ВЕНОФЕР раствор для инъекций 5мл 20мг/мл N5

Состав:
1 мл содержит:
активное вещество:
железо	20 мг
в виде железа	510-570 мг
сахарозного комплекса
вспомогательные вещества:
натрия гидроксид	0,5 мг
в виде 10% раствора натрия гидроксида	q.s. для доведения рНдо 10,5-11,0
вода для инъекций	580 – 640 мг

Средство для лечения железодефицитных состояний. Многоядерные центры железа (III) гидроксида окружены снаружи множеством нековалентно связанных молекул сахарозы. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кД, вследствие этого его выведение почками в неизмененном виде невозможно. Данный комплекс стабилен и в физиологических условиях не выделяет ионы железа. Железо в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином.

Раствор для внутривенного применения 20 мг/мл 2 мл, 5 мл N5 (ампулы)

Сахароза железа, активный ингредиент Венофера, состоит из полиядерного ядра железа (III)-гидроксида, окруженного большим количеством нековалентно связанных молекул сахарозы. Комплекс имеет средневесовую молекулярную массу (Mw) приблизительно 43 кДа. Полиядерное ядро железа имеет структуру, аналогичную структуре ядра физиологического белка ферритина, который является депо железа. Комплекс предназначен для обеспечения усваеемого железа для белков переносчиков и хранения железа в организме (то есть трансферрина и ферритина соответственно).

После внутривенного введения полиядерное ядро железа из комплекса поглощается преимущественно ретикулоэндотелиальной системой в печени, селезенке и костном мозге. На второй стадии железо используется для синтеза Hb, миоглобина и железосодержащих ферментов или хранится в основном в печени в виде ферритина.

Клиническая эффективность

При проведении клинических исследований были получены свидетельства того, что гематологический ответ на внутривенно вводимый железа (III) –гидроксид сахарозный комплекс является более быстрым, чем ответ на перорально вводимые растворимые препараты.

Распределение

Была проведена оценка феррокинетики сахарозы железа, меченной 52Fe и 59Fe, у 6 пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью. В первые 6-8 часов 52Fe поглощался печенью, селезенкой и костным мозгом. Считается, что радиоактивное

1
поглощение богатой макрофагами селезенкой является репрезентативным в отношении поглощения ретикулоэндотелиального железа.

После внутривенной инъекции единичной дозы железа 100 мг в виде сахарозы железа здоровым добровольцам максимальная общая концентрация железа в сыворотке крови достигалась через 10 минут после инъекции и составляла среднюю концентрацию 538 мкмоль/л. Объем распределения центрального компартмента хорошо соответствовал объему плазмы (около 3 литров).

Метаболизм

После инъекции сахароза в значительной степени диссоциируется, а полиядерное ядро железа в основном поглощается ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки и костного мозга. Через 4 недели после введения утилизация железа в эритроцитах составляла от 68 до 97%.

Выведение

Комплекс сахарозы железа имеет средневесовую молекулярную массу (Mw) приблизительно 43 кДа, которая является достаточно большой для предотвращения выведения через почки. Выведение железа почками, происходящее в первые 4 часа после инъекции Венофера в дозе 100 мг железа, соответствовало менее 5% дозы. Через 24 часа общая концентрация железа в сыворотке крови снизилась до уровня имевшегося до введения дозы. Выведение сахарозы железа почками составляло около 75% от введенной дозы.

Кинетика у конкретных групп пациентов

Пока неизвестно, какое влияние оказывают нарушения функции почек и печени на фармакологические свойства железа (III) –гидроксид сахарозного комплекса ( смотрите в разделе особые указания и меры предосторожности).

Доклинические данные

Согласно ограниченным доклиническим данным, особой опасности для людей на основе обычных исследований токсического действия повторной дозы, генотоксичности и токсичности для репродуктивной функции и развития плода не выявлено.

