ДИКЛОФЕНАК раствор для инъекций 3мл 25мг/мл N10

Состав:

3 мл препарата содержат:

активное вещество: диклофенак натрия – 75 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль; N-ацетилцистеин; динатрия эдетат; вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 2,5% 3мл №5 (1x5), №10 (2х5) (cтеклянные ампулы), №10, №20, №30, №40, №50  (ампулы полипропиленовые, полиэтиленовые).

Раствор для внутримышечного введения.

3 мл препарата содержат: активное вещество: диклофенак натрия – 75 мг; вспомогательные вещества: пропиленгликоль; N-ацетилцистеин; динатрия эдетат; вода для инъекций.

Диклофенак натрия – нестероидный противовоспалительный препарат, является производным фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия препарата связан с угнетением активности ЦОГ1 и ЦОГ2 - основных ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота является предшественником простагландинов, играющих главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Анальгезирующее и антипиретическое действие диклофенака обусловлены двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (за счет ингибирования синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе). Диклофенак наиболее эффективен при болях воспалительного характера. При ревматологических заболеваниях уменьшает боли в суставах в покое и при движении, а также утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Диклофенак натрия обладает выраженным обезболивающим влиянием на умеренные и тяжелые боли неревматического происхождения. При посттравматических и послеоперационных состояниях с наличием воспаления, диклофенак натрия быстро облегчает спонтанные боли и боли при движениях и уменьшает отеки. Диклофенак натрия оказывает существенное влияние на приступы мигрени. Диклофенак натрия in vitro в концентрациях, эквивалентных тем, которые были достигнуты в организме человека, не вызывает выраженного подавления биосинтеза протеогликанов в хрящевой ткани. Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

Абсорбция. После введения 75 мг диклофенака натрия путем внутримышечной инъекции, абсорбция начинается немедленно, средние максимальные концентрации в плазме достигается через 20 минут и составляют примерно 2,5 мкг/мл (8 мкмоль/л). Концентрация активного вещества в плазме находится в линейной зависимости от величины применяемой дозы. Биодоступность. Площадь под кривой концентрации (AUC) после внутримышечного введения примерно вдвое больше, чем после перорального или ректального введения, так как этот путь позволяет избежать метаболизма первого прохождения через печень. Распределение. 99,7% диклофенака натрия связывается с белками, главным образом с альбумином (99,4%). Диклофенак натрия попадает в синовиальную жидкость, где максимальная концентрация устанавливается через 2-4 часа после достижения пикового значения в плазме крови. Ожидаемый период полувыведения из синовиальной жидкости составляет от 3х до 6 часов. Через 2 часа после достижения уровня пикового значения в плазме крови концентрации диклофенака натрия в синовиальной жидкости превышают этот показатель в плазме крови и остаются высокими на протяжении 12 часов. Диклофенак проникает в грудное молоко. Метаболизм. Метаболизм диклофенака натрия происходит частично путем глюкуронизации интактной молекулы, но главным образом путем однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых превращается в конъюгаты глюкуронида. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем у диклофенака натрия. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система Р450 CYP2C9. Выведение. Общий системный клиренс диклофенака натрия в плазме составляет 263 ± 56 мл/мин. Терминальный период полувыведения в плазме составляет 1-2 часа. Четыре метаболита, включая два активных, также имеют короткий период полувыведения (1-3 часа). Примерно 60% введенной дозы выводится с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, интактной молекулой и в виде метаболитов, большинство из которых также превращается в глюкуронидные конъюгаты. Менее 1% выводится в виде неизмененного вещества. Остатки дозы элиминируются в виде метаболитов через желчь. Специальные группы пациентов. Пожилые пациенты. Никакой разницы в зависимости от возраста больного в абсорбции, метаболизме или экскреции препарата не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек. Кумуляции неизмененного активного вещества не отмечается при соблюдении рекомендованного режима дозирования. В условиях клиренса креатинина менее 10 мл/мин, уровень гидроксиметаболитов в плазме крови приблизительно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Однако, метаболиты окончательно выводятся желчью. Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени, кинетика и метаболизм диклофенака натрия являются такими же, как и у пациентов без заболевания печени.

