Лекарственная форма: порошок для приготовления инъекционного раствора.
В одном флаконе содержится:
активное вещество:цефепима гидрохлорид (в пересчете на цефипим) – 1,0 г; 0,5 г
вспомогательные вещества :L-аргинин.
Препарат по 0,5 г или 1,0 г во флаконах. Флаконы с инструкцией по применению в упаковке из картона.
Тетрапим - антибактериальное средство из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.
Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.
Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:
- грамотрицательных аэробов, таких, как Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida и Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella oxaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (в том числе Proteus mirabilis и Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria meningitidis, Providencia spp. (втом числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (втомчисле Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica;
- грамположительных аэробов, таких как Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, других штаммов Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, других бета-гемолитических Streptococcus spp. (групп С, G и F), Streptococcus bovis (группы D), Streptococcus viridans;
- анаэробов, таких, как Prevotella spp. (в том числе Prevotella melaninogenicus), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Bacteroides spp. (в том числе Bacteroides melaninogenicus и других, относящихся к Bacteroides микроорганизмов ротовой полости).
Резистентность. К цефепиму устойчивы Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, стафилококки, резистентные к метициллину, пневмококки, резистентные к пенициллину, некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia, большинство штаммов энтерококков, включая Enterococcus faecalis.
Биодоступность цефепима - 100%.
Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения
Доза цефепима |
0,5 ч |
1 ч |
2 ч |
4 ч |
8 ч |
12 ч |
Сmax, мкг/мл |
500 мг |
38,2 |
21,6 |
11,6 |
5,0 |
1,4 |
0,2 |
39,1±3,5 |
1 г |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
81,7±5,1 |
2 г |
163,1 |
85,8 |
44,8 |
19,2 |
3,9 |
1,1 |
163,9±25,3 |
* Представлены средние концентрации в плазме крови у взрослых через разное время после однократной инфузии цефепима, максимальная концентрация (Сmах).
Цефепим всасывается полностью после внутримышечного введения.
Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл)
после внутримышечного введения
Доза цефепима |
0,5 ч |
1 ч |
2 ч |
4 ч |
8 ч |
12 ч |
Cmax, мкг/мл |
Tmax ,ч |
500 мг |
8,2 |
12,5 |
12,0 |
6,9 |
1,9 |
0,7 |
13,9±3,4 |
1,4±0,9 |
1 г |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16,0 |
4,5 |
1,4 |
29,6±4,4 |
1,6±0,4 |
2 г |
36,1 |
49,9 |
51,3 |
31,5 |
8,7 |
2,3 |
57,5±9,5 |
1,5±0,4 |
* представлены средние концентрации в плазме крови в разное время после однократного внутримышечного введения, Сmах, время достижения максимальной концентрации (ТСmах).
Средний объем распределения равен 0,25 л/кг; у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0,33 л/кг.
С белками плазмы крови связывается около 20% введенной дозы.
Терапевтические концентрации обнаруживается в различных жидкостях организма, таких как моча, желчь, перитонеальная жидкость, слюна, и в тканях организма, таких как слизистая оболочка бронхов, простата, аппендикс и желчный пузырь. В незначительной степени выводится с грудным молоком.
Цефепим проникает через воспаленный гематоэнцефалический барьер. Цефепим слабо метаболизируется до N-метилпирролидина (NMP), который быстро преобразовывается в N-окись (NMP-N-окись). Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N- метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.
Период полувыведения составляет 2 ч, примерно 15% дозы метаболизируется в печени и почках.
Пациенты с нарушениями функции почек
Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатина.
При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе, и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы.( См. раздел «Способ применения»).
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировка дозы для таких больных не требуется.
Пациенты старше 65 лет
После однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация - время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы.
Дети
Фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8-12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизменном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг.
Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритема), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, эозинофилия, редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги;
Со стороны мочеполовой системы: вагинит.
Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко - нарушение функции почек, токсическая нефропатия;
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, диспепсия; при длительной терапии - дисбактериоз; крайне редко - псевдомембранозный энтероколит;
Со стороны органов кроветворения: анемия, транзиторная тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, повышенная кровоточивость;
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, боль в горле.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, боли в груди.
