So‘rish. Kuniga 75 mg dozada bir marta va takroriy og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, klopidogrel tez so'riladi. Plazmadagi o'zgarmagan klopidogrelning o'rtacha Cmax 75 mg bir martalik dozani og'iz orqali yuborishdan keyin 2,2-2,5 ng / ml ni tashkil qiladi, Tmax taxminan 45 minut. Klopidogrel metabolitlarining buyraklar orqali chiqarilishini o'rganishga ko'ra, so'rilish darajasi taxminan 50% ni tashkil qiladi.
Tarqatish. Klopidogrel va uning qon plazmasida aylanib yuruvchi asosiy nofaol metaboliti in vitro sharoitda inson plazmasi oqsillari bilan teskari bog‘lanadi (mos ravishda 98 va 94%). Ushbu bog'lanish keng konsentratsiyalar oralig'ida to'yinmagan.
Metabolizm. Klopidogrel jigarda keng metabollanadi. In vitro va in vivo sharoitlarda klopidogrel ikki yo'l bilan metabollanadi: birinchisi esterazlar ta'sirida vositachilik qiladi va faol bo'lmagan metabolit, karboksilik kislota hosilasi (aylanib yuruvchi metabolitlarning 85%) hosil bo'lishi bilan gidrolizga olib keladi, ikkinchisi esa katalizlanadi. sitoxrom P450 tizimining turli izoenzimlari tomonidan. Dastlab, klopidogrel oraliq mahsulotga - 2-okso-klopidogrelga aylanadi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi klopidogrelning tiol hosilasi bo'lgan klopidogrelning faol metabolitini shakllantirishga olib keladi. In vitro sharoitda bu yo‘l CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 va CYP2B6 izoenzimlari orqali amalga oshiriladi. Faol metabolit asosan CYP2C19 izoenzimi yordamida hosil bo'ladi, biroq uning shakllanishida CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 kabi bir qator boshqa izoenzimlar ham ishtirok etadi. In vitro sharoitda ajratilgan klopidogrelning faol tiol metaboliti trombotsitlar retseptorlari bilan tez va qaytarilmas ta'sir o'tkazadi va ularning agregatsiyasini bloklaydi. Klopidogrelning yuklanish dozasini (300 mg) qabul qilgandan so'ng plazmadagi faol metabolitning C max, klopidogrelni parvarishlash dozasida (kuniga 75 mg) 4 kunlik qo'llashdan keyin Cmax dan ikki baravar yuqori. Qon plazmasidagi Cmax ga preparatni qabul qilganidan keyin taxminan 30-60 minut o'tgach erishiladi.
Olib tashlash. 14C bilan belgilangan klopidogrelni qabul qilgandan so'ng, umumiy radioaktivlikning taxminan 50% buyraklar tomonidan va taxminan 46% ichak orqali 120 soat ichida chiqariladi. Klopidogrelning 75 mg dozasida bir martalik og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng, T1/2 taxminan 6 soatni tashkil qiladi.Bir martalik va takroriy foydalanishdan keyin qon plazmasida aylanib yuradigan asosiy faol bo'lmagan metabolitning T1/2 qismi 8 soatni tashkil qiladi.
Farmakogenetika. CYP2C19 izoenzimi ham faol metabolit, ham oraliq metabolit, 2-okso-klopidogrelning shakllanishida ishtirok etadi. Klopidogrel faol metabolitining farmakokinetikasi va antiplatelet ta'siri, shuningdek, ex vivo sharoitda trombotsitlar agregatsiyasini baholash natijalari CYP2C19 izoenzimi genotipiga qarab farqlanadi.
CYP2C19*1 izoenzim genining alleli to‘liq ishlaydigan metabolizmga to‘g‘ri keladi, CYP2C19*2 va CYP2C19*3 izoenzim genlarining allellari esa ishlamaydi. CYP2C19*2 va CYP2C19*3 izoenzimlari genlarining allellari kavkazoid (85%) va mongoloid (99%) irqlarning aksariyat vakillarida metabolizmning pasayishiga sabab boʻladi. Metabolizmning yo'qligi yoki kamayishi bilan bog'liq bo'lgan boshqa allellar kamroq tarqalgan va CYP2C19 *4, *5, *6, *7 va *8 izoenzim genlarining allellarini o'z ichiga oladi, lekin ular bilan cheklanmaydi. CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlarda funktsiyani yo'qotadigan genning yuqoridagi ikkita alleliga ega bo'lishi kerak. Nashr qilingan tadqiqotlarga ko'ra, metabolizmning pasayishi bilan birga bo'lgan CYP2C19 izoenzimining past faolligi bo'lgan genotiplarning chastotasi kavkazlarda taxminan 2%, negroidlarda 4% va mongoloidlarda 14% ni tashkil qiladi. CYP2C19 izoenzimining genotipini aniqlash uchun testlar mavjud. CYP2C19 izoenzimining juda yuqori, yuqori, o'rta va past faolligi bo'lgan odamlarni o'z ichiga olgan tadqiqot va meta-tahlillarga ko'ra, faol metabolit ta'sirida sezilarli farq va trombotsitlar agregatsiyasining o'rtacha darajasida ADP tomonidan induktsiyalangan. CYP2C19 izoenzimining juda yuqori, yuqori va oraliq faolligiga ega bo'lgan ko'ngillilar yo'q edi. Ushbu izoenzimning faolligi past bo'lgan ko'ngillilarda faol metabolitning ta'siri CYP2C19 izoenzimining faolligi yuqori bo'lgan ko'ngillilarga nisbatan kamaydi.
Metabolizmi past bo'lgan bemorlarda klopidogrelni 600 mg yuklash dozasi / 150 mg parvarishlash dozasi (600/150 mg) dozalarida qo'llanganda, faol metabolitning ta'siri 300/75 mg davolash sxemasidan foydalangandan ko'ra yuqori bo'lgan. Bundan tashqari, trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish darajasi CYP2C19 izoenzimining faolligi yuqori bo'lgan klopidogrelni 300/75 mg rejimiga muvofiq qabul qilgan bemorlar guruhlaridagiga o'xshash edi. Biroq, CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlar guruhida klopidogrelning dozalash sxemasi klinik natijalarni o'rganishni o'z ichiga olgan tadqiqotlarda aniqlanmagan. Bugungi kunga qadar o'tkazilgan klinik tadqiqotlar CYP2C19 izoenzimining faolligi past bo'lgan bemorlarda klinik natijalardagi farqlarni aniqlash uchun namuna hajmi etarli emas edi.
Bemorlarning maxsus guruhlari. Klopidogrelning faol metabolitining farmakokinetikasi
