Trombivel ko'rsatmalar
• O'tkir koronar sindromli kattalardagi bemorlarda aterotrombotik asoratlarning oldini olish:
- ST segmentining ko'tarilishisiz (stabil angina yoki Q to'lqinisiz miyokard infarkti), shu jumladan atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda teri orqali koronar aralashuv uchun stentlashdan o'tkazilgan bemorlar;
- ST segmentining ko'tarilishi bilan (o'tkir miokard infarkti) dori-darmonlar bilan davolash va trombolitik terapiya, atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda;
• Atriyal fibrilatsiyada (atriyal fibrilatsiya) aterotrombotik va tromboembolik asoratlarni, shu jumladan insultni oldini olish. Qon tomir asoratlari rivojlanishi uchun kamida bitta xavf omiliga ega bo'lgan atriyal fibrilatsiyali (atriyal fibrilatsiyali) kattalar bemorlar bilvosita antikoagulyantlarni qabul qila olmaydilar va qon ketish xavfi past (atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda).
Ehtiyotkorlik bilan: qon ketishiga moyil bo'lgan o'rtacha jigar disfunktsiyasi (cheklangan tajriba); buyrak funktsiyasining buzilishi (cheklangan tajriba); qon ketish xavfini oshiradigan patologik sharoitlar (shu jumladan travma, jarrohlik aralashuvlar); qon ketishining rivojlanishiga moyil bo'lgan kasalliklar (ayniqsa, oshqozon-ichak va ko'z ichi); NSAIDlar, shu jumladan COX-2 inhibitörleri bilan bir vaqtda foydalanish; warfarin, geparin yoki glikoprotein IIB/IIIA inhibitörlerini bir vaqtda qo'llash; CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlar (klopidogrelni tavsiya etilgan dozalarda qo'llashda klopidogrelning kamroq faol metaboliti hosil bo'ladi va uning antiplatelet ta'siri kamroq aniqlanadi; shuning uchun o'tkir koronar sindromda yoki koronar arteriyaga teri orqali aralashuvda tavsiya etilgan dozalarda klopidogrel qo'llanilganda). , yurak-qon tomir asoratlari chastotasi CYP2C19 izoenzimining normal faolligi bo'lgan bemorlarga qaraganda yuqori bo'lishi mumkin); boshqa tienopiridinlarga (masalan, tiklopidin, prasugrel) yuqori sezuvchanlik.
Tarqatish. Klopidogrel va uning qon plazmasida aylanib yuruvchi asosiy nofaol metaboliti in vitro sharoitda inson plazmasi oqsillari bilan teskari bog‘lanadi (mos ravishda 98 va 94%). Ushbu bog'lanish keng konsentratsiyalar oralig'ida to'yinmagan.
Metabolizm. Klopidogrel jigarda keng metabollanadi. In vitro va in vivo sharoitlarda klopidogrel ikki yo'l bilan metabollanadi: birinchisi esterazlar ta'sirida vositachilik qiladi va faol bo'lmagan metabolit, karboksilik kislota hosilasi (aylanib yuruvchi metabolitlarning 85%) hosil bo'lishi bilan gidrolizga olib keladi, ikkinchisi esa katalizlanadi. sitoxrom P450 tizimining turli izoenzimlari tomonidan. Dastlab, klopidogrel oraliq mahsulotga - 2-okso-klopidogrelga aylanadi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi klopidogrelning tiol hosilasi bo'lgan klopidogrelning faol metabolitini shakllantirishga olib keladi. In vitro sharoitda bu yo‘l CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 va CYP2B6 izoenzimlari orqali amalga oshiriladi. Faol metabolit asosan CYP2C19 izoenzimi yordamida hosil bo'ladi, biroq uning shakllanishida CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 kabi bir qator boshqa izoenzimlar ham ishtirok etadi. In vitro sharoitda ajratilgan klopidogrelning faol tiol metaboliti trombotsitlar retseptorlari bilan tez va qaytarilmas ta'sir o'tkazadi va ularning agregatsiyasini bloklaydi. Klopidogrelning yuklanish dozasini (300 mg) qabul qilgandan so'ng plazmadagi faol metabolitning C max, klopidogrelni parvarishlash dozasida (kuniga 75 mg) 4 kunlik qo'llashdan keyin Cmax dan ikki baravar yuqori. Qon plazmasidagi Cmax ga preparatni qabul qilganidan keyin taxminan 30-60 minut o'tgach erishiladi.
