НЕБИЛЕТ ПЛЮС 5/12,5 таблетки 5мг/12,5мг N24

Хранить при температуре не выше 30°С!
Данный лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Не используйте данный препарат после окончания срока годности, указанного на коробочке и на блистере после слов «годен до». Срок годности относится к последнему дню указанного месяца.

Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или с бытовым мусором. 
Проконсультируйтесь с работником аптеки в отношении того, как утилизировать ненужный лекарственный препарат. Эти меры способствуют защите окружающей среды.

    По рецепту.

Состав: 
одна таблетка препарата Небилет® Плюс 5/12,5 содержит:
активные вещества: 5 мг небиволола (в виде небиволола гидрохлорида: 2,5 мг SRRR-небиволола или D-небиволола и 2,5 мг RSSS-небиволола или L-небиволола), и 12,5 мг гидрохлортиазида. 
Вспомогательные вещества: 
ядро таблетки: полисорбат 80 (E433), гипромеллоза (E464), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кроскармеллозы натриевая соль (E468), целлюлоза микрокристаллическая (E460(i)), кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E470b);
оболочка: гипромеллоза (E464); целлюлоза микрокристаллическая (E460(i)); макрогола-40 стеарат, тип I (E431); титана диоксид (E171); кармин (алюминиевый лак карминовой кислоты, E120).

Форма выпуска
В качестве упаковки используется блистер, изготовленный из белой ЦОС-пленки и твердой алюминиевой фольги (ПП/ЦОС/ПП/алюминий) вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Размеры упаковки: 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Небилет® Плюс 5/12,5 является комбинацией селективного антагониста бета-рецепторов небиволола и диуретика тиазидового ряда - гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: SRRR-небиволола (или D-небиволола) и RSSS-небиволола (или L-небиволола). Фармакологическое действие небиволола основано на двух принципах:
-    он является конкурентным и селективным антагонистом бета-адренорецепторов: данным действием обладает SRRR-энантиомер (d-энантиомер);
-     он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами в результате вступления во взаимодействие с L-аргинином/оксидом азота. 
При однократном и многократном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений и артериальное давление в покое и во время физической нагрузки, как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Во время продолжительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется.
В терапевтических дозах небиволол не проявляет альфа-адренергического антагонизма.
При кратковременной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, снижение сердечного выброса в покое и во время физической нагрузки может быть ограничено из-за увеличения ударного объема сердца. Клиническая значимость этих гемодинамических различий по сравнению с другими антагонистами бета-рецепторов еще окончательно не установлена.
У пациентов с артериальной гипертензией небиволол усиливает NO-опосредованную сосудистую реакцию на ацетилхолин (ACh), которая снижена у пациентов с эндотелиальной дисфункцией.
В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.
В экспериментах на животных in vitro и in vivo было показано, что в фармакологических дозах небиволол не оказывает мембрано-стабилизирующего действия.
У здоровых добровольцев небиволол не оказывал значимого действия на способность переносить максимальную физическую нагрузку или на выносливость.
Гидрохлортиазид является диуретиком тиазидового ряда. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов почечными канальцами, напрямую усиливая выведения натрия и хлоридов в, приблизительно, равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к уменьшению объема плазмы, повышению активности ренина плазмы и усилению секреции альдостерона с последующим увеличением потерь калия и бикарбонатов с мочой, а также к снижению уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлортиазида наступление диуреза происходит, приблизительно, через 2 часа, максимальный эффект достигается, приблизительно, через 4 часа после приема препарата, а действие сохраняется на протяжении 6-12 часов.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается связь между суммарной дозой ГХТ и риском развития НМРК. В одно исследование были включены группы, в которые входили 71 533 пациента с БКК и 8 629 пациентов с ПКР, которым соответствовали 1 430 833 и 172 462 участника из контрольных групп. Прием ГХТ в значительных количествах (в сумме ≥ 50 000 мг) соответствовал скорректированным значениям ОШ 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) в случае БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) – в случае ПРК. Явная взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией наблюдалась как в отношении БКК, так и в отношении ПРК. В другом исследовании была показана возможная связь между раком губы (ПКР) и воздействием ГХТ: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63 067 участниками из контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была показана взаимосвязь между суммарной дозой и соответствующей реакцией: скорректированное значение ОШ составило 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), повышалось до ОШ 3,9 (3,0-4,9) при приеме в значительных количествах (~ 25 000 мг) и до ОШ 7,7 (5,7-10,5) – при приеме в самой высокой суммарной дозе (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особые указания»).

