KLOPIDOGREL kapsulalar

So'rilishi
Sutkada 75 mg dozada bir marta va takroriy ichga qabul qilinganda klopidogrel tez so'riladi. O'zgarmagan klopidogrelning qon plazmasidagi o'rtacha maksimal kontsentratsiyasi (Cmax) (75 mg bir martalik doza ichga qabul qilingandan so'ng taxminan 2,2-2,5 ng/ml) preparat qabul qilingandan taxminan 45 daqiqa o'tgach erishiladi. Klopidogrel metabolitlarining siydikka ekskretsiyasi ma'lumotlariga ko'ra, uning absorbtsiyasi taxminan 50% ni tashkil qiladi.

Taqsimlanishi
In vitro klopidogrel va uning qonda aylanib yuruvchi asosiy faol bo'lmagan metaboliti plazma oqsillari bilan qaytar bog'lanadi (mos ravishda 98% va 94% ga) va ushbu bog'lanish 100 mg/ml kontsentratsiyagacha to'yinmaydigan hisoblanadi.

Metabolizmi
Klopidogrel jigarda intensiv metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo klopidogrel ikki yo'l bilan metabolizmga uchraydi: birinchisi esterazalar yordamida amalga oshiriladi, klopidogrelning gidroliziga olib keladi va karboksil kislotasining faol bo'lmagan hosilasi hosil bo'ladi (aylanib yuruvchi metabolitlarning 85% i), ikkinchi yo'l esa sitoxrom P450 izofermentlari yordamida amalga oshiriladi. Dastlab klopidogrel oraliq metabolit bo'lgan 2-okso-klopidogrelgacha metabolizmga uchraydi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi klopidogrelning faol metaboliti – klopidogrelning tiol hosilasi hosil bo'lishiga olib keladi. In vitro bu faol metabolit, asosan, CYP2C19 izofermenti yordamida hosil bo'ladi, ammo uning hosil bo'lishida CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 kabi boshqa izofermentlar ham ishtirok etadi. In vitro tadqiqotlarda ajratib olingan klopidogrelning faol tiol metaboliti trombotsitlar retseptorlari bilan tez va qaytarilmas bog'lanadi, shu tariqa trombotsitlar agregatsiyasini bloklaydi.

Klopidogrelning faol metaboliti maksimal kontsentratsiyasi (Сmax) uning 300 mg yuklama dozasi bir marta qabul qilingandan so'ng klopidogrelning 75 mg ushlab turuvchi dozasi 4 kun davomida qabul qilingandan keyingiga qaraganda 2 baravar yuqori. Сmax taxminan 30-60 daqiqa ichida erishiladi.

Chiqarilishi
Odam tomonidan 14C-nishonlangan klopidogrel ichga qabul qilingandan so'ng 120 soat davomida radioaktivlikning taxminan 50% i buyraklar orqali siydik bilan ajralib chiqadi va radioaktivlikning taxminan 46% i ichak orqali axlat massalari bilan chiqariladi. 75 mg dozada bir marta ichga qabul qilingandan so'ng klopidogrelning yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 6 soatni tashkil qiladi. Bir marta qabul qilingandan va klopidogrelning takroriy dozalari qabul qilingandan so'ng uning qonda aylanib yuruvchi asosiy faol bo'lmagan metaboliti yarim chiqarilish davri (Т1/2) 8 soatni tashkil qiladi. Buyraklar orqali chiqariladigan metabolitlar kontsentratsiyasi - 50%.
Asosiy metabolitning plazmadagi kontsentratsiyasi 75 mg/sut dozada qabul qilingandan so'ng og'ir buyrak kasalliklari bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi (KK) - 5-15 ml/daq) o'rtacha og'irlikdagi buyrak kasalliklari bo'lgan bemorlarga (KK 30 dan 60 ml/daq gacha) va sog'lom shaxslarga qaraganda pastroq.

Klopidogrel trombositlar agregatsiyasining o'ziga xos va faol ingibitori; koronarodilatatsion ta'sir ko'rsatadi. ADF ning trombositlardagi retseptorlar bilan bog'lanishini va ADF ta'sirida GPI Ib/IIIa retseptorlari faollashuvini tanlab kamaytiradi, trombositlar agregatsiyasini susaytiradi.

Ozod qilingan ADF tomonidan ularning faollashuvini oldini olib, boshqa agonistlar chaqirgan trombositlar agregatsiyasini kamaytiradi, fosfodiesteraza (FDE) faolligiga ta'sir qilmaydi. Trombositlarning ADF-retseptorlari bilan qaytmas bog'lanadi, ular hayot aylanishi davomida (taxminan 7 kun) ADF stimulyatsiyasiga sezgir bo'lmay qoladi.

