ZARDEKS

Фаол моддага ёки ёрдамчи моддаларнинг бирон-бирига нисбатан юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Габапентин мияга осон ўтади ва ҳайвонларда қатор тутқаноқ моделларида тиришишларнинг олдини олади. Габапентин ГАМК-A ёки ГАМК-B рецепторлари билан қардошлик алоқасига эга эмас, у ГАМК метаболизмини ўзгартирмайди. У бош мия нейротрансмиттерларининг бошқа рецепторлари билан боғланмайди ва натрий каналлари билан ўзаро таъсирга киришмайди. Габапентин потенциалга боғлиқ бўлган кальций каналларининг α2δ (альфа-2-дельта) суббирлиги билан юқори аффинликда боғланади ва α2δ суббирлиги билан боғланиш ҳайвонларда габапентиннинг тиришишларга қарши самарасини келтириб чиқариши мумкин деб тахмин қилинади. Таркибнинг кенг скрининги дориларнинг α2δ дан фарқ қилувчи бошқа бирон-бир мақсадини кўзда тутмайди.

Клиникагача бўлган бир нечта модель маълумотлари габапентиннинг фармакологик фаоллиги марказий нерв тизими соҳаларида қўзғатувчи нейротрансмиттерларнинг ажралиб чиқиши камайиши ҳисобидан α2δ билан боғланиш билан намоён бўлиши мумкинлиги ҳақида хабар беради. Бундай фаоллик габапентиннинг тиришишларга қарши таъсири асосида бўлиши мумкин. Габапентининг ушбу таъсирларининг одамларда тиришишларга қарши самарасининг аҳамияти ўрнатилмаган. Шунингдек габапентин ҳайвонларда бир нечта клиникагача бўлган оғриқ моделларида самарадорликни намоён этади. Бир нечта турли таъсирлар натижасида габапентиннинг α2δ суббирлиги билан специфик боғланиши ҳайвон моделларида анальгетик фаоллик сабабчиси бўлиши мумкинлиги тахмин қилинмоқда. Габапентиннинг оғриқсизлантирувчи таъсирлари орқа мияда ҳам, бош миянинг устки марказларида ҳам оғриқни тартибга солишнинг пасаювчи йўллари билан ўзаро таъсирга киришиш орқали юзага келиши мумкин. Ушбу клиникагача бўлган хусусиятларнинг одамларда клиник таъсирлари учун аҳамияти номаълум.   

Клиник самарадорлик ва хавфсизлик

3 дан 12 ёшгача бўлган болаларда парциал тутқаноқни қўшимча даволашни клиник тадқиқ қилиш ишлари сўралганларнинг 50% да плацебо билан солиштирганда габапентин гуруҳи фойдасига статистик эмас, балки сезиларли миқдорий фарқни кўрсатди. Олинган натижаларга кўра, респондентларнинг ёш бўйича жавобларини қўшимча таҳлил қилиш ишлари узлуксиз ёки дихотомик ўзгарувчан қиймат кўринишида ёшнинг статистик аҳамиятли қийматини аниқламади (3-5 ва 6-12 ёш гуруҳлари). Ушбу қўшимча иккиламчи таҳлил маълумотлари қуйидаги жадвалда келтирилган:

Сўрилиши

Перорал қабул қилинганидан кейин габапентиннинг плазмадаги чўққи концентрациялари 2-3 соат давомида кузатилади. Габапентиннинг биокираолишлиги етиб бориши (ютилган доза улуши) доза оширилганида камайиш тенденциясига эга. 300 мг капсуланинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 60% ни ташкил этади. Озуқа, шу жумладан таркибида ёғлар миқдори юқори бўлган парҳез ҳам, габапентин фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Габапентин фармакокинетикаси такрор қўллаганда ўзгармайди. Габапентиннинг плазмадаги  концентрацияси одатда клиник тадқиқотларда 2 мкг/мл дан 20 мкг/мл гачани ташкил этганига қарамасдан, бундай концентрацияларни хавфсизлик ёки самарадорлик борасида олдиндан айтиб бўлмайди. Фармакологик параметрлар 1-жадвалда келтирилган:

Тақсимланиши

Габапентин плазма оқсиллари билан боғланмаган бўлиб, 57,7 литрга тенг тақсимланиш ҳажмига эга. Тутқаноғи бўлган пациентларда габапентиннинг орқамия суюқликдаги  концентрацияси плазмадаги тегишли турғун минимал концентрацияларнинг тахминан 20% ни ташкил этади. Габапентин эмизувчи аёлларнинг кўкрак сутига сингиб боради.