При совместном применении небиволола и гидрохлортиазида влияние на биодоступность каждого из действующих веществ отсутствует. В отношении биоэквивалентности комбинированная таблетка соответствует совместному приему каждого из компонентов по отдельности.
Небиволол
Всасывание
Оба энантиомера небиволола быстро всасываются при пероральном приеме. Абсорбция небиволола не зависит от приема пищи; небиволол можно принимать вместе с пищей или в перерывах между ее приемами.
Пероральная биодоступность небиволола в среднем составляет 12% у людей с быстрым метаболизмом и является практически полной у людей с медленным метаболизмом. В стационарном состоянии и при одном и том же уровне дозы пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме, приблизительно, в 23 раза выше при слабом метаболизме, чем при быстром метаболизме. Если принимать во внимание «сумму» неизмененного лекарственного вещества и его активных метаболитов, то разница в пиковой концентрации в плазме составляет от 1,3 до 1,4 раз. Из-за различий в скорости обмена веществ дозу небиволола всегда следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента: лицам с пониженным обменом веществ препарат может потребоваться в более низкой дозе. 
При дозе в диапазоне от 1 до 30 мг концентрация в плазме пропорциональна дозе. Фармакокинетика небиволола не зависит от возраста.
Распределение
В плазме оба энантиомера связываются преимущественно с альбумином. Уровень связывания с белками плазмы составляет 98,1% в случае SRRR-небиволола и 97,9% – в случае RSSS-небиволола.
Биотрансформация
Небиволол интенсивно метаболизируется, частично до активных гидрокси-метаболитов. Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, 
N-деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды гидрокси-метаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.
Выведение
У людей с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров составляет, в среднем, 10 часов. У людей с медленным метаболизмом этот период в 3-5 раз дольше. При быстром метаболизме уровень RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем SRRR-энантиомера. При медленном метаболизме эта разница выше. При быстром метаболизме период полувыведения гидрокси-метаболитов обоих энантиомеров, в среднем, составляет 24 часа, этот период, приблизительно, в два раза дольше при медленном метаболизме.
Стационарный уровень в плазме у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 часов в случае небиволола и в течение нескольких дней – в случае гидрокси-метаболитов.
Через одну неделю после приема 38% принимаемого препарата выводится с мочой и 48% – с калом. Выделение с мочой неизмененного небиволола составляет менее 0,5% принимаемого препарата.
Гидрохлортиазид
Всасывание
Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального приема. Существует линейная связь между его концентрацией в плазме и поступившей в организм дозой. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени прохождения через кишечник, повышаясь при медленном кишечном пассаже, например, при приеме с пищей. При отслеживании уровня в плазме на протяжении не менее 24 часов, период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковая концентрация в плазме достигалась в течение 1-5 часов после приема препарата.
Распределение
Гидрохлортиазид на 68% связывается с белками плазмы, его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Гидрохлортиазид практически не подвергается метаболизму. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном виде.
Выведение
Гидрохлортиазид выводится преимущественно через почки. Более чем 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 3-6 часов после перорального приема препарата. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлортиазида в плазме повышается, а период полувыведения удлиняется.

Сердечно-сосудистая система. Бета-адреноблокаторы. Селективные бета-адреноблокаторы в комбинации с тиазидными диуретиками. Небиволол и тиазиды.

Таблетки 5 мг N14 (2x7), (1x14), N28 (4x7), (2x14) (блистеры)

Побочные действия перечислены по отдельности в отношении каждого действующего вещества. 

Небиволол
Побочные реакции при монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев обладали выраженностью от слабой до средней степени. Они приведены в таблице ниже с классификацией по органам и системам органов, а также в убывающем порядке частоты их возникновения:

Сообщалось также о следующих побочных действиях при приеме некоторых антагонистов бета-адренорецепторов: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, холодные/цианотичные конечности, синдром Рейно, сухость глаз, токсическое действие на слизистую оболочку глаз, подобное таковому, вызываемому практололом. 