Trombositlar agregatsiyasining tormozlanishi 400 mg boshlang'ich dozani qabul qilgandan 2 soat o'tgach kuzatiladi (40% ingibirlash). Maksimal samara (60% agregatsiyani bostirish) sutkada 50-100 mg dozada doimiy qabul qilinganda 4-7 kundan keyin rivojlanadi. Antiagregant samara trombositlarning butun hayot davri davomida (7-10 kun) saqlanib qoladi.

Tomirning aterosklerotik shikastlanishi mavjud bo'lganda, tomir jarayonining lokalizatsiyasidan qat'i nazar (serebrovaskulyar, kardiovaskulyar yoki periferik shikastlanishlar) aterotromboz rivojlanishiga to'sqinlik qiladi.

Klinik tadqiqotlarda olingan ma'lumotlar
Klopidogrelning xavfsizligi 44000 dan ortiq pasientlarda, shu jumladan bir yil yoki undan ko'proq davomida davolangan 12000 dan ortiq pasientlarda o'rganilgan. Umuman olganda, CAPRIЕ tadqiqotida klopidogrelning sutkada 75 mg dozasining o'zlashtirilishi ASKning sutkada 325 mg dozasining o'zlashtirilishiga mos kelgan, pasientlarning yoshi, jinsi va irqidan qat'iy nazar. Quyida beshta katta klinik tadqiqotlarda: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT va ACTIVE A da kuzatilgan klinik ahamiyatli noxush samaralar keltirilgan.

Qon ketishlar va qon quyilishlar
Klopidogrel va ASK monoterapiyasini taqqoslash

CAPRIE klinik tadqiqotida klopidogrel qabul qilgan pasientlarda va ASK qabul qilgan pasientlarda barcha qon ketishlarning umumiy tezligi 9,3% ni tashkil etdi. Og'ir qon ketishlar tezligi klopidogrel va ASK qo'llanilganda o'xshash bo'lgan: mos ravishda 1,4% va 1,6%.
Umuman olganda, oshqozon-ichakdan qon ketishlarning rivojlanish tezligi klopidogrel qabul qilgan pasientlarda va ASK qabul qilgan pasientlarda (mos ravishda 2,0% va 2,7%) tashkil etgan, shu jumladan gospitalizatsiyani talab qilgan oshqozon-ichakdan qon ketishlar tezligi (mos ravishda 0,7% va 1,1%) tashkil etgan.

Boshqa joylashuvli qon ketishlarning umumiy tezligi klopidogrel qabul qilinganda ASK qabul qilinishiga nisbatan yuqori bo'lgan (mos ravishda 7,3% ga qarshi 6,5%). Biroq, og'ir qon ketishlar tezligi klopidogrel va ASK qo'llanilganda o'xshash bo'lgan (mos ravishda 0,6% yoki 0,4%). Eng ko'p quyidagi qon ketishlar rivojlanishi haqida xabar berilgan: purpura/qontalashlar, burun qonashi. Gematomalar, gematuriya va ko'zga qon quyilishlar (asosan konyunktival) rivojlanishi haqida kamroq xabar berilgan.
Bosh miya ichiga qon quyilishlar tezligi klopidogrel va ASK qo'llanilganda o'xshash bo'lgan (mos ravishda 0,4% yoki 0,5%).