Согласно исследованиям токсического действия на эмбрион и плод с использованием животных, в организме которых содержалось достаточное количество железа, сахароза железа ассоциировалась с незначительными скелетными аномалиями у плода крысы в 59Fe дозах, которые вызывали токсичность для матери.

Доклинические данные не указывают на прямые или косвенные вредные последствия для кормящих детей. У лактирующих крыс, получивших дозу меченой 59Fe сахарозы железа, наблюдалась низкая секреция железа в молоко и перенос железа в потомство. Маловероятно, чтобы не метаболизированная сахароза железа переходила в материнское молоко.

Наиболее распространенной неблагоприятной реакцией на лекарственные средства (ADR)

клинических испытаниях Венофера была дисгезия, которая имела место с частотой 4,5 события на 100 испытуемых. Другие распространенные нежелательные эффекты включали в себя тошноту, гипотонию, гипертонию и боль в области инфузии, встречавшиеся с частотой от 1 до 2 событий на 100 испытуемых.

Наиболее значительными серьезными побочными реакциями, связанными с Венофером, были реакции гиперчувствительности, которые при проведении клинических испытаний происходили с частотой 0,25 случая на 100 испытуемых. Реакции гиперчувствительности немедленного характера (анафилактоидные /анафилактические реакции) были редкими. В целом, анафилактоидные /анафилактические реакции представляют собой очень серьезные побочные эффекты, которые могут иметь летальный исход (см. « Особые указания и меры предосторожности»). К симптомам относятся, среди прочего, сердечно-сосудистая недостаточность, гипотония, тахикардия, респираторные симптомы (бронхоспазм, ангионевротический отек гортани, глотки т. д.), абдоминальные симптомы (боли в области живота, рвота и т. д.), а также кожные симптомы (крапивница, эритема, зуд и т.д.).

При проведении клинических исследований у 4,064 испытуемых были зарегистрированы следующие побочные реакции, связанные с введением Венофера, в результате чего можно предположить причинную связь. Частота указанных ниже побочных реакций лекарственного средства классифицируется как частая (<1/10 до ≥1/100), нечастая (<1/100

до ≥1/1,000) и редкая (< 1/1,000 до ≥1/10,000).

Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Метаболизм и расстройства питания
Нечасто: повышение уровня ферритина в сыворотке крови.
Нервная система
Часто: субъективное расстройство вкуса, головокружение.
Нечасто: головная боль, парестезия, гипоастезия.
Редко: обморок, сонливость.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: гипотония и коллапс, тахикардия.
Редко: учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны сосудов Часто: гипотония, гипертония. Нечасто: приливы жара, флебит.

Нарушения со стороны респираторных органов Нечасто: одышка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: хроматурия.



5
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота.

Нечасто: рвота, боль в животе, диарея, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: зуд, сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: мышечные спазмы, миалгия, артралгия, боль в конечностях, боли в спине. Нарушения общего характера и реакции в месте введения Часто: реакции в месте инъекции/инфузии1).

Нечасто: боль в груди, озноб, астения, усталость, периферические отеки, боль.
Редко: Гипергидроз, пирексия (лихорадка).

1) Согласно полученным сообщениям, наиболее часто встречающимися побочными реакциями являются: боль, кровоизлияния, раздражение, реакция, изменения цвета кожи, гематома и зуд в месте инъекции/инфузии.

Были получены самостоятельные (спонтанные) сообщения врачей о следующих побочных реакциях на применение препарата после начала продаж:

Частота неизвестна: ухудшения сознания, брадикардия, тромбофлебит.

Внутривенное введение парентеральных продуктов железа может вызывать реакции острой гиперчувствительности немедленного типа (анафилактоидные/анафилактические реакции), которые могут иметь летальный исход.

Сообщения о таких реакциях поступали даже в тех случаях, когда предыдущие парентеральные введения продуктов железа переносились без осложнений. В случае пациентов, у которых были реакции гиперчувствительности к декстрану железа, Венофер можно вводить только в хорошо обоснованных случаях и при соблюдении строгих мер предосторожности.