Метаболизм

Габапентиннинг одамларда метаболизмга учрашига ҳеч қандай далиллар йўқ. Габапентин дорилар метаболизми учун жавоб берадиган аралаш функцияли оксидазали жигар ферментларини индукция қилмайди.

Чиқарилиши

Габапентин ўзгаришсиз, фақат буйрак орқали чиқарилади. Габапентиннинг ярим чиқарилиш даври дозага боғлиқ бўлиб, 5 соатдан 7 соатгача бўлган вақтни ташкил этади.

Кекса пациентларда, шунингдек буйраклар функцияси бузилган пациентларда габапентиннинг плазмадаги клиренси пасаяди. Габапентиннинг чиқарилиш тезлиги константаси, плазма клиренси ва буйрак клиренси креатинин клиренсига тўғри пропорционал.

Габапентин плазмадан гемодиализ билан бартараф этилади. Буйраклар функцияси бузилган пациентларда ёки гемодиализда дозага тузатиш киритиш тавсия этилади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Болаларда габапентин фармакокинетикаси 1 ойликдан 12 ёшгача бўлган, кузатув остидаги 50 нафар соғлом болада аниқланган. Қоидага кўра, 5 ёшдан катта болаларда габапентиннинг плазмадаги концентрацияси, тана вазнидан келиб чиққан ҳолда, мг/кг да дозалашганида катталардаги концентрацияси каби бўлади.

1 ойликдан 48 ойликкача бўлган 24 нафар соғлом текширувчиларда ўтказилган фармакокинетик тадқиқотда 5 ёшдан катта болалардаги мавжуд маълумотлар билан солиштирганда тахминан 30% га пастроқ таъсир (AUC), пастроқ C_max ва тана вазнига юқорироқ клиренс кузатилган.

Пропорционалик/нопропорционалик

Ҳомиладорлик
Тутқаноқ ва тутқаноққа қарши дори воситалари билан боғлиқ хавф умумий тарзда.
Эпилепсияга қарши дори препаратини қабул қилувчи оналарнинг болаларида туғма нуқсонлар хавфи 2-3 бараварга ошади. Кўп ҳолларда устки лабнинг туғма ёриғи, юрак-қон томир мальформациялари ва нерв трубкасининг нуқсонлари учрайди. Тутқаноққа қарши кўп сонли дорилар билан терапия монотерапияга қараганда туғма ривожланиш нуқсонлари хавфиниг юқорироқ экани билан боғланган бўлиши мумкин, шу боис имкони бўлганида монотерапия қўлланиши жуда муҳим. Туғиш қобилияти бор ёки репродуктив салоҳиятга эга аёлларга мутахассис маслаҳати керак бўлади, шунингдек агар аёл ҳомиладорликни режалаштираётган бўлса, унда тутқаноққа қарши даволаш заруратини қайта кўриб чиқиш лозим. Тутқаноққа қарши даволанишни кескин тўхтатмаслик керак, чунки бу она учун ҳам, бола учун ҳам жиддий оқибатларга олиб келиши мумкин бўлган тутқаноқ тутқаноқларга олиб келиши мумкин. Тутқаноққа чалинган оналарнинг болаларида ривожланишнинг секинлашиши камдан-кам ҳолларда кузатилган. Ривожланишнинг секинлашиши генетик, ижтимоий омиллар, она тутқаноқ ёки тутқаноққа қарши терапия туфайли келиб чиққанми ёки йўқми – буни таснифлашнинг имкони йўқ.
Габапентин билан боғлиқ хавфлар. 
Габапентиннинг ҳомиладор аёллар томонидан қўллангани ҳақида маълумотлар йўқ.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсикликни кўрсатди. Одам учун эҳтимолий хавф номаълум. Агар она учун кўриладиган эҳтимолий фойда ҳомила учун яққол эҳтимолий хавфдан ошмаса, габапентинни ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас.
Габапентин қайд этилган ҳар бир ҳомиладорлик даврида тутқаноқ туфайли ва тутқаноққа қарши ёндош дори препаратлар мавжудлиги туфайли қабул қилинганида, габапентин туғма ривожланиш нуқсонлари хавфининг юқорилиги билан боғлиқлиги ҳақида бир маъноли хулоса чиқариш мумкин эмас.
Лактация даврида
Габапентин она сутига ажралиб чиқади. Унинг чақалоқни кўкрак сути билан озиқлантиришга таъсири номаълум бўлганлиги боис, габапентин эмизувчи она томонидан қўлланганида эҳтиёт бўлиш зарур. Эмизувчи оналар, кутилаётган фойда хавфлардан яққол юқори бўлган ҳолатдагина габапентинни қабул қилиши мумкин.
Фертиллик
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда фертилликка таъсир аниқланмаган.