Klopidogrel + ASK va platsebo + ASK kombinatsiyalangan terapiyasini taqqoslash
CURE klinik tadqiqotida klopidogrel + ASK qabul qilgan pasientlarda platsebo + ASK qabul qilgan pasientlarga nisbatan katta qon ketishlar (3,7% ga qarshi 2,7%) va kichik qon ketishlar (5,1% ga qarshi 2,4%) rivojlanishi tezligining oshishi kuzatilgan. Asosan, katta qon ketishlarning manbalari oshqozon-ichak trakti va arteriyalar punksiya joylari bo'lgan.
Hayot uchun xavf soluvchi qon ketishlar rivojlanish tezligi klopidogrel + ASK qabul qilgan pasientlarda platsebo + ASK qabul qilgan pasientlarga nisbatan ishonchli farq qilmagan (mos ravishda 2,2% va 1,8%), fatal qon ketishlar rivojlanishi tezligi bir xil bo'lgan (terapiyaning ikkala turida 0,2%).
Hayot uchun xavf solmaydigan katta qon ketishlar uchrash tezligi klopidogrel + ASK qabul qilgan pasientlarda platsebo + ASK qabul qilgan pasientlarga nisbatan ishonchli yuqori bo'lgan (mos ravishda 1,6% va 1%), ammo bosh miya ichiga qon quyilishlar rivojlanishi tezligi bir xil bo'lgan (terapiyaning ikkala turida 0,1%).
Klopidogrel + ASK guruhida katta qon ketishlar rivojlanishi tezligi ASK dozasiga bog'liq bo'lgan (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), platsebo + ASK guruhida katta qon ketishlar rivojlanishi tezligi kabi (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Aortokoronar shuntlashdan 5 kundan ko'proq oldin antitrombotsitar terapiyani to'xtatgan pasientlarda aralashuvdan keyin 7 kun davomida katta qon ketishlar rivojlanishi holatlarining tezlashishi qayd etilmagan (klopidogrel + ASK guruhida 4,4% va platsebo + ASK guruhida 5,3%). Aortokoronar shuntlashdan oldingi so'nggi besh kun davomida antitrombotsitar terapiyani davom ettirgan pasientlarda aralashuvdan keyin ushbu hodisalar tezligi 9,6% (klopidogrel + ASK guruhida) va 6,3% (platsebo + ASK guruhida) tashkil etgan.
CLARITY klinik tadqiqotida katta qon ketishlar tezligi (bosh miya ichiga qon ketishlar yoki gemoglobin >5 g/dl pasayishi bilan kechuvchi qon ketishlar sifatida aniqlanadigan) ikkala guruhda (klopidogrel + ASK va platsebo + ASK) davolashning ikkala guruhida o'xshash bo'lgan (mos ravishda klopidogrel + ASK guruhida 1,3% va platsebo + ASK guruhida 1,1%). U dastlabki xususiyatlar va fibrinolitik terapiya yoki geparinoterapiya turlari bo'yicha bo'lingan pasientlar kichik guruhlarida bir xil bo'lgan. Fatal qon ketishlar (0,8% ga qarshi 0,6%) va bosh miya ichiga qon quyilishlar (0,5% ga qarshi 0,7%) uchrash tezligi mos ravishda klopidogrel + ASK va platsebo + ASK bilan davolashda past va davolashning ikkala guruhida o'xshash bo'lgan.
COMMIT klinik tadqiqotida notserebral katta qon ketishlar yoki tserebral qon ketishlarning umumiy tezligi past va bir xil bo'lgan (klopidogrel + ASK guruhida 0,6% va platsebo + ASK guruhida 0,5%).
ACTIVE-A klinik tadqiqotida katta qon ketishlar rivojlanishi tezligi klopidogrel + ASK guruhida platsebo + ASK guruhiga nisbatan yuqori bo'lgan (mos ravishda 6,7% ga qarshi 4,3%). Katta qon ketishlar asosan ikkala guruhda ham bosh suyagidan tashqarida bo'lgan (5,3% ga qarshi 3,5%), asosan oshqozon-ichak traktidan (3,5% ga qarshi 1,8%). Klopidogrel + ASK guruhida bosh miya ichiga qon quyilishlar platsebo + ASK guruhiga nisbatan ko'proq bo'lgan (mos ravishda 1,4% ga qarshi 0,8%). Ushbu davolash guruhlari o'rtasida fatal qon ketishlar (1,1% ga qarshi 0,7%) va gemorragik insult (0,8% ga qarshi 0,6%) uchrash tezligida statistik ahamiyatli farqlar bo'lmagan.

Qon tomonidan buzilishlar
CAPRIE tadqiqotida og'ir neytropeniya (<0,45x109/l) klopidogrel qabul qilgan 4 nafar pasientda (0,04%) va ASK qabul qilgan 2 nafar pasientda (0,02%) kuzatilgan.
Klopidogrel qabul qilgan 9599 nafar pasientdan ikkirasida periferik qonda neytrofillarning to'liq yo'qligi kuzatilgan, bu ASK qabul qilgan 9586 nafar pasientning birortasida ham kuzatilmagan. Klopidogrel qabul qilishda miyelotoksik ta'sir rivojlanish xavfi yetarlicha past bo'lishiga qaramasdan, agar klopidogrel qabul qilayotgan pasientda harorat ko'tarilishi kuzatilsa yoki infeksiyaning boshqa belgilari paydo bo'lsa, pasientni ehtimoliy neytropeniya yuzasidan tekshirish kerak.
Klopidogrel bilan davolashda bitta holatda aplastik anemiya rivojlanishi kuzatilgan. Og'ir trombotsitopeniya (<80x109/l) uchrash tezligi klopidogrel qabul qilgan pasientlarda 0,2% va ASK qabul qilgan pasientlarda 0,1% tashkil etgan, trombotsitlar sonining <30x109/l pasayishi bo'yicha juda kam holatlar haqida xabar berilgan.
CURE va CLARITY tadqiqotlarida davolashning ikkala guruhida trombotsitopeniya yoki neytropeniya bo'lgan pasientlarning o'xshash soni kuzatilgan.
CAPRIЕ, CURE, CLARITY COMMIT va ACTIVE-А klinik tadqiqotlarini o'tkazishda kuzatilgan boshqa klinik ahamiyatli noxush reaksiyalar.

