EN URA tabletkalari 5mg N30

30

Дори шакли: Қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Кобиқ билан қопланган 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

Фаол модда: солифенацин сукцинати - 5мг ёки 10 мг;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, маккажўхори крахмали, гипромеллоза, магний стеарати;

таблетка қобиғининг таркиби: Opadry II сариқ ёки Opadry II пушти,  тозаланган сув.

Гиперреактив қовуқ синдроми (ГҚ) бўлган эркаклар ва аёлларда ўтказилган икки ёқлама яширин, рандомизацияланган, назоратли клиник синовларда ўрганилган Эн-Уранинг фаол моддасининг 5мг ва 10мг дозалардаги самарадорлиги, даволашнинг биринчи ҳафтасидаёқ кузатилган ва даволашнинг кейинги 12 ҳафтаси давомида барқарорлашган. Эн-Ура максимал самараси 4 ҳафтадан кейин аниқланиши мумкин. Узоқ муддатли очиқ клиник тадқиқот, препаратнинг самарадорлиги камида 12 ҳафта давомида сақланиб туришини кўрсатган. 12 ҳафта қўллангандан сўнг, даволашдан олдин сийдикни тутиб туролмаслик билан азият чекувчи пациентларнинг тахминан 50% сийдикни тутиб туролмасликни ҳис этмай қолдилар ва 35% пациент сийишлар сонини кунига 8 мартадан кам бўлишига эришишган. ГҚ симптомларини даволаш ҳаёт сифати кўрсаткичларини аҳамиятли яхшиланишига олиб келган.

Сўрилиши: Плазмадаги максимал концентрацияси (С_max) га 3-8 соатдан кейин эришилади. Максимал концентрациясига эришиш вақти (t_max) дозага боғлиқ эмас. С_max ва концентрацияни вақтга боғлиқ «концентрация-вақт» эгри чизиғи остидаги майдони (AUC) дозани 5 дан 40 мг гача ошишига пропорционал равишда ошади. Мутлоқ биокираолишлиги - 90%. Овқат қабул қилиш Эн-Уранинг С_max ва AUC кўрсаткичларига таъсир қилмайди.

Тақсимланиши: Эн-Ура плазма протеинлари, асосан α₁-кислотали гликопротеин билан сезиларли даражада (тахминан 98%) боғланган.

Метаболизми: Эн-Ура жигарда, асосан цитохром Р450 3А4 (CYP3А4) ёрдамида фаол метаболизмга учрайди. Эн-Уранинг тизимли клиренси тахминан 9,5 л/соат ни ташкил қилади, якуний ярим чиқарилиши даври эса 45-68 соатларга тенг. Эн-Ура ичга қабул қилинганидан кейин плазмада солифенациндан ташқари қуйидаги метаболитлар: битта фармакологик жиҳатдан фаол (4R-гидроксисолифенацин) ва учта нофаол (солифенацин N-глюкурониди, N-оксиди ва 4R-гидрокси-N-оксиди) метаболитлари аниқланган.

Чиқарилиши: ¹⁴С-билан нишонланган 10 мг солифенацин бир марта юборилганидан кейин 26 кун ўтгач, тахминан 70% радиоактивлик сийдикда ва 23% аҳлатда аниқланган. Сийдикда тахминан 11% радиоактивлик ўзгармаган фаол модда кўринишида, тахминан 18% N-оксидли метаболити кўринишида, тахминан 9% 4R-гидрокси-N-оксид метаболити ва 8% 4R-гидрокси метаболити (фаол метаболит) кўринишида аниқланган.

Эн-Уранинг фармакокинетикаси дозаларнинг терапевтик диапозонида тўғри прапорционал характерга эга бўлади.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикасининг ўзига хос хусусиятлари

Ёш: Беморларнинг ёшига қараб, дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқ.

Жинс: Эн-Уранинг фармакокинетикаси пациентнинг жинсига боғлиқ эмас.