Дозалаш
Даволашни бошлаш учун доза танлаш схемаси барча кўрсатмалар бўйича қуйидаги 
2-жадвалда тавсифланган бўлиб, у катталар ва 12 ёш ва ундан катта ўсмирлар учун тавсия этилган. 12 ёшдан кичик болалар учун дозалаш бўйича йўриқномалар ушбу бўлимда қуйидаги алоҳида кичик бўлимда тақдим этилган.
2-Жадвал
Дозалаш схемаси – бошланғич титрлаш
1-кун 2-кун 3-кун
Кунига бир марта 300 мг Кунига икки марта 300 мг Кунига уч марта 300 мг
Габапентинни қўллашни тўхтатиш
Агар габапентинни қўллаш тўхтатилиши керак бўлса жорий клиник амалиётга мувофиқ, буни аста-секин, кўрсатмалардан қатъи назар, ҳеч бўлмаганда 1 ҳафта давомида амалга ошириш тавсия этилади.
Тутқаноқ 
Эпилепсия одатда узоқ кечадиган даволашни талаб қилади. Дозалар индивидуал ўзлаштира олиши ва самарадорликка қараб даволовчи шифокор томонидан белгиланади.
Катталар ва ўсмирлар 
Клиник синовларда самарали дозалаш диапазони кунига 900 дан 3600 мг гачани ташкил этган. Даволаш 2-жадвалда таклиф этилган тарзда бошланиши ёки биринчи куни, кунига уч марта 300 мг препаратни буюриш йўли билан бошлаш мумкин. Шундан сўнг, пациентнинг индивидуал клиник жавоби ва ўзлаштирилишидан келиб чиққан ҳолда, ҳар 2-3 кунда дозани қўшимча равишда кунига 300 мг га кўпайтириб, кунига 3600 мг максимал дозагача ошириш мумкин. Габапентин дозасини секинроқ титрлаш алоҳида пациентлар учун зарур бўлиши мумкин. Кунига 1800 мг дозага эришишнинг минимал вақти бир ҳафтани ташкил этади, кунига 2400 мг дозага эришиш учун 2 ҳафта талаб этилади, суткасига 3600 мг дозага эришиш учун эса 3 ҳафта талаб этилади. Кунига 4800 мг гача бўлган доза очиқ белгига эга узоқ муддатли клиник тадқиқотларда пациент томонидан яхши кўтарилган. Умумий суткалик доза учта бир марталик дозага бўлиниши керак, дозаларни қабул қилиш орасидаги максимал интервал тиришишларнинг олдини олиш учун 12 соатдан ошмаслиги лозим.  
6 ёшли ва ундан катта болалар 
Бошланғич доза 10 дан 15 мг/кг/кун.ни ташкил этиши керак, самарали дозага эса тахминан уч кун давомида ошиб борувчи титрлаш йўли билан эришилади. 6 ёшли ва ундан катта болаларда габапентиннинг самарали дозаси кунига 25 дан 35 мг/кг ни ташкил этади. Кунига 50 мг/кг гача бўлган дозалар узоқ муддатли клиник тадқиқотда яхши ўзлаштирилган. Умумий суткалик доза учта бир марталик дозага бўлиниши зарур, дозалар орасидаги максимал интервал 12 соатдан ошмаслиги лозим.
Габапентин билан даволашни оптимизация қилиш учун плазмадаги габапентин концентрациясини назорат қилишга хожат йўқ. Бундан ташқари, габапентинни плазмадаги концентрациясини ёки тутқаноқга қарши бошқа дори воситаларининг плазмадаги концентрациясини ўзгартириш заруратисиз, тутқаноқга қарши бошқа дори воситалари билан биргаликда қўллаш мумкин.
Периферик нейропатик оғриқ
Катталар
Даволаш 2-жадвалда кўрсатилган доза билан титрлаш йўли билан ҳам бошлаш мумкин. Муқобил тарзда, бошланғич суткалик доза  кунига 900 мг ни ташкил этади, у 3 та тенг дозага бўлинади. Шундан сўнг, пациентнинг индивидуал жавоби ва ўзлаштиришига қараб, дозани ҳар 2-3 кунда қўшимча равишда суткасига 300 мг га кўпайтирган ҳолда, кунига 3600 мг максимал дозагача етказиш мумкин. Габапентин дозасини янада секинроқ титрлаш алоҳида пациентлар учун мос келиши мумкин. Кунига 1800 мг дозага эришишнинг минимал вақти бир ҳафтани, кунига 2400 мг дозага этишиш вақти 2 ҳафтани ташкил этади, суткасига 3600 мг дозага эришиш учун эса 3 ҳафта талаб этилади.
Оғриқли диабетик нейропатия ва постгерпетик невралгия каби периферик нейропатик оғриқларни даволашда клиник тадқиқотларда  5 ойдан ортиқ вақтни ташкил этувчи даволаш курслари учун самарадорлик ва хавфсизлик ўрганилмаган. Агар пациентга периферик нейропатик оғриқни даволаш учун 5 ойдан ортиқ даволаш курси талаб қилинса, унда даволовчи шифокор пациентнинг клиник ҳолатини баҳолаши ва қўшимча даволаш заруратини белгилаши керак.