Лечение с помощью Венофера должен назначать лечащий врач только после тщательного рассмотрения показаний.

Венофер следует использовать только при наличиие медицинских специалистов, под рукой которые могут оценивать и лечить анафилактические реакции, способных оказать

неотложную медицинскую помощь а также только в учреждении, в котором доступны все средства для реанимации. Перед каждым введением Венофера пациентов следует подвергать активному опросу о предыдущих нежелательных эффектах от внутривенного введения продуктов железа.

Типичными симптомами острых реакций гиперчувствительности являются: снижение артериального давления, тахикардия (и даже анафилактический шок), респираторные симптомы (в том числе бронхоспазм, гортанный и глоточный отек), абдоминальные симптомы (включая судороги в животе, рвоту) или симптомы на коже (включая крапивницу, эритему и зуд).

Следует тщательно контролировать любые признаки и симптомы реакции гиперчувствительности пациента во время и в течение как минимум 30 минут после введения парентеральных продуктов железа. Если во время введения возникают аллергические реакции или признаки непереносимости, лечение необходимо прекратить немедленно.

В первую очередь для экстренного медикаментозного лечения острых анафилактических/анафилактоидных реакций рекомендуется введение адреналина, например, в дозах 0,3 мг внутримышечно, и только после этого антигистаминов и/или кортикостероидов (более позднее действие).

Риск реакций гиперчувствительности увеличивается у пациентов с известными случаями аллергии, включая непереносимость лекарственных препаратов, тяжелой астмой, экземой

другими формами атопии в анамнезе, а также у пациентов с иммунологическими или воспалительными заболеваниями (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

Пациентам с нарушением функции печени парентеральное железо следует вводить только после тщательной оценки соотношения риска/пользы. Следует избегать парентерального введения железа пациентам с нарушением функции печени, т.к. перенасыщение железом является фактором, провоцирующим преципитацию. Рекомендуется ведение тщательного мониторинга уровня железа во избежание перенасыщения железом.

У пациентов с повышенным уровнем ферритина парентеральное введение препаратов железа может оказывать неблагоприятное воздействие на течение бактериальной или вирусной инфекции.

Парентеральные препараты железа следует использовать с осторожностью в случае острой или хронической инфекции. У пациентов с хронической инфекцией необходимо провести оценку соотношения риска/пользы. Рекомендуется прекратить применение Венофера у пациентов с бактериемией.

Следует избегать паравенозной утечки, поскольку утечка Венофера в месте инъекции может привести к боли, воспалению, некрозу тканей и потенциально длительному коричневому окрасу кожи. В этом случае введение Венофера должно быть немедленно остановлено. В клинических исследованиях с использованием Венофера на сегодняшний день некроз тканей не наблюдалось.

Обычно в связи с внутривенным введением железа наблюдается падение артериального давления. Поэтому вливание следует проводить с осторожностью.

Особая осторожность необходима при введении Венофера пациентам с нарушениями функции печени, декомпенсированным циррозом печени, эпидемическим гепатитом, синдромом Ослера-Ренду-Вебера, инфекционными заболеваниями почек в острой фазе, неконтролируемым гиперпаратиреозом.

Применение при беременности и период лактации

Недостаточно данных по применению сахарозы железа для беременных женщин в первом триместре. Данными о применении Венофера для беременных женщин во втором и третьем триместре (303 беременности) не выявлено проблем с безопасностью для матери или новорожденного.

Пока неизвестно, проходит ли плаценту железа (III) –гидроксид сахарозный комплекс, который присутствует в Венофере. Железо, связанное с трансферрином, пересекает плацентарный барьер; железо, связанное с лактоферрином, поступает в грудное молоко. Исследований влияния на уровень железа в крови новорожденных не проводилось. Венофер противопоказан в течение первого триместра беременности (см. «Противопоказания») и может применяться только во 2-м и 3-м триместрах, если для этого имеются строгие показания.