Побочные реакции на препарат представлен в порядке убывания их частоты, которую определяют по следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, (включая гемолитическую и апластическую), агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы : редко - гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции (включая гипотензию и шок); очень редко - ангионевротический отек. Психические расстройства: очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность и другие психические расстройства. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, редко - сонливость, утомляемость; очень редко - парестезии, нарушения памяти, судороги, тревожность, тремор, асептический менингит, расстройство чувства вкуса, инсульт; частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации, нарушение чувствительности, общее недомогание. Со стороны органа зрения: очень редко - расстройство зрения, затуманивание зрения, диплопия; частота неизвестна - неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - вертиго; очень редко - звон в ушах, нарушение слуха. Со стороны сердца: очень редко - сердцебиение, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Со стороны сосудистой системы : очень редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, васкулит. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения : редко - астма (включая диспноэ); очень редко - пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм, анорексия; редко - гастрит, кишечные кровотечения, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника с кровотечением или без него или с перфорацией; очень редко - колит (включая геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезнь Крона), запор, стоматит (в том числе язвенный стоматит), глоссит, расстройства со стороны пищевода, мембранные стриктуры кишечника, панкреатит. Гепатобилиарная система: часто - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит, желтуха, нарушение функции печени очень редко - фульминантный гепатит, гепатонекроз, печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; редко – крапивница; очень редко - буллезная сыпь, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, выпадение волос, реакция фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, почечный папиллярный некроз. Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: часто - реакция в месте инъекции, боль, затвердение; редко - отек, некроз в месте инъекции, редко - абсцесс в месте инъекции. Со стороны репродуктивной системы: очень редко - импотенция. Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанных с применением диклофенака, в частности в высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и при длительном применении.

По рецепту.

Побочные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего возможного срока, необходимого для контроля симптомов. Следует избегать применения препарата диклофенак натрия с другими НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за отсутствия какой-либо синергического пользы и возможности развития дополнительных побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста и для больных с низким показателем массы тела, в таких случаях рекомендуется применять самые низкие эффективные дозы. Как и при применении других НПВП, без предварительной экспозиции диклофенака могут также возникнуть аллергические реакции, в том числе анафилактические / анафилактоидные. Как и другие НПВС, диклофенак натрия благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать признаки и симптомы инфекции. Влияние на пищеварительную систему. При применении всех НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образование язвы или перфорации, которые могут наблюдаться в любое время в процессе лечения, а также при наличии в анамнезе серьезных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления обычно имеют более серьезные последствия у пациентов пожилого возраста. Риск желудочно-кишечных кровотечений, образования язв или перфорации выше при увеличении рекомендованных доз диклофенака натрия, а также у пациентов с наличием в анамнезе язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Если у пациентов, получающих диклофенак натрия, наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения или образование язвы, применение препарата необходимо прекратить. Чтобы снизить риск токсического воздействия на пищеварительную систему у пациентов с язвой в анамнезе, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста, лечение начинают и поддерживают низкими эффективными дозами, или для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с применением защитных лекарственных средств (например ингибиторов протонного насоса или мизопростола). Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно, о кровотечении в пищеварительном тракте). Предостережения также нужны для больных, получающих сопутствующие препараты, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (например варфарин), антитромботические средства (например ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Влияние на печень. Необходим тщательный медицинский контроль, если диклофенак натрия назначают пациентам с пораженной функцией печени, поскольку их состояние может обостриться. Как и при применении других НПВС, включая диклофенак натрия, уровень одного и более печеночных ферментов может повышаться. В период применения препарата рекомендуется регулярный надзор за функциями печени. Если нарушения функций печени сохраняются или ухудшаются, если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени, или если наблюдаются другие проявления (например эозинофилия, сыпь), применение препарата диклофенак натрия следует прекратить. Предостережение необходимы в случае, если диклофенак натрия применяют пациентам с печеночной порфирией, из-за вероятности провокации приступа. Влияние на почки. Поскольку при лечении НПВС, включая диклофенак натрия сообщалось о задержке жидкости и отеках, особое внимание следует уделить больным с нарушением функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, больным пожилого возраста, больным, получающих терапию диуретиками или препаратами, которые существенно влияют на почечную функцию, и пациентам с существенным снижением внеклеточного объема жидкости с любой причиной (например до или после серьезного хирургического вмешательства). В таких случаях, в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функции почек. Прекращение терапии обычно приводит возвращение к состоянию, которое предшествовало лечению. Воздействие на кожу. В связи с приемом НПВС, в том числе препарата диклофенак натрия, очень редко были зарегистрированы серьезные реакции со стороны кожи, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Очевидно, высокий риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии. Применение препарата диклофенак натрия необходимо прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или любых других признаков повышенной чувствительности. Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани. У пациентов с СКВ и смешанными заболеваниями соединительной ткани может наблюдаться повышенный риск развития асептического менингита. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты. Назначение диклофенака натрия пациентам со значительными факторами риска кардиоваскулярных явлений (например, артериальная гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно только после тщательной клинической оценки. Поскольку кардиоваскулярные риски диклофенака могут расти с увеличением дозы и продолжительности лечения. Следует периодически просматривать потребность пациента в применении диклофенака для облегчения симптомов и ответ на терапию. Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и / или застойной сердечной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести необходимо проведение соответствующего мониторинга, поскольку в связи с приемом НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков. Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) в течение длительного времени, может быть связано с незначительным увеличением риска развития артериальных тромботических событий (например инфаркта миокарда или инсульта). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, устойчивой ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и / или цереброваскулярной болезнью назначать диклофенак натрия рекомендуется при необходимости, и применение возможно только после тщательной оценки риск-пользы. Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения серьезных случаев: боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи. В этом случае надо немедленно обратиться к врачу. Влияние на гематологические показатели. При длительном применении препарата, как и других НПВП, рекомендуется мониторинг анализа крови. Как и другие НПВС, диклофенак натрия может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за больными с нарушениями гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями. Астма в анамнезе. У больных бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, с отеком слизистой оболочки носа (назальные полипы), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанные с аллергизацией) чаще, чем в других, возникают реакции на НПВС, похожие на обострение астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/аспириновая астма), отек Квинке, крапивница. В связи с этим таким больным рекомендованы специальные меры (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также касается больных с аллергией на другие вещества, проявляется кожными реакциями, зудом или крапивницей. Как и другие препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, диклофенак натрия и другие НПВП могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе. Фертильность у женщин. Применение препарата диклофенак натрия может привести к нарушению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, которые планируют забеременеть. В отношении женщин, которые могут иметь трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата диклофенак натрия. В период лечения диклофенаком натрия не рекомендуется употребление алкоголя.Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. В связи с тем, что при применении препарата в высоких дозах возможно развитие таких побочных эффектов как головокружение и чувство усталости, в отдельных случаях нарушается способность управлять автомобилем или другими движущимися объектами. Эти явления усиливаются при одновременном приеме алкоголя.