Yuqorida ko'rsatilgan klinik tadqiqotlarni o'tkazish vaqtida kuzatilgan noxush reaksiyalar tezligi JSST tasnifiga muvofiq taqdim etilgan:
juda tez-tez >10%;
tez-tez >1% va <10%;
tez-tez emas >0,1% va <1%;
kamdan-kam >0,01% va <0,1%;
juda kamdan-kam <0,01%;
tezligi noma'lum - mavjud ma'lumotlar bo'yicha noxush reaksiya uchrash tezligini aniqlash imkoni yo'q.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar
- Tez-tez emas: bosh og'rig'i, bosh aylanishi, paresteziya.
- Kamdan-kam: vertigo.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan buzilishlar
- Tez-tez: dispepsiya, abdominal og'riqlar, diareya.
- Tez-tez emas: ko'ngil aynishi, gastrit, qorin dam bo'lishi, qabziyat, qusish, oshqozon yarasi, o'n ikki barmoqli ichak yarasi.

Teri va teri osti klechatkasi tomonidan buzilishlar
- Tez-tez emas: toshma, qichishish.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar
- Tez-tez emas: qon ketish vaqtining uzayishi, periferik qonda trombotsitlar sonining kamayishi; leykopeniya, periferik qonda neytrofillar sonining kamayishi, eozinofiliya.

Preparatni qo'llashning postmarketing tajribasi

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: jiddiy qon ketishlar, asosan teri osti, skelet-mushak, ko'zga qon quyilishlar (konyunktival, ko'z to'qimalari va to'r pardasiga), nafas yo'llaridan qon ketishlar (qon tupurish, o'pkadan qon ketish), burun qonashlari, gematuriya va operatsiyadan keyingi yaralardan qon ketishlar va o'lim bilan yakunlangan qon ketish holatlari (xususan bosh miya ichiga qon quyilishlar, oshqozon-ichakdan qon ketishlar va qorin pardasi ortiga qon quyilishlar); agranulotsitoz, granulotsitopeniya, aplastik anemiya/pansitopeniya, trombotik trombotsitopenik purpura (TTP), orttirilgan gemofiliya A.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: anafilaktoid reaksiyalar, zardob kasalligi; boshqa tienopiridinlar (tiklopidin, prasugrel kabi) bilan kesishgan allergik va gematologik reaksiyalar («Maxsus ko'rsatmalar» bo'limiga qarang).

Ruhiyat buzilishlari
- Tezligi noma'lum: ongning chalkashishi, gallyucinatsiyalar.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: ta'm bilishning buzilishi.

Tomirlar tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: vaskulit, arterial bosimning pasayishi.

Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi a'zolari va ko'ks oralig'i tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: bronxospazm, interstitsial pnevmoniya, eozinofil pnevmoniya.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: kolit (shu jumladan yarali kolit yoki limfotsitar kolit), pankreatit, stomatit.

Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: gepatit (infeksion bo'lmagan), o'tkir jigar yetishmovchiligi.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: makulez-papulez eritematoz yoki eksfoliativ toshma, eshakemi, qichishish, angionevrotik shish, bullyoz dermatit (ko'p shaklli eritema, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz), o'tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz, dori vositasiga o'ta yuqori sezuvchanlik sindromi, eozinofiliya va tizimli ko'rinishlar bilan dori toshmasi (DRESS - sindrom), ekzema, yassi temiratki.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to'qima tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: artralgiya (bo'g'imlarda og'riq), artrit, mialgiya.

Buyraklar va siydik chiqarish yo'llari tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: glomerulonefrit.

Jinsiy a'zolar va sut bezi tomonidan buzilishlar
- Tezligi noma'lum: ginekomastiya.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar
- Tezligi noma'lum: isitma.