Гидрохлортиазид
Побочные действия, описанные при приеме только гидрохлортиазида, включают следующие пункты:
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы).

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается связь, зависимая от суммарной дозы, между приемом ГХТ и риском развития НМРК (см. также разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Нарушения состояния или функций кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия и снижение функции костного мозга. 

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения питания и обмена веществ: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, дисбаланс электролитов (в том числе, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, спутанность сознания, депрессия, нервозность, возбужденное состояние, нарушение сна. 

Нарушения со стороны нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, нарушение равновесия, парестезии, парезы.

Нарушения со стороны органов зрения: 
Частота категории «неизвестно»: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.
Ксантопсия, размытость зрения, миопия (усугубление), снижение секреции слезы.

Нарушения со стороны уха и лабиринта: головокружение.

Нарушения со стороны сердца: аритмия сердца, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, поражение интерстициальной ткани легких, отек легких.
Частота «очень редко»: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, запор, боль в животе, паралитическая кишечная непроходимость, метеоризм, воспаление слюнных желез, панкреатит. 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: кожный зуд, пурпура, уртикарная сыпь, реакции фотосенсибилизации, сыпь, кожная форма системной красной волчанки, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетных мышц, соединительной и костной тканей: мышечные судороги, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Результаты дополнительных методов исследования: изменения на ЭКГ, повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях 
Сообщение о возможных нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Оно позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» в отношении данного лекарственного средства. От работников системы здравоохранения требуется сообщать о любых возможных нежелательных реакциях в Представительство Компании «Берлин-Хеми АГ» в Узбекистане по адресу: г. Ташкент, 100031, ул. Афросиаб, 12а (бизнес-центр).

Все предупреждения, перечисленные ниже, относительно каждого компонента по отдельности касаются также фиксированной комбинации Небилет® Плюс 5/12,5. См. также раздел «Побочные действия».

Небиволол
К антагонистам бета-адренорецепторов, в целом, применимы перечисленные ниже предупреждения и меры предосторожности.

-    Анестезия: при продолжении блокады бета-рецепторов снижается риск аритмий во время вводного наркоза и интубации. Если при подготовке к хирургической операции бета-блокада должна быть прервана, то антагонист бета-адренорецепторов отменяют не менее, чем за 24 часа.
Следует соблюдать осторожность при применении определенных анестетиков, которые могут вызывать угнетение функции миокарда. Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

-    Сердечно-сосудистая система: в целом, антагонисты бета-адренорецепторов не следует применять у пациентов с нелеченой застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), за исключением случаев, когда их состояние стабилизировано.
У пациентов с ишемической болезнью сердца лечение антагонистом бета-адренорецепторов следует прекращать постепенно, т. е. в течение 1-2 недель. При необходимости следует в то же время, в качестве замены назначить другое лечение, направленное на предотвращение усугубления стенокардии.
Антагонисты бета-адренорецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50-55 ударов в минуту в покое и/или пациент ощущает симптомы, напоминающие брадикардию, то дозу следует снизить.
Антагонисты бета-адренорецепторов следует использовать с осторожностью:
у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота) из-за возможного обострения этих заболеваний;
у пациентов с атриовентрикулярной блокадой первой степени из-за негативного воздействия бета-блокаторов на время проведения возбуждения;
у пациентов со стенокардией Принцметала из-за вазоконстрикции коронарных артерий, обусловленной активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: антагонисты бета-адренорецепторов могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии.
Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными препаратами центрального действия обычно не рекомендуется, подробнее см. раздел «Лекарственные взаимодействия».

-    Обмен веществ/эндокринная система: небиволол не влияет на уровень глюкозы у пациентов с диабетом. Однако при назначении препарата пациентам с диабетом следует соблюдать осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардию, ощущение сердцебиения). Под влиянием бета-адреноблокаторов, при их совместном применении с производными сульфонилмочевины, риск тяжелой гипогликемии может повышаться в еще большей степени. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать тщательный контроль уровня глюкозы у них в крови (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреозе. Резкая отмена может усилить симптомы.