Местные реакции: при внутривенном введении - флебит, при внутримышечном введении - гиперемия и болезненность в месте введения.
Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной" фосфотазы, гипербилирубинемия, положительная прямая проба Кумбса, ложноположительная проба на глюкозу мочи.
Прочие: боль в горле, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, периферические отеки, кандидоз.
У пациентов с нарушенной функцией почек (К/К ≤ 60 мл/мин) доза или интервал времени приёма цефепима для инъекций следует скорректировать в зависимости от функции почек.
(См. раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная функция должна тщательно отлеживаться в случае применения одновременно с цефепимом препаратов с возможной нефротоксичностью, таких как аминогликозиды и петлевые диуретики.
При возникновении диареи во время лечения цефепимом следует проявлять настороженность ввиду возможного развития псевдомембранозного колита. В случае развития псевдомембранозного колита препарат отменяют; среднетяжелая и тяжелая формы осложнения требуют назначения ванкомицина или метронидазола.
Больным, у которых возможна диссеминация из очага инфекции и имеется подозрение на менингит, следует назначить альтернативный антибиотик с клинически подтвержденной эффективностью при менингите.
В случае появления аллергической реакции применение препарата прекращают; серьезная реакция немедленного типа может потребовать введения эпинефрина, глюкокортикоида и проведения других неотложных мер.
Применение цефепима возможна ложноположительная проба Кумбса и ложноположительный результат теста на глюкозу в моче.
При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.
Беременность и период лактации.
Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности следует применять препарат только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Цефепим обнаруживается в грудном молоке в очень низких концентрациях. В период грудного вскармливания следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций
Изучение влияния препарата на способность к концентрации внимания не проводилось, однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления транспортом и работы с опасными механизмами, требующей повышенной скорости психомоторных реакций во время лечения препаратом.
· инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхит и пневмонию;
· инфекции мочевыводящих путей, осложненные и неосложненные;
· инфекции кожи и мягких тканей;
· инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей (в комбинации с метронидазолом);
· инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза;
· септицемия,
· инфекции при эмпирической терапии для пациентов с фебрильной нейтропенией
· профилактика инфекций при полостных хирургических операциях ;
· бактериальный менингит у детей;
· Гиперчувствительность к цефепиму и другим бета-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы, монобактамы;
· повышенная чувствительность к аргинину;
· детский возраст до 2 мес.
С осторожностью
· Больным с нарушением функции почек;
· при неспецифическом язвенном колите, в том числе в анамнезе;
· детям до 12 лет в связи с недостаточным количеством проведенных исследований.
· Раствор цефепима нельзя смешивать с растворами аминогликозидов (гентамицином, тобрамицином, амикацином, нетилмицином), метронидазола, ванкомицина, аминофиллина. При необходимости эти растворы вводят отдельно.
· Раствор препарата может быть добавлен к раствору ампициллина, если концентрация каждого из смешивающих растворов не превышает 40 мг/мл.
· Петлевые диуретики и полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима, удлиняют период полувыведения, повышают концентрацию препарата в крови; усиливают нефротоксичность.
· При одновременном использовании цефепима с аминогликозидами проявляется синергизм. Однако одновременно и усиливается риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидов наряду с повышением дозы последних.
· С макролидами, хлорамфениколом или тетрациклинами - проявляется антагонизм.
· Нестероидные противовоспалительные средства замедляют выведение цефалоспоринов и повышают риск развития кровотечения.
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Вводят внутривенно (струйно, капельно) или внутримышечно.
Доза и путь введения зависят от локализации, характера и типа инфекции, функции почек и возраста больного.
Внутривенное введение.
Для в/в струйного введения, Тетрапим можно растворять в следующих растворителях:
· стерильная вода для инъекций;
· 5 % раствор декстрозы (глюкозы);
· 0,9 % раствор натрия хлорида.
Растворяют в небольшом объеме (5-10 мл) и вводят в/в струйно в течение 3-5 мин.