Olib tashlash. 14C bilan belgilangan klopidogrelni qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlikning taxminan 50% buyraklar tomonidan va taxminan 46% ichak orqali 120 soat ichida chiqariladi. Klopidogrelning 75 mg dozasida bir martalik og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng, T1/2 taxminan 6 soatni tashkil qiladi.Bir martalik va takroriy foydalanishdan keyin qon plazmasida aylanib yuradigan asosiy faol bo'lmagan metabolitning T1/2 qismi 8 soatni tashkil qiladi.
Farmakogenetika. CYP2C19 izoenzimi ham faol metabolit, ham oraliq metabolit, 2-okso-klopidogrelning shakllanishida ishtirok etadi. Klopidogrel faol metabolitining farmakokinetikasi va antiplatelet ta'siri, shuningdek, ex vivo sharoitda trombotsitlar agregatsiyasini baholash natijalari CYP2C19 izoenzimi genotipiga qarab farqlanadi.
CYP2C19*1 izoenzim genining alleli to‘liq ishlaydigan metabolizmga to‘g‘ri keladi, CYP2C19*2 va CYP2C19*3 izoenzim genlarining allellari esa ishlamaydi. CYP2C19*2 va CYP2C19*3 izoenzimlari genlarining allellari kavkazoid (85%) va mongoloid (99%) irqlarning aksariyat vakillarida metabolizmning pasayishiga sabab boʻladi. Metabolizmning yo'qligi yoki kamayishi bilan bog'liq bo'lgan boshqa allellar kamroq tarqalgan va CYP2C19 *4, *5, *6, *7 va *8 izoenzim genlarining allellarini o'z ichiga oladi, lekin ular bilan cheklanmaydi. CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlarda funktsiyani yo'qotadigan genning yuqoridagi ikkita alleliga ega bo'lishi kerak. Nashr qilingan tadqiqotlarga ko'ra, metabolizmning pasayishi bilan birga bo'lgan CYP2C19 izoenzimining past faolligi bo'lgan genotiplarning chastotasi kavkazlarda taxminan 2%, negroidlarda 4% va mongoloidlarda 14% ni tashkil qiladi. CYP2C19 izoenzimining genotipini aniqlash uchun testlar mavjud. CYP2C19 izoenzimining juda yuqori, yuqori, o'rta va past faolligi bo'lgan odamlarni o'z ichiga olgan tadqiqot va meta-tahlillarga ko'ra, faol metabolit ta'sirida sezilarli farq va trombotsitlar agregatsiyasining o'rtacha darajasida ADP tomonidan induktsiyalangan. CYP2C19 izoenzimining juda yuqori, yuqori va oraliq faolligiga ega bo'lgan ko'ngillilar yo'q edi. Ushbu izoenzimning faolligi past bo'lgan ko'ngillilarda faol metabolitning ta'siri CYP2C19 izoenzimining faolligi yuqori bo'lgan ko'ngillilarga nisbatan kamaydi.
Metabolizmi past bo'lgan bemorlarda klopidogrelni 600 mg yuklash dozasi / 150 mg parvarishlash dozasi (600/150 mg) dozalarida qo'llanganda, faol metabolitning ta'siri 300/75 mg davolash sxemasidan foydalangandan ko'ra yuqori bo'lgan. Bundan tashqari, trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish darajasi CYP2C19 izoenzimining faolligi yuqori bo'lgan klopidogrelni 300/75 mg rejimiga muvofiq qabul qilgan bemorlar guruhlaridagiga o'xshash edi. Biroq, CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlar guruhida klopidogrelning dozalash sxemasi klinik natijalarni o'rganishni o'z ichiga olgan tadqiqotlarda aniqlanmagan. Bugungi kunga qadar o'tkazilgan klinik tadqiqotlar CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlarda klinik natijalardagi farqlarni aniqlash uchun namuna hajmi etarli emas edi.
Bemorlarning maxsus guruhlari. Klopidogrelning faol metabolitining farmakokinetikasi
Klopidogrel qon ketish vaqtini uzaytiradi, shuning uchun uni travma, jarrohlik va boshqa patologik sharoitlar yoki qon ketishining rivojlanishiga moyil bo'lgan kasalliklar (ayniqsa, oshqozon-ichak yoki ko'z ichi) bilan bog'liq qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. asetilsalitsil kislotasi, NSAIDlarni, shu jumladan COX-2 inhibitörlerini, geparin va glikoprotein IIb / IIIa inhibitörlerini, SSRI'larni yoki qo'llanilishi qon ketish xavfi bilan bog'liq bo'lgan boshqa dorilarni, masalan, pentoksifilinni olgan bemorlar.