-    Респираторная система: у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких антагонисты бета-адренорецепторов следует применять с осторожностью из-за возможного усугубления спазма дыхательных путей.
-    Прочее: пациентам с псориазом в анамнезе антагонисты бета-адренорецепторов следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможного риска терапии. 
Антагонисты бета-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и усиливать степень тяжести анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид
-    Почечные нарушения: максимальный эффект от применения диуретиков тиазидового ряда можно получить только в том случае, если функция почек не изменена. У пациентов с заболеваниями почек прием тиазидов может усилить азотемию. У пациентов с нарушенной почечной функцией могут проявляться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, что проявляется в повышении уровня небелкового азота, необходим тщательный пересмотр терапии, с возможным принятием решения об отмене диуретиков.

-    Метаболические и эндокринные эффекты: тиазиды могут нарушать толератность к глюкозе. У пациентов с диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Во время терапии производными тиазидов может манифестировать латентный сахарный диабет.
Существует связь между терапией диуретиками тиазидового ряда и повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов терапия тиазидами может усугубить гиперурикемию и/или вызвать обострение подагры.

-    Дисбаланс электролитов: у любого получающего диуретики пациента необходим периодический контроль уровня электролитов плазмы крови.
Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками-предвестниками наступления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргическое состояние, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны ЖКТ, такие, как тошнота или рвота.
Риск гипокалиемии наиболее велик у пациентов с циррозом печени, у пациентов с усиленным диурезом, при ненадлежащем приеме пероральных электролитов и у пациентов, одновременно получающих кортикостероиды либо АКТГ (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). У пациентов с синдромом удлинения интервала QT (врожденным или ятрогенным) особенно высок риск гипокалиемии. Гипокалиемия усиливает кардиотоксичность гликозидов группы наперстянки и риск возникновения аритмии сердца. С первой недели начала терапии пациентам с риском гипокалиемии рекомендуется выполнять более частый контроль калия в плазме крови.
У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разведения. Обычно отмечается легкий дефицит хлоридов, который не требует терапевтического вмешательства.
Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать преходящее и небольшое повышение уровня кальция в сыворотке в отсутствие известных заболеваний, влияющих на метаболизм этого вещества. При скрытом гиперпаратиреозе может отмечаться выраженная гиперкальциемия. Тиазиды должны быть отменены перед проведением исследования на функцию паращитовидных желез.
Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии.

-    Системная красная волчанка: сообщалось об обострении или возникновении системной красной волчанки при использовании тиазидов.

-    Антидопинговый тест: гидрохлортиазид, содержащийся в этом препарате, может давать положительный результат при антидопинговом тесте.

-    Прочее: у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой, с указанием или без указания в анамнезе, могут возникать реакции гиперчувствительности.
В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации на диуретики тиазидового ряда (см. раздел «Побочные действия»). Если реакции фотосенсибилизации возникают во время терапии, ее рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления терапии рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнца или искусственного УФ-облучения.

-    Йод, связанный с белком: тиазиды могут снижать уровень сывороточного йода, связанного с белком, без развития признаков нарушений со стороны щитовидной железы.

-    Немеланомный рак кожи:
Повышение риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР)] наблюдалось с повышением суммарной дозы гидрохлортиазида (ГХТ) в двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датской национальной системы регистрации онкологических больных. В качестве возможного механизма развития НМРК может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТ.
Пациенты, принимающие ГХТ, должны быть осведомлены о риске развития НМРК и должны регулярно проверять свою кожу на предмет появления новых повреждений и своевременно сообщать о любых вызывающих подозрения очагах патологических изменений кожи. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи до минимального уровня, следует рекомендовать пациентам возможные профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-излучения, а также использование надлежащей защиты в случае такого воздействия. Вызывающие подозрения очаги патологических изменений кожи следует незамедлительно обследовать, в том числе с применением гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. Возможно также следует пересмотреть практику применения ГХТ у пациентов, которые в прошлом перенесли НМРК (см. также раздел «Побочные действия»).

-    Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
Сульфаниламиды или производные сульфаниламидов могут вызвать реакцию идиосинкразии, приводящую к хориоидальному выпоту с выпадением полей зрения, преходящей миопии и приступу острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя резкое снижение остроты зрения или появление боли в глазах, и возникают, как правило, в течение промежутка времени, составляющего от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. При отсутствии лечения приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой утере зрения. В качестве первоочередной меры следует как можно скорее отменить прием лекарственного препарата. В случае, если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость принятия решения о срочном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска в плане развития приступа острой закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламиды или антибиотики пенициллинового ряда.