Для в/в капельного введения препарат растворяют в небольшом объеме (5-10 мл) одного из нижеперечисленных растворов, и доводят объем тем же раствором до 50 мл или 100 мл; вводят в течение не менее 30 мин:
· 0,9% раствор хлорида натрия,
· 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы),
· раствор натрия лактата,
· комбинация 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора хлорида натрия;
· комбинация лактата Рингера и 5 % раствора декстрозы,
Во время инфузии рекомендуется приостановить введение других растворов.
Внутримышечное введение.
Для в/м введения Тетрапим можно растворять в следующих растворителях:
· вода для инъекций;
· 0,9% раствор натрия хлорида;
· 0,5% или 1% раствор лидокаина гидрохлорида.
При в/м вводят глубоко в мышцу, например, в верхний наружный квадрант ягодицы; необходимо провести предварительную аспирацию, чтобы исключить попадание иглы в сосуд и не допустить введение раствора, особенно лидокаина, в кровь!
Следующие минимальные количества растворителя необходимо использовать для растворения сухого порошка Тетрапима:
|
Объем раствора для разведения |
Приблизительный объем полученного раствора, мл |
Внутривенное введение |
||
0,5 г/флакон |
5 |
5,6 |
1 г/флакон |
10 |
11,3 |
2 г/флакон |
10 |
12,5 |
Внутримышечное введение |
||
0,5 г /флакон |
1,3 |
1,8 |
1 г/флакон |
2,4 |
3,6 |
Хранение растворов для внутривенного и внутримышечного введения
Приготовленные растворы препарата для внутривенного и внутримышечного введения стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике (2-80 С).
Как и все растворы для парентерального введения, перед введением, приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор. При хранении порошок и приготовленный раствор могут потемнеть, что не влияет на активность и качество препарата.
Рекомендуемые дозы у взрослых и у детей с массой тела более 40 кг с нормальной функцией почек.
Характер и локализация инфекции |
Разовая доза, путь и частота |
Продолжительность |
Инфекции нижних дыхательных путей |
1,0 - 2,0 г внутривенно каждые 12 ч |
10 |
Среднетяжелые неосложненные и осложненные инфекции почек и |
0,5 - 1,0 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 ч |
7-10 |
Тяжелые неосложненные и осложненные |
2,0 г внутривенно каждые 12 ч |
10 |
Осложненные инфекции брюшной полости |
2,0 г внутривенно каждые 12 ч |
7-10 |
Среднетяжелые и тяжелые неосложненные |
2,0 г внутривенно каждые 12 ч |
10 |
Нейтропеническая лихорадка; |
2,0 г внутривенно каждые 8 ч |
7 |
Дети
Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг
При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. В случае тяжелых инфекций - каждые 8 часов.
Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней.
Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г.
Опыт внутримышечного введения препарата детям ограничен.
Пациенты с нарушением функции печени. Больным этой категории нет необходимости снижать дозу цефепима.
Пациенты с нарушением функции почек.
Режимы дозирования для больных с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью и для больных, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе.
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Частота введения в зависимости от разовой дозы |
||
>60 мл/мин (нормальная функция почек) |
0,5 г каждые 12 ч |
1,0 г каждые 12 ч |
2,0 г каждые 8 ч или каждые 12 ч |
30-60 мл/мин |
0,5 г каждые 24 ч |
1,0 г каждые 24 ч |
2,0 г каждые 12 ч или каждые 24 ч |
11-29 мл/мин |
0,5 г каждые 24 ч |
1,0 г каждые 24 ч |
2,0 г каждые 24 ч |
<11 мл/мин |
0,25 г каждые 24ч |
0,5 г каждые 24 ч |
1,0 г каждые 24 ч |
Перитонеальный диализ |
0,5 г каждые 48 ч |
1,0 г каждые 48 ч |
2,0 г каждые 48 ч |
Гемодиализ |
1,0 г в первый день гемодиализа, далее 0,5 г каждые 24 ч или 1,0 г каждые 24 ч |
Чаще возникает у больных с хронической почечной недостаточностью.
Симптомы: судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.
Лечение: при почечной недостаточности - гемодиализ; тщательное наблюдение и поддерживающая терапия при нормальном функционировании почек.