Ирқ: Ирққа мансублик Эн-Уранинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Буйрак етишмовчилиги: Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига ≤30 мл) бўлган пациентларда солифенациннинг экспозицияси сезиларли юқорироқ - С_max ни ошиши тахминан 30% ни, AUC кўрсаткичи эса – 100% дан ортиқни ва t_1/2 – 60% дан ортиқни ташкил қилади. Гемодиализга жалб қилинган пациентларда фармакокинетикаси ўрганилмаган.

Жигар етишмовчилиги: Ўртача жигар етишмовчилиги (Сhild-Pugh кўрсаткичи 7 дан 9 гача) бўлган пациентларда C_max катталиги ўзгармайди, AUC 60% га ошади, t_1/2 икки баробар ошади. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда фармакокинетикаси аниқланмаган.

Таъсир механизми

Солифенацин – бу мускарин холинорецепторларини рақобатли-специфик, кучли антагонисти. Қовуқ парасимпатик холинэргик нервлари билан иннервация қилинади. Ацетилхолин мускарин рецепторларига (асосан М₃) таъсир қилади ва детрузор қисқаришини чақиради. Эн-Ура сийдик пуфаги детрузорининг қисқаришини бостиради, бу эса сийдик пуфаги фаоллигининг пасайишига олиб келади. In vitro ва in vivo шароитларда ўтказилган фармакологик тадқиқотлар, Эн-Ура мускарин М₃ кичик тури рецепторларининг юқори специфик рақобатли ингибитори эканлигини кўрсатди. Шунингдек Эн-Урани бошқа турли рецепторларга (М1, М2, М4, М5) ва ионли каналчаларга таъсири йўқлиги ёки пастлиги аниқланган.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 5мг ва 10 мг. 10 таблеткадан поливинилхлорид плёнка ва алюмин фольга блистерда. 3 блистердан қўллаш бўйича дори йўриқномаси билан бирга картон қутида жойланган.

Эн-Ура солифенациннинг антихолинергик таъсири билан боғлиқ бўлган, кўпинча кучсиз ёки ўртача ифодаланган ножўя самараларни чақириши мумкин. Бу нохуш самараларнинг тез-тезлиги дозага боғлиқ. Эн-Уранинг энг кўп аниқланадиган ножўя самараси – оғизни қуриши (5мг доза - 11% беморларда, 10мг доза - 22% беморда, плацебо олган - 4% беморда кузатилган). Оғиз қуришини яққоллиги одатда кучсиз бўлиб, кам ҳоллардагина даволашни тўхтатишга олиб келган. Умуман олганда даволашга мойиллик жуда юқори бўлган. Эн-Ура буюрилган беморларнинг 90% тўлиқ 12-хафталик курсни тамомлаган.

QT интервалини мавжуд узайиши ва гипокалиемия каби хавф омиллари бўлган пациентларда, QT интервалини узайиши ва “пирует” типидаги юрак қоринчалари тахикардияси кузатилган.

Автомобилни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Эн-Ура бошқа м-холиноблокаторлар каби, кўришни ноаниқлигини, шунингдек (кам ҳолларда) уйқучанлик ва чорчоқлик ҳиссини чақириши мумкин, бу автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига салбий таъсир қилиши мумкин.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Эн-Урани қабул қилиш вақтида ҳомиладор бўлиб қолган аёллар тўғрисида клиник маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар фертилликка, эмбрион/ҳомилани ривожланишига ёки туғруққа бевосита нохуш таъсирини аниқламаган. Ушбу препаратни ҳомиладор аёлларга буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш, ва она учун фоидаси ҳомила учун хавфдан юқори бўлган ҳолларда қўлланилиши керак.

Солифенацинни кўкрак сутига чиқарилиши тўғрисида маълумотлар йўқ. Эмизиш даврида Эн-Урани қўллаш тавсия қилинмайди.

Педиатрияда қўлланилиши

Эн-Ура болаларда фойдаланиш учун мўлжалланмаган.

2 ёшдан катта болаларда ва 17 ёшдан кичик ўсмирларда – таркибида солифенацин моддасини сақловчи препаратни дазалаш учун қулайроқ шаклида қўллаш тавсия этилади.