Барча турдаги кўрсатмалар учун йўриқнома 
Умумий кучсизланган, шу жумладан тана вазни кам бўлган пациентларда аъзолар трансплантацияси ва ҳоказолардан кейин, камроқ дозаларни ёки дозаларни оширишлар орасида узоқроқ интервалларни  қўллаган ҳолда дозани секинроқ титрлаш керак.
Кексалар (65 ёшдан катта)
Кекса пациентларга ёш ўтиши билан буйраклар функцияси пасайиши туфайли дозага тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин (3-жадвалга қаранг). Уйқучанлик, периферик шиш ва астения кекса пациентларда тез-тез бўлиши мумкин.
Буйраклар функциясини бузилиши
Буйраклар функцияси бузилган ва/ёки гемодиализдаги пациентларга 3-жадвалда кўрсатилганидай дозага тузатиш киритиш лозим. Габапентин капсулалари 100 мг препаратини буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар учун мўлжалланган дозалаш бўйича тавсияларга амал қилган ҳолда қўллаш мумкин. 
3-Жадвал
Буйрак функциясининг ҳолатига қараб катталарда габапентинни дозалаш 
Креатинин клиренси (мл/мин) Умумий суткалик дозаa (мг/кун)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
<15c 150b-300
a  Умумий суткалик доза учта ажратилган доза кўринишида қўллаш керак. Камайтирилган дозалар буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар учун (креатинин клиренси <79 мл/мин).
b Кунора 300 мг дан қўлланади. 
c Креатинин клиренси <15 мл/мин бўлган пациентлар учун суткалик доза креатинин клиренсига пропорционал тарзда камайтирилиши керак (масалан, креатинин клиренси 7,5 мл/мин бўлган пациентлар, креатинин клиренси 15 мл/мин бўлган пациентлар қабул қиладиган суткалик дозанинг ярмини қабул қилиши керак).