Klopidogrelni warfarin bilan bir vaqtda qo'llash qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun warfarin va klopidogrelni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.
Agar bemorda elektiv operatsiya o'tkazilayotgan bo'lsa va antiplatelet ta'siri istalmagan bo'lsa, operatsiyadan 5-7 kun oldin klopidogrelni to'xtatish kerak.
Bemorga klopidogrelni qabul qilganda (monoterapiya sifatida yoki atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda) qon ketishini to'xtatish ko'proq vaqt talab qilishi mumkinligi haqida xabardor qilinishi kerak. Bemorlar har qanday noodatiy (joylashuvi yoki davomiyligi bo'yicha) qon ketishi haqida o'z shifokorlariga xabar berishlari kerak. Agar bemor jarrohlik amaliyotiga (shu jumladan tishlarga) yoki yangi dori-darmonlarni qabul qilishni boshlashdan oldin, klopidogrelni qabul qilish to'g'risida shifokorga xabar berish kerak.
Juda kamdan-kam hollarda, klopidogrelni qo'llash fonida (ba'zan hatto qisqa vaqt ichida) trombotik trombotsitopenik purpuraning rivojlanishi holatlari mavjud. Vaziyat trombotsitopeniya va nevrologik nuqsonlar, buyrak funktsiyasining buzilishi va isitma bilan bog'liq mikroangiopatik gemolitik anemiya bilan tavsiflanadi. Trombotik trombotsitopenik purpura hayot uchun xavfli holat bo'lib, darhol davolanishni, shu jumladan plazmaferezni talab qiladi.
Davolash paytida jigar faoliyatini nazorat qilish kerak. Jigarning og'ir disfunktsiyasida gemorragik diatez rivojlanish xavfini bilish kerak.
Klopidogrel 7 kundan kam bo'lgan o'tkir ishemik insultli bemorlarga tavsiya etilmaydi (bu holat uchun ma'lumotlar mavjud emas).
Klopidogrel bilan orttirilgan gemofiliya haqida xabar berilgan. Qon ketishi bilan yoki qonsiz tasdiqlangan izolyatsiya qilingan APTT uzayishi bilan orttirilgan gemofiliya rivojlanish ehtimolini hisobga olish kerak. Olingan gemofiliya tashxisi tasdiqlangan bemorlarni kuzatish va davolash mutaxassis shifokorlar tomonidan amalga oshirilishi kerak, klopidogrel bilan davolash to'xtatilishi kerak. Klopidogrel va CYP2C8 izoenzimining substrati bo'lgan dorilarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.
• Miokard infarkti, ishemik insultdan keyin yoki tashxis qo'yilgan periferik arterial kasalliklar fonida bemorlarda ishemik buzilishlarning oldini olish: kattalar (shu jumladan keksa bemorlar) kuniga 75 mg dan buyuriladi. Davolashni Q hosil qiluvchi miokard infarktidan keyin 35 kungacha va 7 kundan 6 oygacha boshlash kerak. ishemik insultdan keyin.
• ST segmenti bo'lmagan o'tkir koronar sindrom (stabil bo'lmagan angina yoki Q to'lqini hosil bo'lmagan miokard infarkti): davolashni 300 mg bir martalik yuklash dozasidan boshlash kerak, keyin preparatni kuniga 75 mg dozada (bir vaqtning o'zida yuborish bilan) davom ettirish kerak. atsetilsalitsil kislotasi kuniga 75-325 mg dozada). Asetilsalitsil kislotasini katta dozalarda qo'llash qon ketish xavfini oshiradi, shuning uchun tavsiya etilgan doz 100 mg dan oshmasligi kerak. Davolash kursi 1 yilgacha.
• ST-segment ko'tarilgan o'tkir koronar sindrom (o'tkir miokard infarkti): preparat trombolitiklar bilan yoki trombolitiklarsiz atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda boshlang'ich yuklash dozasidan foydalangan holda sutkada 75 mg dozada buyuriladi. 75 yoshdan oshgan bemorlar uchun klopidogrel bilan davolash yuklovchi dozadan foydalanmasdan amalga oshirilishi kerak. Kombinatsiyalangan terapiya simptomlar boshlanganidan keyin imkon qadar tezroq boshlanadi va kamida 4 hafta davom etadi.