Перед введением препарата во время беременности необходимо тщательное проведение оценки соотношения риска/пользы, поскольку реакции гиперчувствительности могут привести к определенному риску для матери и ребенка (см. «Особые указания и меры предосторожности»).

Чтобы избежать потенциальной передозировки для расчета необходимого количества железа следует использовать вес тела перед наступлением беременности.

Имеется ограниченная информация об экскреции железа в материнское молоко после внутривенного введения сахарозы железа. В одном клиническом исследовании 10 здоровых кормящих матерей с дефицитом железа получили 100 мг железа в виде сахарозы железа. Через четыре дня после лечения содержание железа в грудном молоке не увеличилось, и не было различий относительно контрольной группы (n = 5). Нельзя исключать, что новорожденные/младенцы могут подвергаться воздействию железа, полученного из Венофера, через материнское молоко, поэтому следует оценивать соотношение риск/польза.

Данные об исследованиях, проведенных на животных, приведены в разделе «Доклинические данные».

Несовместимость

Венофер следует разводить только со стерильным 0,9% (м/V) раствором NaCl в асептических условиях. Существует потенциальная возможность осаждения и/или взаимодействия при смешивании с другими растворами или лекарственными средствами. Совместимость с контейнерами, изготовленными из других материалов кроме стекла, полиэтилена и ПВХ, неизвестна.

Влияние на методы диагностики
Неизвестно.
Срок годности

После открытия ампулы или флаконы должны быть использованы немедленно. Разбавленные растворы, приготовленные со стерильным раствором NaCl 0,9% (м/V), должны вводиться как можно быстрее по микробиологическим причинам. Их нельзя хранить при темепературе выше 25°C и их необходимо ввести в течение 12 часов.

Венофер нельзя использовать после даты, отмеченной как «Годен до» на упаковке. Специальные меры предосторожности при хранении

Указанные условия хранения: не выше 25°C, в защищенном от света месте. Раствор Венофера нельзя замораживать или подвергать воздействию высокой температуры.

Меры предосторожности при обращении

Перед использованием ампулы или флаконы следует визуально проверять на наличие осадков и повреждений. Можно использовать только те, которые содержат однородный и безосадочный раствор.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Никаких соответствующих исследований не проводилось. Малоовероятно, чтобы Венофер влиял на способность управлять транспортными средствами или использовать машины и механизмы. Однако, если после введения Венофера возникают такие симптомы как головокружение, спутанность сознания или предобморочное состояние, пациенты, находящиеся в таком состоянии, не должны садиться за руль автомобиля или управлять механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Дефицит железа у пациентов, для которых пероральная терапия железом недостаточно эффективна или невыполнима, например:

Непереносимость пероральных препаратов железа.

Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, язвенный колит), которые могут усугубляться при пероральной терапии железом.

Трудно поддающиеся лечению состояния дефицита железа, при которых имеется подозрение на неэффективность перорального приема препаратов железа.

Венофер следует вводить только в том случае, если назначение подтверждается результатами соответствующих исследований. Они включают в себя лабораторные анализы на уровень гемоглобина, содержание ферритина в сыворотке крови, насыщение трансферрина.

Не рекомендуется назначать Венофер детям до 3 лет из-за отсутствия опыта.

Известная гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в составе.

Анемия, не вызванная дефицитом железа (например, гемолитическая анемия, мегалобластная анемия из-за дефицита витамина В12, расстройства эритропоэза, гипоплазия костного мозга, свинцовая анемия).

Признаки перенасыщения железом (гемохроматоз, гемосидероз) или наследственные нарушения в усвоения железа (сидеробластная анемия, талассемия, поздняя кожная порфирия .

