkichlar boʼyicha oʼxshash boʼlgan. Yuqoriroq dozalarning samarasi nomaʼlum boʼlib qolmoqda.
Velkluza tabletkalari dozasini oshirib yuborilganda maxsus antidoti yoʼq. Аgar dozani oshirib yuborilgan holat boʼlsa, patsient preparatning toksik taʼsirini oʼrganish maqsadida sinchkovlik bilan tekshiruvdan oʼtishi kerak. Velkluza tabletkalari dozasini oshirib yuborilishini davolash tutib turishning umumiy choralari, shu jumladan hayotiy belgilar monitoringi va patsientning klinik statusini kuzatishni oʼz ichiga oladi. Qabul qilinayotgan velpatasvirni kamaytirishning gemodializ usuli kam ehtimolli hisoblanadi. Gemodializ sofosbuvirning asosiy aylanib yuruvchi metaboliti GS-331007 ni chiqarilish koeffitsenti 53% bilan chiqarilishiga olib keladi.

3 yil.
Yaroqlilik muddati oʼtgach qoʼllanilmasin.