Immunitet tizimidan: juda kamdan-kam hollarda - sarum kasalligi, anafilaktoid reaktsiyalar; chastotasi noma'lum - tienopiridinlarga (masalan, tiklopidin, prasugrel) o'zaro reaktiv yuqori sezuvchanlik.
Ruhiy kasalliklar: juda kamdan-kam hollarda - chalkashlik, gallyutsinatsiyalar.
Asab tizimidan: kamdan-kam hollarda - intrakranial qon ketish (o'limga olib keladigan bir nechta holatlar qayd etilgan), bosh og'rig'i, bosh aylanishi va paresteziya; juda kamdan-kam hollarda - ta'mni idrok etishning buzilishi.
Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam hollarda - ko'z olmasining qon ketishi (kon'yunktivada, to'qimalarda va ko'zning to'r pardasida).
Eshitish organlari va labirintlar tomonidan: kamdan-kam hollarda - vertigo.
Tomirlar tomondan: tez-tez - gematoma; juda kamdan-kam hollarda - jiddiy qon ketish, jarrohlik yarasidan qon ketish, vaskulit, qon bosimini pasaytirish.
Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi va mediastin tomonidan: tez-tez - burun burungi; juda kamdan-kam hollarda - nafas yo'llaridan qon ketish (gemoptiz, o'pka qon ketishi), bronxospazm, interstitsial pnevmonit, eozinofil pnevmoniya.
Ovqat hazm qilish tizimidan: ko'pincha - oshqozon-ichakdan qon ketish, diareya, qorin og'rig'i, dispepsiya; kamdan-kam hollarda - oshqozon va o'n ikki barmoqli ichak yarasi, gastrit, qusish, ko'ngil aynishi, ich qotishi, shishiradi; kamdan-kam hollarda - retroperitoneal qon ketish; juda kamdan-kam hollarda - o'limga olib keladigan oshqozon-ichak va retroperitoneal qon ketish, pankreatit, kolit (shu jumladan ülseratif kolit yoki limfotsitik kolit), stomatit.
Jigar va o't yo'llari tomonidan: juda kamdan-kam hollarda - gepatit, o'tkir jigar etishmovchiligi, jigar faoliyatining buzilishi.
Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: ko'pincha - teri osti ko'karishlar; kamdan-kam hollarda - teri toshmasi, qichishish, purpura (teri osti qonashlari); kamdan-kam hollarda - bullyoz dermatit (toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, eritema multiforme), o'tkir umumiy ekzantematoz pustuloz, angioedema, eritematoz yoki eksfoliativ toshmalar, ürtiker, ekzema va liken planus; chastotasi noma'lum - dori-darmonli yuqori sezuvchanlik sindromi, eozinofiliya va tizimli alomatlar bilan dori toshmasi (DRESS sindromi).
Tayanch-harakat va biriktiruvchi to'qimalar tomonidan: juda kamdan-kam hollarda - mushaklar va bo'g'imlarda qon ketish (gemartroz), artralgiya, artrit, miyalji.
Buyraklar va siydik yo'llari tomonidan: kamdan-kam hollarda - gematuriya; juda kamdan-kam hollarda - glomerulonefrit, qon zardobida kreatinin kontsentratsiyasining oshishi.
Jinsiy organlar va sut bezlari tomonidan: kamdan-kam hollarda - jinekomastiya.
Inyeksiya joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar: ko'pincha - qon tomir ponksiyon joyidan qon ketish; juda kamdan-kam hollarda - isitma.
Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: ko'pincha - qon ketish vaqtining uzayishi, neytrofillar sonining kamayishi, trombotsitlar sonining kamayishi.
Asetilsalitsil kislotasi: atsetilsalitsil kislotasi klopidogrel tomonidan qo'zg'atilgan trombotsitlar agregatsiyasining ADP tomonidan inhibe qilinishiga ta'sir qilmaydi, ammo klopidogrel atsetilsalitsil kislotasining kollagen tomonidan qo'zg'atilgan trombotsitlar agregatsiyasiga ta'sirini kuchaytiradi. Biroq, bir kun davomida kuniga 2 marta 500 mg atsetilsalitsil kislotasini bir vaqtning o'zida qo'llash klopidogrelni qabul qilishdan kelib chiqqan qon ketish vaqtini sezilarli darajada uzaytirmaydi. Klopidogrel va atsetilsalitsil kislotasi o'rtasidagi farmakodinamik o'zaro ta'sir qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Shuni inobatga olgan holda, ushbu dorilarni bir vaqtning o'zida qabul qilishda ehtiyot bo'lish kerak, ammo klinik tadqiqotlarda bemorlar bir yil davomida klopidogrel va atsetilsalitsil kislotasi bilan kombinatsiyalangan terapiyani olgan.