Заболевания, при которых требуется достижение быстрого противовоспалительного и/или анальгетического эффекта: • суставной синдром с явлениями периартрита, бурсита, миозита, тендинита, синовита (ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартриты, подагра и артриты при других системных заболеваниях); • дегенеративные и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, остеоартрит, периартропатии); • посттравматическое (растяжения, ушибы и др.) или послеоперационное воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата; • болевой синдром при неврологических болезнях (невралгии, ишалгии, люмбалгии, дорсалгии, торакалгии, мигрень, миалгии); • болевой синдром и воспалительные заболевания органов малого таза и мочеполовой системы (альгодисменорея, аднексит, почечная колика, проктит, простатит и др.); • в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (фарингит, тонзиллит, отит), при зубной боли; • болевой синдром при заболеваниях ЖКТ (острые и хронические панкреатиты, желчные колики).

• Повышенная чувствительность к диклофенаку натрия или к любым другим компонентам препарата; • Как и другие НПВС, диклофенак натрия также противопоказан пациентам, у которых применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВС провоцирует приступ бронхиальной астмы, ангионевротического отека, крапивницы или острого ринита; • Кровотечение или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанные с предыдущим лечением НПВС; • Активная форма язвенной болезни (кровотечения или рецидивирующая язвенная болезнь), кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизодов); • Воспалительные заболевания кишечника (например болезнь Крона или язвенный колит); • Печеночная недостаточность; • Почечная недостаточность; • Гиперкалиемия; • Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV); • Ишемическая болезнь сердца у пациентов (имеющих стенокардию, перенесенный инфаркт миокарда); • Цереброваскулярные заболевания у пациентов, перенесших инсульт или эпизоды преходящих ишемических атак; • Заболевания периферических артерий; • Лечение периоперационной боли при коронарном шунтировании (или при использовании аппарата искусственного кровообращения); • Высокий риск развития послеоперационных кровотечений, свертывания крови, нарушений гемостаза, гемопоэтических нарушений или цереброваскулярных кровотечений; • III триместр беременности и период лактации; • Препарат противопоказан детям и подросткам младше 18 лет.