-    Острая респираторная токсичность 
После приема гидрохлортиазида сообщалось об очень редких случаях развития тяжелой острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале заболевания симптомы включают в себя одышку, повышение температуры тела, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить прием препарата Небилет® Плюс 5/12,5 и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Комбинация небиволол/гидрохлортиазид
В дополнение к предупреждениям, связанным с компонентами препарата по отдельности, перечисленное ниже относится непосредственно к препарату Небилет® Плюс 5/12,5:

-    Непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы: в данном препарате содержится лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот лекарственный препарат принимать не следует.

-    В данном лекарственном средстве содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть можно считать, что натрий практически не содержится.

Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Достаточных данных об использовании препарата Небилет® Плюс 5/12,5 у беременных нет. Исследования действия двух его отдельных компонентов в отношении влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию на животных недостаточны (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Небиволол
Данных об использовании небиволола во время беременности у человека недостаточно для того, чтобы определить его потенциальные отрицательные эффекты. Однако известно, что небиволол обладает фармакологическими эффектами, способными оказывать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного. В целом, блокаторы бета-адренорецепторов снижают плацентарный кровоток, что приводит к задержке развития плода, внутриутробной смерти, выкидышу и преждевременным родам. У плода и новорожденного могут иметь место побочные действия (например, гипогликемия и брадикардия). В случае, когда необходимо применение блокаторов бета-адренорецепторов, предпочтительнее использовать селективные блокаторы бета-1-адренорецепторов.
Небиволол не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. В случаях, когда применение небиволола считается необходимым, нужен регулярный контроль маточно-плацентарного кровотока и роста плода. При наличии неблагоприятного воздействия на течение беременности или на плод необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным необходимо тщательное наблюдение. В течение первых 3 дней вероятно возникновение симптомов гипогликемии и брадикардии. 
Гидрохлортиазид
Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первый триместр, весьма ограничен. Данные, полученные в результате исследований на животных, являются недостаточными. 
Установлено, что гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлортиазида, во втором и третьем триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказывать неблагоприятное воздействие на плод и впоследствии на новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению. 
Гидрохлортиазид не следует применять для лечения при водянке беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии в связи с риском уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии положительного эффекта в отношении указанных заболеваний.
Гидрохлортиазид также не следует применять для лечения при первичной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением тех редких случаев, когда не могут быть использованы другие препараты.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли небиволол с материнским молоком у человека. Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком. Большинство бета-блокаторов, в частности, такие липофильные соединения, как небиволол и его активные метаболиты, попадают в грудное молоко в различной степени. Гидрохлортиазид выделяется в небольших количествах с материнским молоком у человека. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока. Применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если препарат Небилет® Плюс 5/12,5 используется в период грудного вскармливания, то его дозы должны быть как можно ниже.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов
Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов не проводились. Однако при управлении транспортным средством или обслуживании механизмов следует принимать во внимание, что при антигипертензивной терапии изредка могут возникать нарушения равновесия и утомляемость.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии.
Небилет® Плюс 5/12,5 – комбинированный препарат с фиксированной дозировкой - предназначен для пациентов, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг.

-    Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
-    Повышенная чувствительность к другим производным сульфаниламида (поскольку гидрохлортиазид - это лекарственный препарат, являющийся производным сульфаниламида).
-    Печеночная недостаточность или нарушение функции печени.
-    Анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
-    Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов инотропного действия.
-    Синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду.
-    Вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады (без кардиостимулятора).
-    Брадикардия (частота сердечных сокращений < 60 уд/мин до начала терапии).
-    Артериальная гипотензия (систолическое давление < 90 мм. рт. ст.).
-    Тяжелые нарушения периферического кровообращения.
-    Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе.
-    Нелеченая феохромоцитома.
-    Метаболический ацидоз.
-    Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Фармакодинамическое взаимодействие
Небиволол
Следующие взаимодействия применимы к антагонистам бета-адренорецепторов в целом.

-    Комбинация не рекомендуется
С антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилитин, пропафенон): возможно усиление воздействия на атриовентрикулярную проводимость и усиление отрицательного инотропного эффекта (см. раздел «Особые указания»).

С антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема: негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим терапию бета-блокаторами может привести к тяжелой артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особые указания»).

С антигипертензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин): при совместном применении с антигипертензивными препаратами центрального действия, из-за снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация), может усугубиться сердечная недостаточность (см. раздел «Особые указания»). При резком прекращении приема, особенно в случае, если перед этим была прекращена терапия бета-блокаторами, может повышаться риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

-    Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон): возможно усиление действия на атриовентрикулярную проводимость.

С летучими галогенизированными анестетиками: при совместном применении антагонистов бета-адренорецепторов и анестетиков может ослабляться рефлекторная тахикардия и повышаться риск артериальной гипотензии (см. раздел «Особые указания»). Общее правило: следует избегать резкого прекращения терапии бета-блокаторами. Врач-анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент принимает Небилет® Плюс 5/12,5.

С инсулином и пероральными противодиабетическими препаратами: хотя небиволол и не влияет на уровень глюкозы крови, при совместном применении некоторые симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия) могут маскироваться. При совместном применении бета-адреноблокаторов с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск развития тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Баклофен (антиспастический препарат), амифостин (вспомогательное средство для лечения при опухолях): при совместном применении с антигипертензивными препаратами эффект снижения артериального давления может усилиться, поэтому следует провести соответствующую коррекцию дозы антигипертензивного препарата.

-    Комбинации, которые следует учитывать:
С гликозидами группы наперстянки: совместный прием может удлинять время атриовентрикулярного проведения. Клинические испытания с небивололом не выявили  клинических признаков лекарственного взаимодействия. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина.

С антагонистами кальция группы дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин): при совместном применении может повыситься риск развития артериальной гипотензии, нельзя также исключить повышение риска дальнейшего снижения сократительной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

С антипсихотическими средствами, антидепрессантами (трициклические, барбитураты и фенотиазины): совместный прием может усилить гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): эффекта на гипотензивное действие небиволола не оказывают.

Симпатомиметические средства: при совместном приеме может иметь место нейтрализация действия антагонистов бета-адренорецепторов. Прием бета-адренергических веществ может привести к беспрепятственному альфа-адренергическому действию симпатомиметиков, с проявлением как бета-, так и альфа-адренергических эффектов (что может привести к артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и АВ-блокаде).

Гидрохлортиазид
Потенциальное взаимодействие, связанное с гидрохлортиазидом:

-    Не рекомендуется совместное применение со следующими препаратами
Литий: тиазиды снижают почечный клиренс лития, вследствие этого совместный прием с гидрохлортиазидом ведет к повышению риска интоксикации литием. Поэтому прием препарата Небилет® Плюс 5/12,5 в комбинации с литием не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, рекомендуется тщательный контроль содержания лития в плазме.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия: свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия (см. раздел «Особые указания») может быть усилен при совместном применении с прочими лекарственными веществами, вызывающими потери калия и гипокалиемию (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина G или производные салициловой кислоты). Поэтому совместное применение с подобными препаратами не рекомендуется.

-    Совместное применение, при котором требуется осторожность
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивный эффект диуретиков тиазидового ряда.

Соли кальция: из-за снижения выведения кальция диуретики тиазидового ряда могут повышать его уровень в сыворотке. Если назначены добавки кальция, следует контролировать его сывороточный уровень и соответствующим образом корректировать дозу поступающего в организм кальция.

Гликозиды группы наперстянки: вызванные тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать появлению аритмий, вызванных препаратами дигиталиса.