Laborator va instrumental ma'lumotlar
- Tezligi noma'lum: jigar funksional holati laborator ko'rsatkichlarining normadan og'ishi, qonda kreatinin konsentratsiyasining oshishi.

Klopidogrel bilan davolashda, ayniqsa davolashning birinchi haftalarida va/yoki invaziv kardiologik muolajalar/jarrohlik aralashuvidan keyin, qon ketish, shu jumladan yashirin qon ketish belgilarini istisno qilish uchun bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak.

Qon ketish va qon tomonidan noxush samaralar rivojlanish xavfi tufayli («Nojo‘ya ta'siri» bo‘limiga qarang), davolash davomida qon ketishga shubhali klinik simptomlar paydo bo‘lganda, zudlik bilan umumiy klinik qon tahlilini qilish, AChTV, trombotsitlar soni, trombotsitlar funksional faolligi ko‘rsatkichlarini aniqlash va boshqa zarur tekshiruvlarni o‘tkazish kerak. Klopidogrelni, boshqa antitrombotsitar vositalar kabi, jarohatlar, jarrohlik aralashuvlari yoki boshqa patologik holatlar bilan bog‘liq qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda, shuningdek ASK, NYaQV, shu jumladan SOG-2 ingibitorlari, geparin yoki IIb/IIIa glikoprotein ingibitorlari, SQQSI va trombolitik preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Klopidogrelni varfarin bilan birga qo‘llash qon ketish xavfini kuchaytirishi mumkin («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang), shuning uchun klopidogrel va varfarinni birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Agar bemorga rejalashtirilgan jarrohlik operatsiyasi kutilayotgan bo‘lsa va bunda antitrombotsitar samaraga ehtiyoj bo‘lmasa, operatsiyadan 5-7 kun oldin klopidogrel qabul qilishni to‘xtatish kerak.
Klopidogrel qon ketish vaqtini uzaytiradi va qon ketishlarga (ayniqsa, oshqozon-ichak va ko‘z ichi) moyillik tug‘diruvchi kasalliklari bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak. Klopidogrel qabul qilayotgan bemorlarda oshqozon-ichak trakti shilliq qavati shikastlanishini chaqirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni (ASK, NYaQV kabi) ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Bemorlar klopidogrel (yakka o‘zi yoki ASK bilan kombinatsiyada) qabul qilinganda qon ketishni to‘xtatish uchun ko‘proq vaqt talab qilinishi mumkinligi haqida, shuningdek, ularda g‘ayrioddiy (lokalizatsiyasi yoki davomiyligi bo‘yicha) qon ketish yuzaga kelgan taqdirda, bu haqda o‘z davolovchi shifokoriga xabar berishlari kerakligi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Har qanday kutilayotgan operatsiyadan oldin va har qanday yangi dori preparatini qabul qilishni boshlashdan oldin bemorlar shifokorga (shu jumladan stomatologga) klopidogrel qabul qilayotganliklari haqida xabar berishlari kerak. Juda kam hollarda klopidogrel qo‘llanilgandan so‘ng (ba'zan hatto qisqa muddatli) trombotik trombotsitopenik purpura (TTP) rivojlanish holatlari qayd etilgan, u nevrologik buzilishlar, buyrak funksiyasi buzilishi va isitma bilan kechuvchi trombotsitopeniya va mikroangiopatik gemolitik anemiya bilan xarakterlanadi. TTP hayot uchun potensial xavf soluvchi holat bo‘lib, zudlik bilan davolashni, shu jumladan plazmaferezni talab qiladi.

Yaqinda o‘tkazilgan miya qon aylanishining o‘tkinchi buzilishi yoki insult bo‘lgan, takroriy ishemik asoratlar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda ASK va klopidogrel kombinatsiyasi katta qon ketishlar rivojlanish chastotasini oshirishi ko‘rsatilgan. Shuning uchun bunday kombinatsiyalangan terapiya ehtiyotkorlik bilan va faqat uni qo‘llashdan klinik foyda isbotlangan holdagina o‘tkazilishi kerak. Klopidogrel qabul qilinganda orttirib olingan gemofiliya rivojlanish holatlari haqida xabar berilgan. Faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti (aChTV) ning tasdiqlangan izolyatsiyalangan oshishida, qon ketish rivojlanishi bilan yoki usiz kechganda, orttirib olingan gemofiliya rivojlanishi ehtimoli haqidagi masalani ko‘rib chiqish kerak. Orttirib olingan gemofiliya tashxisi tasdiqlangan bemorlar ushbu kasallik bo‘yicha mutaxassislar tomonidan kuzatilishi va davolanishi hamda klopidogrel qabul qilishni to‘xtatishlari kerak.

CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda klopidogrel tavsiya etilgan dozalarda qo‘llanilganda klopidogrelning faol metaboliti kamroq hosil bo‘ladi va uning antiagregant ta'siri kuchsizroq namoyon bo‘ladi, shu munosabat bilan o‘tkir koronar sindrom yoki teri orqali koronar aralashuvda klopidogrelning odatda tavsiya etilgan dozalari qabul qilinganda yurak-qon tomir asoratlari rivojlanish chastotasi CYP2C19 izofermenti faolligi normal bo‘lgan bemorlarga qaraganda yuqori bo‘lishi mumkin. CYP2C19 genotipini aniqlash uchun testlar mavjud, bu testlar terapevtik strategiyani tanlashda yordam berish uchun ishlatilishi mumkin.

CYP2C19 faolligi past bo‘lgan bemorlarda klopidogrelning yuqoriroq dozalarini qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilmoqda («Farmakokinetika» bo‘limi, «Farmakogenetika» kichik bo‘limi, «Ehtiyotkorlik bilan», «Qo‘llash usuli va dozalari» bo‘limlariga qarang).

Bemorlardan ilgari boshqa tienopiridinlarga (tiklopidin, prasugrel kabi) allergik va/yoki gematologik reaksiyalar bo‘lganligi yuzasidan anamnez yig‘ish kerak, chunki tienopiridinlar o‘rtasida kesishma allergik va/yoki gematologik reaksiyalar mavjudligi haqida xabar berilgan («Nojo‘ya ta'siri» bo‘limiga qarang), Tienopiridinlar o‘rtacha va og‘ir allergik reaksiyalar (toshma, angionevrotik shish kabi) yoki gematologik reaksiyalar (trombotsitopeniya va neytropeniya kabi) chaqirishi mumkin. Ilgari tienopiridinlar guruhidagi preparatlardan biriga allergik va/yoki gematologik reaksiyalar kuzatilgan bemorlarda tienopiridinlar guruhidagi boshqa preparatga ham shunday reaksiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Kesishma allergik va/yoki gematologik reaksiyalar monitoringi tavsiya etiladi.

Davolash davrida jigar funksional holatini nazorat qilish zarur. Og‘ir jigar shikastlanishlarida gemorragik diatiz rivojlanish xavfini yodda tutish kerak.

Klopidogrelni qabul qilish o‘tkir insultda davomiyligi 7 kundan kam bo‘lganda tavsiya etilmaydi (chunki ushbu holatda uni qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar yo‘q).
Klopidogrel preparati yordamchi modda sifatida laktoza saqlaganligi sababli, uni kamdan-kam uchraydigan nasliy laktozani o‘zlashtira olmaslik, laktaza tanqisligi va glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi bo‘lgan bemorlar qabul qilmasliklari kerak («Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar» bo‘limiga qarang).

Klopidogrel qabul qilinganda bosh aylanishi yuzaga kelishi mumkinligi sababli, avtotransportni boshqarishda va diqqatni yuqori jamlash hamda psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

- Preparatning faol yoki har qanday yordamchi komponentiga yuqori sezuvchanlik;
-Og‘ir jigar yetishmovchiligi;
-Faol qon ketish (shu jumladan peptik yaradan qon ketish yoki bosh miya ichiga qon quyilishi);
-Homiladorlik va laktatsiya davri;
-18 yoshgacha bo‘lganlar (samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan);
-Laktozani o‘zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi sindromi.