Первый триместр беременности

Венофер назначается только в том случае, если пероральная терапия железом невозможна или недостаточно эффективна. В этом последнем случае не рекомендуется назначать Венофер одновременно с пероральными препаратами железа, так как абсорбция перорально вводимого железа может быть снижена.

Венофер можно вводить только внутривенно, медленно.

Венофер НЕЛЬЗЯ вводить подкожно или внутримышечно.

Во время и после каждого введения Венофера пациенты должны быть под строгим наблюдением для выявления признаков или симптомов гиперчувствительности. В случае необходимости должна быть оказана надлежащая экстренная помощь (подробнее см. «особые указания и меры предосторожности»).

Лечащий врач должен индивидуально рассчитывать кумулятивную (совокупную) дозу Венофера для каждого пациента, которую нельзя превышать. Доза рассчитывается исходя из массы тела и значения Hb.

Если общая требуемая доза превышает максимально допустимую разовую дозу 200 мг (инъекция) или 500 мг (инфузия), то вводимую общую дозу необходимо разделить на два или более приемов.

Расчет дозы

Общая кумулятивная доза Венофера, эквивалентная суммарному дефициту железа (мг), определяется в соответствии с уровнем гемоглобина (Hb) и массой тела (МТ). Дозу Венофера необходимо рассчитывать индивидуально для каждого пациента в соответствии с общим дефицитом железа по следующей формуле Ганзони:

Общий дефицит железа [мг] = [масса тела [кг]  (целевой уровень Hb – фактический уровень Hb) [г/дл]  2.4*] + количество депонированного железа [мг]

Масса тела менее 35 кг: целевой Hb = 13 г/дл и количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела

Масса тела 35 кг и выше: целевой Hb = 15 г/дл и количество депонированного железа = 500 мг

• Коэффициент 2,4 = 0,0034 (содержание железа Hb = 0,34%)  0,07 (объем крови = 7% от массы тела)  1000 (для перевода [г] в [мг]) x 10

Общий объем вводимого Венофера (в мл) = Общий дефицит железа [мг]/20 мг железа/млОбщий объем вводимого Венофера (мл) в соответствии с массой тела и фактическим уровнем Hb:

Масса тела	Общий объем вводимого Венофера
		(20	мг железа на мл)
	Hb 6,0 г/дл	Hb 7,5 г/дл		Hb 9,0 г/дл	Hb 10,5 г/дл
10 кг	15,0 мл	15,0	мл	12,5 мл	10,0 мл
15 кг	25,0 мл	22,5	мл	17,5 мл	15,0 мл
20 кг	32,5 мл	27,5	мл	25,0 мл	20,0 мл
25 кг	40,0 мл	35,0	мл	30,0 мл	27,5 мл
30 кг	47,5 мл	42,5	мл	37,5 мл	32,5 мл
35 кг	62,5 мл	57,5	мл	50,0 мл	45,0 мл
40 кг	67,5 мл	60,0	мл	55,0 мл	47,5 мл
45 кг	75,0 мл	65,0	мл	57,5 мл	50,0 мл
50 кг	80,0 мл	70,0	мл	60,0 мл	52,5 мл
55 кг	85,0 мл	75,0	мл	65,0 мл	55,0 мл
60 кг	90,0 мл	80,0	мл	67,5 мл	57,5 мл
65 кг	95,0 мл	82,5	мл	72,5 мл	60,0 мл
70 кг	100,0 мл	87,5	мл	75,0 мл	62,5 мл
75 кг	105,0 мл	92,5	мл	80,0 мл	65,0 мл
80 кг	112,5 мл	97,5	мл	82,5 мл	67,5 мл
85 кг	117,5 мл	102,5 мл		85,0 мл	70,0 мл
90 кг	122,5 мл	107,5 мл		90,0 мл	72,5 мл

Целевое значение Hb

Масса тела ниже 35 кг:	Целевое Hb = 13 г/дл
Масса тела 35 кг и выше:	Целевое Hb = 15 г/дл

Чтобы перевести Hb (ммоль) в Hb (г/дл), необходимо умножить первое на 1,6.