Лекарственные препараты, на эффект которых оказывают влияние изменения содержания калия сыворотки: периодический контроль уровня калия плазмы и ЭКГ рекомендуются при совместном применении препарата Небилет® Плюс 5/12,5 и лекарственных препаратов, на действие которых влияет изменение уровня калия плазмы крови (например, гликозиды группы наперстянки и антиаритмические препараты), а также при совместном применении с приведенными ниже препаратами, вызывающими torsades de pointes (пируэтная желудочковая тахикардия), в том числе, с некоторыми антиаритмическими препаратами, следует учитывать, что гипокалиемия является предраспологающим фактором к torsades de pointes (пируэтная желудочковая тахикардия):
-    антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
-    антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
-    некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
-    прочие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): эффект недеполяризующих миорелаксантов может быть усилен при совместном применении гидрохлортиазида.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин): терапия тиазидами может оказывать влияние на толерантность к глюкозе. Может потребоваться изменение дозы противодиабетических препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Метформин: метформин должен применяться с осторожностью из-за риска развития лактатацидоза, вызываемого функциональной почечной недостаточностью, которая может возникать при приеме гидрохлортиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид: гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола или диазоксида, может быть усилен приемом тиазидов.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин): эффект вазопрессорных аминов может ослабляться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться изменение дозы лекарственных препаратов, стимулирующих экскрецию мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме. Может потребоваться повышение дозы сульфинпиразона или пробенецида. При совместном применении с производными тиазидов может повышаться частота реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. 

Амантадин: тиазиды могут повышать риск развития побочных реакций, связанных с приемом амантадина.

Салицилаты: в случае приема салицилатов в высоких дозах гидрохлортиазид может усиливать их токсический эффект на ЦНС.

Циклоспорин: при совместном применении с циклоспорином может повышаться риск развития гиперурикемии и подагроподобных осложений. 

Йодсодержащие контрастные вещества: в случае вызванной диуретиками дегидратации имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности, если используются препараты йода в высоких дозах. Перед их применением надлежит провести регидратацию.

Потенциальное взаимодействие, связанное как с небивололом, так и с гидрохлортиазидом 

- Комбинации, которые следует принимать во внимание
Другие антигипертензивные препараты: при применении в комбинации с другими антигипертензивными препаратами может иметь место эффект сложения гипотензивного действия этих препаратов или потенцирования их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь: при совместном применении препарата Небилет® Плюс 5/12,5 с этими веществами может усиливаться гипотензивный эффект и/или развиваться постуральная гипотензия.

Фармакокинетическое взаимодействие
Небиволол
Поскольку в метаболизме небиволола задействован изофермент CYP2D6, при совместном применении с веществами, подавляющими данный фермент, в особенности пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином может иметь место повышение содержания небиволола в плазме, что связано с повышенным риском чрезмерно выраженной брадикардии и нежелательных явлений. При совместном применении с циметидином повышается плазменный уровень небиволола без изменения его клинического эффекта. При совместном применении с ранитидином влияние на фармакокинетику небиволола отсутствует. Если Небилет® Плюс 5/12,5 принимается во время еды, а антацид - между приемами пищи, оба препарата можно назначать одновременно. При применении небиволола с никардипином незначительно повышалось содержание в плазме обоих препаратов, что влияния на клинический эффект не оказывало. При совместном применении с алкоголем, фуросемидом или гидрохлортиазидом влияние на фармакокинетику небиволола отсутствует. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид
Всасывание гидрохлортиазида в присутствии ионообменных смол (например, смол холестирамина и колестипола) нарушается.

Цитотоксические вещества: при применении гидрохлортиазида совместно с цитотоксическими веществами (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) токсическое действие на костный мозг (в особенности, развитие гранулоцитопении) может усиливаться.

почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12.5» на одной стороне и насечкой для деления на другой. 
Насечка предназначена исключительно для облегчения разламывания таблетки в случае, если возникли трудности с проглатыванием таблетки целиком, но не для деления таблетки на равные дозы.

Дозировка
Взрослые
Небилет® Плюс 5/12,5 предназначен для пациентов, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. Дозой является одна таблетка (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Пациенты с почечной недостаточностью
Небилет® Плюс 5/12,5 не следует принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»). 

Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные о пациентах с печеночной недостаточностью или нарушенной функцией печени ограничены. Поэтому применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 у пациентов этой категории противопоказано.

Пациенты пожилого возраста
Вследствие ограниченного опыта применения препарата у пациентов в возрасте старше 
75 лет, следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты педиатрического профиля
Эффективность и безопасность препарата Небилет® Плюс 5/12,5 у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Способ применения 
Для приема внутрь.
Таблетки можно принимать во время еды.