Эн-Уранинг даслабки таблеткаси қабул қилиниши кечиктирилгандаги тавсиялар

Агар даслабки таблетка қабул қилиниши кечиктирилса, эсингизга тушиши билан ўша куни қабул қилиш лозим, аммо доза икки бараварга оширилмайди. Кейинги таблеткани эртаси одатдаги вақтда қабул қилиш ва доимий жадвалга риоя қилиш лозим.

• Энурез;
• Сийдикни тутиб тураолмаслик, тез-тез сийиш, сийишга ургент қистовлар (қовуқнинг гиперреактивлик синдроми);

• Қовуқнинг детрузорини нейроген гиперрефлексияси (тарқалган склероз, ўмуртқа жарохатлари, орқа миянинг туғма ва орттирилган касалликлари, инсультлар, паркинсонизм ва бошқалар);
• Қовуқ ёки простата безидаги жаррохликлардан сўнги қовуқнинг гиперактивлиги;
• Интерметир катетерлаш билан боғлиқ детрузор-сфинктер-диссинергияси;

o   Поллакиурия, никтурия;

o   Сийдикни тутиб тураолмасликнинг аралаш шакллари;

o   Императив симптомлар билан кечувчи циститлар.

§ сийишни тутилиши;

§ оғир меъда-ичак касалликлари (шу жумладан токсик мегаколон);

§ миастения gravis;

§ ёпиқ бурчакли глаукома;

§ фаол моддага ёки ёрдамчи моддалардан бирортасига ўта юқори сезувчанлик;

§ гемодиализни ўтказилиши;

§ оғир жигар етишмовчилиги ;

§ оғир буйрак етишмовчилиги ёки кетоконазол каби CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан бир вақтда даволашда ўртача жигар етишмовчилиги (“Дориларнинг ўзаро таъсир” бўлимига қаранг);

§ лактаза танқислиги, лактозани ўзлаштиролмаслик, глюкоза-галактоз мальабсорбция синдроми.

Эҳтиёткорлик билан

Эн-Ура билан даволашни бошлашдан олдин, сийишни бузилишининг бошқа сабаблари (юрак етишмовчилиги ёки буйрак касалликлари) йўқлигини аниқлаш керак.

Эн-Урани қуйидаги беморларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак:

§ сийдик тутилишини ривожланиш хавфига олиб борувчи қовуқнинг чиқиш тешигини клиник аҳамиятли обструкцияси бўлган беморлар;

§ меъда-ичак йўлларининг обструкция билан кечувчи касалликлари бўлган беморлар;

§ меъда-ичак йўлларининг моторикасини пасайиш хавфи бўлган беморлар;

§ оғир буйрак (креатинин клиренси минутига ≤30 мл) ва ўртача жигар етишмовчилиги (Сhild-Pugh кўрсаткичи 7 дан 9 гача) бўлган беморлар; бундай беморлар учун доза 5 мг дан ошмаслиги керак;

§ CYP3A4 нинг кучли ингибитори, масалан, кетоконазолни бир вақтда қабул қилаётган беморлар;

§ диафрагманинг қизилўнгач тешигини чурраси, гастроэзофагал рефлюкси бўлган ва эзофагитни чақирувчи ёки кучайтирувчи дори препаратларини (масалан, бисфосфонатлар) бир вақтда қабул қилаётган беморлар;

§ вегетатив нейропатияси бўлган беморлар.

Фармакологик ўзаро таъсири

Солифенацинни қабул қилиш тўхтатилганидан кейин, бошқа антихолинергик препарат билан даволашни бошлашдан олдин тахминан бир ҳафталик танаффус қилиш лозим. Терапевтик самараси холинергик рецепторларнинг агонистлари бир вақтда қабул қилинганида пасайиши мумкин.

Солифенацин меъда-ичак йўлларининг моторикасини рағбатлантирувчи дори препаратлар, масалан - метоклопрамид ва цизаприднинг самарасини пасайтириши мумкин.