Geparin: Sog'lom odamlarda o'tkazilgan klinik tadqiqotga ko'ra, klopidogrelni qabul qilishda geparinning dozasini o'zgartirish talab qilinmagan va geparinning antikoagulyant ta'siri o'zgarmagan. Geparinni bir vaqtda qo'llash klopidogrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasini bostirishga ta'sir qilmadi. Klopidogrel va geparin o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin, bu qon ketish xavfini oshiradi. Shuning uchun ushbu dorilarni bir vaqtda qo'llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.
Trombolitiklar: o'tkir miokard infarkti bo'lgan bemorlarda klopidogrel, fibringa xos yoki fibringa xos trombolitiklar va geparinni bir vaqtda qo'llash xavfsizligi baholangan. Klinik jihatdan ahamiyatli qon ketish chastotasi trombolitiklar, geparinni atsetilsalitsil kislotasi bilan bir vaqtda qo'llash bilan ularning chastotasi bilan taqqoslangan.
NSAIDlar: Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi klinik tadqiqotga ko'ra, klopidogrel va naproksenni bir vaqtda qo'llash oshqozon-ichak traktidan yashirin qon ketishini kuchaytirdi. Biroq, hozirgi vaqtda boshqa NSAIDlar bilan o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar yo'qligi sababli, boshqa NSAIDlar bilan birgalikda qo'llanganda oshqozon-ichakdan qon ketish xavfi ortadimi yoki yo'qligi ma'lum emas. Shuning uchun NSAIDlar, shu jumladan COX-2 inhibitörleri va klopidogrel bilan bir vaqtda terapiya ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang).
Tanlangan serotoninni qaytarib olish inhibitörleri (SSRI): trombotsitlar faollashuviga ta'sir qiladi va qon ketish xavfini oshiradi, shuning uchun SSRI va klopidogrelni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.
CYP2C19 izoenzimining ingibitorlari: klopidogrel qisman CYP2C19 izoenzimi ta'sirida uning faol metabolitini hosil qilishgacha metabollanadi. Shuning uchun ushbu izoenzimni inhibe qiluvchi dorilar klopidogrelning faol metaboliti kontsentratsiyasining pasayishiga olib kelishi mumkin. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati noma'lum. CYP2C19 izoenzimining kuchli yoki o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtda foydalanishdan qochish kerak. CYP2C19 izoenzimining ingibitorlariga quyidagilar kiradi: omeprazol va esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, efavirenz.
Proton pompasi ingibitorlari: omeprazolni kuniga 1 marta 80 mg dozada klopidogrel bilan bir vaqtda yoki ikkita preparatni qabul qilish o‘rtasida 12 soatlik tanaffus bilan qo‘llash klopidogrel faol metabolitining tizimli ta’sir qilish qiymatini (AUC) 45% ga kamaytiradi. (klopidogrelning yuklanish dozasini qabul qilgandan keyin) va 40% ga (klopidogrelning parvarishlash dozasini qabul qilgandan keyin). Klopidogrelning faol metabolitining AUC ning pasayishi trombotsitlar agregatsiyasini bostirib turish darajasining pasayishi bilan bog'liq (klopidogrelning yuklanish dozasini qabul qilgandan keyin 39% va klopidogrelning parvarishlash dozasini qabul qilgandan keyin 21%). Klopidogrelning esomeprazol bilan o'xshash o'zaro ta'siri kutilmoqda.
Kuzatuv va klinik tadqiqotlarda ushbu farmakokinetik / farmakodinamik o'zaro ta'sirga oid CCC klinik ko'rinishlari bo'yicha qarama-qarshi ma'lumotlar qayd etilgan. Omeprazol yoki esomeprazol bilan bir vaqtda foydalanishdan saqlaning.
CYP2C19 izoenzimiga minimal inhibitiv ta'sir ko'rsatadigan proton pompasi ingibitorlari: pantoprazol va lansoprazol.
Pantoprazolni bir vaqtning o'zida 80 mg dozada 1 marta qo'llash bilan
Alifbo bo'yicha dori vositalar ro'yxati 