Гемодиализдаги пациентларда қўлланиши  
Ҳеч қачон габапентин қабул қилмаган, анурияси бўлган гемодиализдаги пациентлар учун юклама доза гемодиализнинг ҳар 4 соатидан кейин 300 мг дан 400 мг гача габапентинни, кейин эса 200 дан 300 мг гача габапентинни ташкил этиши зарур. Диализ бўлмаган кунлари габапентин билан ҳеч қандай даволаш амалга оширилмаслиги лозим.
Буйрак етишмовчилиги бўлган гемодиализдаги пациентлар учун габапентиннинг тутиб турувчи дозаси 3-жадвалда кўрсатилган дозалаш бўйича тавсияларга асосланиши керак. Гемодиализ билан ҳар 4 соатлик даволашдан кейин тутиб турувчи дозага 200-300 мг қўшимча доза тавсия этилади.
Қўллаш усули
Ичга қабул қилиш учун.
Габапентинни овқат билан ёки овқатсиз қабул қилиш мумкин, уни етарли миқдордаги суюқлик (масалан, бир стакан сув) билан ютиш зарур.

Габапентин дозаси 49 г гача ошиб кетганида ҳаёт учун хавфли бўлган ўткир токсиклик кузатилмаган. 
Доза ошиб кетишининг аломатлари бош айланиши, кўзга жисмларни иккиланиши, тушунарсиз сўзлар, уйқучанлик, хушдан кетиш, летаргия ва мўътадил диареяни ўз ичига олади. Ушлаб турувчи терапияда барча пациентлар тўлиқ соғайиб кетган. Юқорироқ дозаларда габапентиннинг шимилиш қобилиятининг пасайиши доза ошиб кетганида препаратнинг шимилишини чеклаши мумкин, демак, доза ошиб кетганида токсиклик ҳам камаяди.
Габапентин дозасининг айниқса МНТ функциясини зўриқтирувчи бошқа дори препаратлари билан биргаликда қўлланганида ошиб кетиши комага олиб келиши мумкин. Габапентинни гемодиализ ёрдамида чиқариб юбориш мумкинлигига қарамасдан, тажрибадан маълумки, одатда бу талаб этилмайди. Аммо оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентларга гемодиализ тайинланиши мумкин. Габапентиннинг ўлимга олиб келувчи дозалари ичга қабул қилинганида 8000 мг/кг гача дозалар сичқонлар ва каламушларда идентификацияланмаган. Ҳайвонларда ўткир токсиклик белгилари атаксияни, 
қийинлашган нафас олишни, птоз, гипофаоллик ёки қўзғалувчанликни ўз ичига олган. 

Габапентин ва опиоидлардан фойдаланиш билан боғлиқ нафас етишмовчилиги ва/ёки седация ҳолатлари ҳақида спонтан ва ҳужжатлаштирилган хабарлар мавжуд. Ушбу хабарларнинг айримларида муаллифлар габапентин ва опиоидлар бирикмасини, айниқса кекса пациентларда алоҳида муаммоли деб ҳисоблашган. 
Соғлом кўнгиллилар (N=12) иштирокидаги тадқиқотда 600 мг гача габапенин капсуласини қабул қилишдан 2 соат олдин назорат қилинадиган 60 мг чиқарилиши билан морфин капсуласи қабул қилишдан, габапентин эгри чизиғи остидаги ўртача майдон морфинсиз қабул қилинган габапентин билан солиштирганда 44% га кўпайган. Шундай қилиб, опиоидлар билан биргаликда даволаш талаб этиладиган пациентларда серуйқулик, седатив самара ва нафас етишмовчилиги каби МНТнинг зўриқиш белгиларини диққат билан кузатиш керак, габапентин ёки опиоидлар дозаси тегишли тарзда камайтирилиши лозим. 
Габапентин ва фенобарбитал, фенитоин, вальпрой кислотаси ёки карбамазепин орасида ўзаро таъсирлар кузатилмаган. 
Габапентиннинг барқарор фармакокинетикаси соғлом субъектлар ва ушбу тутқаноққа қарши воситаларни қабул қиладиган тутқаноғи бўлган пациентлар учун бир хил.
Габапентинни таркибида норэтиндрон ва/ёки этинилэстрадиол бўлган орал контрацептивлар билан биргаликда қўллаш компонентлардан ҳеч бирининг стационар фармакокинетикасига таъсир қилмайди.
Габапентинни таркибида алюминий ва магний бўлган антацидлар билан биргаликда қўллаш габапентиннинг биологик етиб бориш даражасини 24% гача камайтиради. Габапентинни антацидларни қабул қилгандан кейин дастлабки икки соат давомида қабул қилиш тавсия этилади. Габапентиннинг буйрак экскрецияси пробенецид билан ўзгармайди. 
Циметидин билан биргаликда қўлланганда кузатиладиган габапентин буйрак экскрециясининг бироз камайиши клиник аҳамиятли ҳисобланмайди.