Эн-Уранинг фармакокинетикасига бошқа дори воситаларнинг таъсири

Солифенацин CYP3А4 изоферменти томонидан метаболизмга учрайди. CYP3А4 нинг кучли ингибитори кетоконазолни (кунига 200 мг) бир вақтда юбориш, солифенациннинг вақтга боғлиқ концентрациясининг AUC кўрсаткичини икки марта ошишини, кунига 400 мг дозада эса – уч марта ошишини чақирган. Шунинг учун, агарда бемор бир вақтда кетоконазол ёки CYP3А4 нинг (ритонавир, нелфинавир, итраконазол каби) кучли ингибиторларининг терапевтик дозаларини қабул қилаётган бўлса, Эн-Уранинг максимал дозаси 5 мг дан ошмаслиги керак. Солифенациннинг CYP3А4 изоферменти томонидан метаболизимга учраши туфайли, CYP3А4 га юқори яқинликка эга бошқа субстратлар (верапамил, дилтиазем) ва CYP3А4 изоферментининг индукторлари (рифампицин, фенитоин, карбамазепин) билан фармакокинетик ўзаро таъсири бўлиши мумкин.

Бошқа дори воситаларнинг фармакокинетикасига Эн-Уранинг таъсири

Перорал контрацептивлар: Солифенацин ва мажмуавий перорал контрацептивларнинг (этинилэстрадиол / левоноргестрел) фармакокинетик ўзаро таъсири аниқланмаган.

Варфарин: Эн-Урани қабул қилиш R-варфарин ёки S-варфариннинг фармакокинетикасини ёки уларнинг протромбин вақтига таъсирини ўзгаришларини чақирмаган.

Дигоксин: Эн-Урани қабул қилиш дигоксиннинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмаган.

Катталарга, шу жумладан кексаларга - 5 мг дан кунига бир марта, овқат қабул қилиш вақтидан қатъий назар ичга, суюқлик билан ичилади. Зарурати бўлганида доза кунига бир марта 10 мг гача оширилиши мумкин.

2 ёшдан катта болалар ва 17 ёшдан кичик ўсмирларга – солифенацин сақловчи восита дозасини танлашга қулайрок бўлган ишлаб чиқарилиш шаклида тавсия қилинади.

Жигар ва буйрак етишмовчилиги бўлган беморларга

Ўртача жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью таснифи бўйича В босқич) ва оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси ≤ 30 мл/мин) бўлган беморларга Эн-Уранинг кунлик максимал дозаси 5мг билан чекланиши лозим.

Солифенациннинг дозасини ошириб юборилиши оғир антихолинергик самараларга олиб келиши мумкин. бир пациентга беҳосдан берилган солифенациннинг энг юқори дозаси - 5 соатлик вақт оралиғида 280 мг бўлган. Бу доза пациентнинг руҳий ҳолатни ўзгарган, лекин госпитализацияни талаб этмаган. Доза ошириб юборилган ҳолларда фаоллаштирилган кўмирни буюриш, меъдани ювишни ўтказиш, лекин қусишни чақирмаслик керак.

Бошқа антихолинергик воситаларнинг дозаси ошириб юборилганида бўлгани каби, симптомларни қуйидагича даволаш керак:

§ марказий таъсирга эга оғир антихолинергик самараларда (галлюцинациялар, яққол қўзғалувчанлик) - физостигмин ёки карбахол;

§ тиришишларда ёки яққол қўзғалувчанликда – бензодиазепинлар;

§ респиратор етишмовчиликда – сунъий нафас;

§ тахикардияда - бета-блокаторлар;

§ сийишни тутилишида – катетеризация;

§ мидриазда - кўзга пилокарпин томизиш ва/ёки беморни қоронғи хонага киритиш керак.

Бошқа антихолинергик воситаларнинг дозаси ошириб юборилганида бўлгани каби, алоҳида эътибор QT-интервалини узайиш хавфи аниқланган пациентларга (яъни гипокалиемияда, брадикардияда ва QT-интервалини узайишини чақирувчи препаратлар бир вақтда қабул қилинганида) ва юрак касалликлари (миокард ишемияси, аритмиялар, димланган юрак етишмовчилиги) бўлган пациентларга қаратилиши керак.

5мг