Диуретики и антигипертензивные средства. Как и другие НПВС, одновременное применение диклофенака натрия с диуретиками и антигипертензивными средствами (например, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ) может привести к снижению их антигипертензивного и диуретического влияния через ингибирование синтеза простагландинов. Другие НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ГКС. Одновременное назначение диклофенака натрия и других системных НПВС или кортикостероидов может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения или язвы. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВП; Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Одновременное назначение системных НПВП и СИОЗС может повысить риск кровотечения в пищеварительном тракте. Противодиабетические препараты. Клинические исследования показали, что диклофенак натрия можно применять вместе с пероральными гипогликемическими средствами. Однако имеются данные о развитии гипогликемии или гипергликемии у больных с сахарным диабетом, применявших диклофенак натрия одновременно с гипогликемическими препаратами. При таких состояниях рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови. Метотрексат. Диклофенак натрия может подавлять клиренс метотрексата в почечных канальцах, что приводит к повышению его уровня в крови. При введении НПВП, включая диклофенак натрия, менее чем за 24 часа до лечения метотрексатом рекомендуется быть осторожными, поскольку может расти концентрация метотрексата в крови и увеличиваться токсичность. Фенитоин. При применении фенитоина одновременно с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина. Мифепристон. Диклофенак натрия не следует применять в течение 8-12 дней после применения мифепристона, поскольку НПВП могут уменьшить его эффект. Рифампицин. При условии одновременного применения возможно уменьшение концентрации диклофенака в плазме крови; Цефтриаксон. При условии одновременного применения повышается экскреция цефтриаксона с желчью; Циклоспорин. При условии одновременного применения возможно повышение нефротоксичности циклоспорина. Мощные ингибиторы CYP2C9. Осторожность рекомендуется при совместном назначении диклофенака с мощными ингибиторами CYP2C9 (например с вориконазолом), что может привести к значительному увеличению максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака вследствие угнетения его метаболизма. Антибактериальные препараты хинолонового ряда. Имеются единичные сообщения о возникновении судорог у больных, принимавших одновременно НПВС и антибиотики хинолонового ряда. Калийсберегающие диуретики. При одновременном применении возможно повышение концентрации калия в крови. Антикоагулянты. Имеются редкие случаи возникновения кровотечений при одновременном применении диклофенака и варфарина. Опиоидные анальгетики. Диклофенак натрия существенно уменьшает потребность в опиоидах. Морфин. При одновременном применении концентрация активного метаболита морфина может оставаться повышенной в присутствии диклофенака натрия , что увеличивает риск развития побочных эффектов метаболита морфина, в т.ч. угнетения дыхания. Пентазоцин. При одновременном применении описаны случаи развития большого судорожного припадка;

В сухом и защищенном от света месте, при температуре не выше 25⁰С

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Не использовать после истечения срока годности.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Препарат следует вводить глубоко внутримышечно (в/м) в верхний наружный квадрант ягодичной области. Длительность использования не более 2-х дней, при необходимости, далее переходят на пероральное, либо ректальное применение диклофенака натрия. Диклофенак натрия в ампулах особенно подходит для начального лечения воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний, а также боли вследствие воспаления неревматического происхождения. Доза обычно составляет 75 мг (содержимое 1 ампулы) 1 раз/сут. Пациентам при острых болях и при лечении постоперационного болевого синдрома средней и сильной степени выраженности, препарат назначают 75 мг (1 ампула) ежедневно внутримышечно. В случае крайней необходимости (желчная или почечная колика и др.) препарат может вводиться повторно, однако суточная доза препарата не должна превышать 150 мг (по 1 ампуле 2 раза в день). Вторая инъекция должна проводиться через несколько часов в противоположную ягодичную область. Дети. Диклофенак натрия в данной лекарственной форме раствора для инъекций не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Диклофенак натрия в данной лекарственной форме раствора для инъекций не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Типичная клиническая картина последствий передозировки диклофенака отсутствует. Симптомы. Передозировка может вызвать такие симптомы как головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, гастроинтестинальное кровотечение, диарея, головокружение, дезориентация, возбуждение, сонливость, звон в ушах, потеря сознания, судороги (у детей – миоклонические судороги) или кома. В случае тяжелого отравления возможна острая почечная недостаточность и поражение печени. Лечение. При частых или продолжительных судорогах необходимо внутривенно ввести диазепам. С учетом клинического состояния пациента могут быть показаны другие мероприятия. Необходимо проведение симптоматического лечения. Особые меры, такие как форсированный диурез, диализ или гемоперфузия, не могут гарантировать вывода НПВС вследствие их высокого связывания с белками плазмы крови и интенсивным метаболизмом.

Противопоказано применение в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода). Применение при I и II триместрах беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного, только в минимальной эффективной дозе с максимальным коротким сроком.
Период кормления грудью. Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, диклофенак натрия проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Таким образом, чтобы избежать нежелательного влияния на младенца, диклофенак натрия не следует применять во время кормления грудью.

С особой осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.

С особой осторожностью применяют при заболеваниях почек в анамнезе.