Если требуемая общая доза превышает максимально допустимую разовую дозу 200 мг (инъекция) или 500 мг (инфузия), то вводимую общую дозу необходимо делить на два или более приемов.

Обычное дозирование

Взрослые: 5 – 10 мл Венофера (100-200 мг железа) один-три раза в неделю. Время

введения и способ разведения смотрите далее «применение»

Дети старше 3 лет: Имеется ограниченный объем данных о применении для детей в условиях исследования. Если есть клиническая необходимость, рекомендуется не превышать дозу 0,15 мл Венофера (3 мг железа) на 1 кг массы тела не более трех раз в неделю. Время введения и способ разведения см. в разделе «Применение».

Максимально допустимая разовая и недельная доза 

Взрослые

• виде инъекции максимально переносимая дневная доза применяется не более 3 раз в неделю:

10 мл Венофера (200 мг железа) вводится в течение не менее 10 минут.

виде инфузии максимально переносимая дневная доза применяется не чаще одного раза в неделю:

 Пациенты с массой тела выше 70 кг: 500 мг железа (25 мл Венофера) в течение не менее 3 ½ часов

 Пациенты с массой тела 70 кг и ниже: 7 мг железа/ кг массы тела в течение не менее 3 ½ часов Необходимо строго соблюдать время инфузии, указанное в разделе «Применение», даже если пациент не получает максимально переносимую разовую дозу.

Если лечение не будет успешным (увеличение содержания гемоглобина приблизительно 0,1 г/дл крови в день и приблизительно 1,0-2,0 г/дл после 1-2 недель лечения), следует пересмотреть первоначальный диагноз и исключить любую постоянную потерю крови.

Применение

Венофер следует вводить внутривенно путем капельной инфузии, путем медленной инъекции или непосредственно в венозную линию диализной машины.

Венофер нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Если требуемая общая доза превышает максимально допустимую разовую дозу, то вводимую общую дозу необходимо делить на два или более приемов.

Внутривенная капельная инфузия

Венофер следует разводить только стерильным раствором хлорида натрия (NaCl) 0,9% m/V. Разводить необходимо непосредственно перед вливанием, и раствор следует вводить следующим образом:

		Максимальный объем
Доза венофера	Доза венофера	разведения	Минимальное время
		стерильным
(мг железа)	(мл Венофера)		инфузии
		раствором хлорида
		натрия 0,9% m/V
50 мг	2,5 мл	50 мл	8 минут
100 мг	5 мл	100 мл	15 минут
200 мг	10 мл	200 мл	30 минут
300 мг	15 мл	300 мл	1,5 часов
400 мг	20 мл	400 мл	2,5 часов
500 мг	25 мл	500 мл	3,5 часов

Внутривенная инъекция

Венофер можно вводить путем медленной внутривенной инъекции в виде неразведенного раствора со скоростью 1 мл в минуту и не более 10 мл (200 мг железа) за одну инъекцию. После инъекции руку пациента следует держать растянутой. Следует избегать паравенозной утечки, поскольку утечка Венофера в месте инъекции может привести к боли, воспалению, некрозу тканей и потенциально длительному коричневому окрасу кожи (см. также «Особые указания и меры предосторожности»).

Инъекция через венозную линию диализной машины

Венофер можно вводить во время сеанса гемодиализа непосредственно в венозную линию диализной машины при тех же условиях, что и для внутривенной инъекции

Передозировка может вызвать перенасыщение железом, которое может проявляться в виде гемосидероза. Лечение передозировки должно проводиться так, как это сочтет необходимым лечащий врач, с помощью вещества связывающего железо (хелаты) или в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения при беременности показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин.

В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Считается, что данное лекарственное средство не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.