Ҳар бир қаттиқ желатинли капсула қуйидагиларни сақлайди: 
фаол модда: 300 мг габапентин; 
ёрдамчи моддалар: маннитол, маккажўхори крахмали, магний стеарати, тальк, кремний коллоид диоксиди ва қаттиқ желатин капсула қобиғи.

10 та капсуладан блистерда. 3 ёки 10 та блистер билан тиббиётда қўлланилишига доир йўриқномаси билан бирга картон ўрамда.

Зардекс^® билан даволанаетган беморларда энг кенг тарқалган салбий реакциялар аллергик реакциялар, тиришиш, гипертония, кўнгил айниши, уйқусизлик, чарчоқ, ва диареядир. Узоқ муддат қўлланганда беморларда ножўя таъсирлари жуда кўп учраши ва ўткир панкреатит, невропатик оғриқга сабаб бўлиши мумкин.

Тутқаноқда ўтказилган клиник тадқиқотлар (ёрдамчи ва монотерапия) вақтида кузатиладиган ножўя таъсирлар ва нейропатик оғриқ, қуйида кўрсатилганидай, синфи ва тез-тез учраши бўйича ягона рўйхатда тақдим этилган: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1,000 дан <1/100 гача); кам ҳолларда (≥1/10,000 дан <1/1,000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10,000). Турли клиник тадқиқотларда турли тез-тезлигидаги ножўя реакция кузатилганда у тез-тез учрайдиган реакциялар гуруҳига киритилган.

Постмаркетинг тадқиқотлар жараёнида хабар қилинган қўшимча реакциялар қуйидаги рўйхатда курсивда ёзилган “номаълум” тез-тезлиги билан (мавжуд маълумотлар бўйича аниқланиши мумкин эмас) тақдим этилган.

Тез-тезлигининг ҳар бир гуруҳи доирасида ножўя ҳолатлар жиддийлиги камайиши тартибида берилган.

Габапентин билан даволашда ўткир панкреатит ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Габапентин билан сабабли алоқаси ноаниқ («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).  

Якуний босқичдаги буйрак етишмовчилиги туфайли гемодиализдаги пациентларда креатинкиназанинг юқори даражасига эга миопатия ҳақида хабар қилинган.  

Нафас олиш йўллари инфекциялари, ўрта қулоқ отити, томир тортишишлари ва бронхит фақат болаларда ўтказилган клиник тадқиқотларда қайд этилган. Бундан ташқари, болаларда ўтказилган клиник тадқиқотларда тез-тез агрессив хатти-ҳаракат ва гиперкинезия ҳам қайд этилган.

Тутқаноқ
Зардекс® катталар ва 6 ёш ва ундан катта болаларга иккиламчи генерализацияли ва у сиз парциал хуружларни даволашда ёрдамчи даволаш сифатида қўлланади.
Зардекс® катталар ва 12 ёш ва ундан катта ўсмирларга иккиламчи генерализацияли ва у сиз парциал хуружларни даволашда монотерапия сифатида қўлланади. 
Периферик нейропатик оғриқни даволаш 
Зардекс® катталарга оғриқли диабетик нейропатия ва постгерпетик невралгия каби периферик нейропатик оғриқларни даволаш учун қўлланади.