Если Вы забыли принять препарат Небилет® Плюс 5/12,5.
Если Вы забыли вовремя принять Небилет® Плюс 5/12,5 и вспомнили об этом несколько позже, примите препарат в обычной дозе. Однако если Вы вспомнили об этом достаточно поздно (например, через несколько часов после назначенного времени), когда подходит время следующего приема, то необходимо пропустить забытый прием и принять препарат в нормальной дозе в положенное для следующего приема время. Не принимайте препарат в двойной дозе для компенсации пропущенного приема. Следует избегать повторяющихся пропусков приема препарата.

Если Вы прекратили прием препарата Небилет® Плюс 5/12,5
Перед прекращением приема препарата Небилет® Плюс 5/12,5 обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Симптомы
Данных по передозировке небиволола не имеется. Симптомы передозировки бета-блокаторов следующие: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.
Передозировка гидрохлортиазида приводит к снижению уровня электролитов (гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии) и дегидратации, возникающей вследствие избыточного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или усиливать аритмии, связанные с сопутствующим приемом гликозидов группы наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение
В случае передозировки либо гиперчувствительности пациент должен находиться под наблюдением и проходить лечение в палате интенсивной терапии. Следует контролировать уровень глюкозы крови. Надлежит часто проверять уровень электролитов плазмы крови и креатинин. Всасывание любых остатков препарата, все еще находящихся в ЖКТ, может быть предотвращено промыванием желудка и приемом активированного угля и слабительных. Может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. Брадикардию или чрезмерные вагусные реакции следует устранять путем введения атропина или метилатропина. Артериальную гипотензию и шок следует устранять путем переливания плазмы/плазмозаменителей и, если это необходимо, введением катехоламинов. Должен быть скорректирован дисбаланс электролитов.
Бета-блокирующий эффект может быть нейтрализован медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы около 5 мкг/мин, или добутамином, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, вплоть до достижения требуемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если и это не приводит к желаемому эффекту, следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении 50-100 мкг/кг глюкагона. При необходимости, введение следует повторить в течение одного часа с последующим введением (если необходимо) глюкагона внутривенно по 70 мкг/кг/час. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к терапии, возможно использование искусственного водителя ритма.

Беременность
Достаточных данных об использовании препарата Небилет® Плюс 5/12,5 у беременных нет. Исследования действия двух его отдельных компонентов в отношении влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию на животных недостаточны (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Небиволол
Данных об использовании небиволола во время беременности у человека недостаточно для того, чтобы определить его потенциальные отрицательные эффекты. Однако известно, что небиволол обладает фармакологическими эффектами, способными оказывать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного. В целом, блокаторы бета-адренорецепторов снижают плацентарный кровоток, что приводит к задержке развития плода, внутриутробной смерти, выкидышу и преждевременным родам. У плода и новорожденного могут иметь место побочные действия (например, гипогликемия и брадикардия). В случае, когда необходимо применение блокаторов бета-адренорецепторов, предпочтительнее использовать селективные блокаторы бета-1-адренорецепторов.
Небиволол не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. В случаях, когда применение небиволола считается необходимым, нужен регулярный контроль маточно-плацентарного кровотока и роста плода. При наличии неблагоприятного воздействия на течение беременности или на плод необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным необходимо тщательное наблюдение. В течение первых 3 дней вероятно возникновение симптомов гипогликемии и брадикардии. 
Гидрохлортиазид
Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первый триместр, весьма ограничен. Данные, полученные в результате исследований на животных, являются недостаточными. 
Установлено, что гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлортиазида, во втором и третьем триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказывать неблагоприятное воздействие на плод и впоследствии на новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению. 
Гидрохлортиазид не следует применять для лечения при водянке беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии в связи с риском уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты при отсутствии положительного эффекта в отношении указанных заболеваний.
Гидрохлортиазид также не следует применять для лечения при первичной артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением тех редких случаев, когда не могут быть использованы другие препараты.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли небиволол с материнским молоком у человека. Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком. Большинство бета-блокаторов, в частности, такие липофильные соединения, как небиволол и его активные метаболиты, попадают в грудное молоко в различной степени. Гидрохлортиазид выделяется в небольших количествах с материнским молоком у человека. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока. Применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если препарат Небилет® Плюс 5/12,5 используется в период грудного вскармливания, то его дозы должны быть как можно ниже.

Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлортиазида не выявили определенной опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований по фармакологической безопасности, исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.