Ehtiyotkorlik bilan:
- O‘rtacha jigar yetishmovchiligida, bunda qon ketishga moyillik bo‘lishi mumkin (cheklangan klinik tajriba). Buyrak yetishmovchiligida (cheklangan klinik tajriba).
- Qon ketish rivojlanishiga moyillik bo‘lgan kasalliklarda (xususan oshqozon-ichak yoki ko‘z ichi), va ayniqsa oshqozon-ichak trakti shilliq qavatining shikastlanishini chaqirishi mumkin bo‘lgan dori vositalarini (masalan, atsetilsalitsil kislotasi [ASK] va nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar [NYQP], shu jumladan, siklooksigenaza-2 selektiv ingibitorlari (SOG-2)) bir vaqtda qo‘llaganda.
- Travma, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holatlar tufayli qon ketish rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda, shuningdek ASK, geparin, varfarin, glikoprotein IIb/IIIa ingibitorlari, NYQP, shu jumladan siklooksigenaza-2 selektiv ingibitorlari (SOG-2), shuningdek qo‘llanilishi qon ketish rivojlanishi xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan boshqa dori vositalari, serotoninni qayta qamrab oluvchi selektiv ingibitorlar (SQQOSI) bilan davolanayotgan bemorlarda («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri», «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limlariga qarang).
- CYP2C8 izofermenti substratlari bo‘lgan dori vositalari (repaglinid, paklitaksel) bilan bir vaqtda qo‘llaganda («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang).
- CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda.
- Anamnezda boshqa tienopiridinlarga (masalan, tiklopidin, prazugrel) allergik va gematologik reaksiyalar bo‘lganida (kesishgan allergik va gematologik reaksiyalar ehtimoli, «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).
- Yaqinda o‘tkazilgan bosh miya qon aylanishining o‘tkinchi buzilishi yoki ishemik insultda (ASK bilan birgalikda, «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

Qon ketish xavfi bilan bog'liq bo'lgan dori vositalari bilan
Ular klopidogrel bilan potentsial additiv ta'sirga ega bo'lganligi sababli qon ketish xavfi yuqori. Klopidogrel bilan bir vaqtda qon ketish xavfi bilan bog'liq dori preparatlarini ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Varfarin bilan
Garchi klopidogrelni sutkada 75 mg dozada qabul qilish varfarinning (CYP2C9 izofermenti substrati) farmakokinetikasini yoki varfarin bilan uzoq muddat davolanayotgan bemorlarda XNN (Xalqaro normallashtirilgan nisbat)ni o'zgartirmagan bo'lsa-da, klopidogrelni bir vaqtda qabul qilish uning qon ivishiga mustaqil qo'shimcha ta'siri tufayli qon ketish xavfini oshiradi. Shuning uchun varfarin va klopidogrelni bir vaqtda qabul qilishda ehtiyot bo'lish kerak.

IIb/IIIa-retseptorlari blokatorlari bilan
Klopidogrel va IIb/IIIa-retseptorlari blokatorlari o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkinligi sababli, ularni birga qo'llash ehtiyotkorlikni talab qiladi, ayniqsa qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda (jarohatlar va jarrohlik aralashuvlarida yoki boshqa patologik holatlarda) ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang).

Atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan
ASK klopidogrelning ADF-indutsirlangan trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qiluvchi ta'sirini o'zgartirmaydi, ammo klopidogrel ASKning kollagen-indutsirlangan trombotsitlar agregatsiyasiga ta'sirini potensiyalaydi. Shunga qaramay, klopidogrel bilan bir vaqtda ASKni kuniga 2 marta 500 mg dan bir sutka davomida qabul qilish klopidogrel qabul qilish oqibatida yuzaga keladigan qon ketish vaqtini sezilarli darajada oshirmagan. Klopidogrel va ASK o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkinligi sababli, bu qon ketish xavfining oshishiga olib keladi, shuning uchun ularni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak. Shunga qaramay, klinik tadqiqotlarda bemorlar bir yilgacha klopidogrel va ASK (kuniga bir marta 75-325 mg) bilan kombinatsiyalangan terapiya olganlar.

Geparin bilan
Sog'lom odamlar ishtirokida o'tkazilgan klinik tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, klopidogrel qabul qilinganda geparin dozasini o'zgartirish talab etilmagan va uning antikoagulyant ta'siri o'zgarmagan. Geparinni bir vaqtda qo'llash klopidogrelning antiagregant ta'sirini o'zgartirmagan. Klopidogrel va geparin o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin, bu qon ketishlar rivojlanishi xavfini oshirishi mumkin, shuning uchun klopidogrel va geparinni bir vaqtda qo'llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

Trombolitiklar bilan
Klopidogrel, fibrin-spetsifik yoki fibrin-nospetsifik trombolitik vositalar va geparinni birga qo'llashning xavfsizligi o'tkir miokard infarkti bo'lgan bemorlarda o'rganilgan.
Klinik ahamiyatga ega qon ketishlar chastotasi trombolitik vositalar va geparinni ASK bilan birga qo'llashda kuzatilgan chastotaga o'xshash bo'lgan.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYQV) bilan
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan klinik tadqiqotda klopidogrel va naproksenni birga qo'llash MIt orqali yashirin qon yo'qotishlarini oshirgan. Biroq, klopidogrelning boshqa NYQV bilan o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar yo'qligi sababli, hozirgi vaqtda klopidogrelni boshqa NYQV bilan birga qabul qilishda me'da-ichakdan qon ketish xavfi yuqori ekanligi noma'lum. Shuning uchun NYQV, shu jumladan TsOG-2 ingibitorlarini klopidogrel bilan birga qo'llashni ehtiyotkorlik bilan amalga oshirish kerak ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang).

Serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari (SQQSI) bilan
SQQSI trombotsitlar faollashuvini buzishi va qon ketish rivojlanishi xavfini oshirishi sababli, SQQSI ni klopidogrel bilan bir vaqtda qo'llash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Boshqa bir vaqtda o'tkaziladigan terapiya bilan

CYP2C9 izofermentining kuchli va o'rtacha ingibitorlari bilan
Klopidogrel qisman CYP2C19 izofermenti yordamida o'zining faol metaboliti hosil bo'lishigacha metabollanganligi sababli, ushbu izofermentni ingibitsiya qiluvchi dori vositalarini qo'llash klopidogrel faol metaboliti hosil bo'lishining kamayishiga olib kelishi mumkin. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyotkorlik chorasi sifatida klopidogrelni CYP2C9 izofermentining kuchli yoki o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. CYP2C9 izofermentining kuchli va o'rtacha ingibitorlari omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksatsin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin, xloramfenikol hisoblanadi. Klopidogrelni CYP2C19 izofermentining kuchli yoki o'rtacha ingibitorlari bo'lgan proton pompasi ingibitorlari (masalan, omeprazol, ezomeprazol) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak ("Farmakokinetika, Farmakogenetika kichik bo'limi", "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang). Agar proton pompasi ingibitorlari klopidogrel bilan bir vaqtda qabul qilinishi kerak bo'lsa, pantoprazol va lansoprazol kabi CYP2C19 izofermentini eng kam ingibitsiya qiluvchi proton pompasi ingibitorini qabul qilish kerak.

Klopidogrel va boshqa bir vaqtda qo'llaniladigan dori vositalari bilan ehtimoliy farmakodinamik va farmakokinetik o'zaro ta'sirlarni o'rganish maqsadida bir qator klinik tadqiqotlar o'tkazilgan bo'lib, ular quyidagilarni ko'rsatdi:
- klopidogrelni atenolol, nifedipin bilan yoki bir vaqtda qabul qilinadigan ushbu ikkala dori vositasi bilan birga qo'llaganda klinik ahamiyatga ega farmakodinamik o'zaro ta'sir kuzatilmagan;
- fenobarbital va estrogenlarni bir vaqtda qo'llash klopidogrel farmakodinamikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan;
- digoksin va teofillinning farmakokinetik ko'rsatkichlari ular klopidogrel bilan birga qo'llanilganda o'zgarmagan;
- antatsid vositalar klopidogrel so'rilishini kamaytirmagan;
- fenitoin va tolbutamidni klopidogrel bilan bir vaqtda xavfsiz qo'llash mumkin (CAPRIE tadqiqoti); Klopidogrel fenitoin va tolbutamid kabi boshqa dori vositalarining, shuningdek sitoxrom P450 oilasining CYP2C9 izofermenti yordamida metabollanadigan NYQV larning metabolizmiga ta'sir qilishi ehtimoldan yiroq;
- APF ingibitorlari, siydik haydovchi vositalar, beta-adrenoblokatorlar, "sekin" kalsiy kanallari blokatorlari, gipolipidemik vositalar, koronar vazodilatatorlar, gipoglikemik vositalar (shu jumladan insulin), tutqanoqqa qarshi vositalar, gormon o'rnini bosuvchi terapiya va GPIIb/IIIa-retseptorlari blokatorlari: klinik tadqiqotlarda klinik ahamiyatga ega istalmagan o'zaro ta'sirlar aniqlanmagan.

CYP2C8 izofermenti substratlari bo'lgan dori vositalari bilan
Klopidogrel sog'lom ko'ngillilarda repaglinidning tizimli ekspozitsiyasini oshirishi ko'rsatilgan. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, repaglinid tizimli ekspozitsiyasining oshishi klopidogrelning glyukuronid metaboliti tomonidan CYP2C8 izofermentining ingibitsiya qilinishi oqibatidir. Klopidogrel va asosan CYP2C8 izofermenti yordamida metabolizm orqali organizmdan chiqariladigan dori preparatlarini (masalan, repaglinid, paklitaksel) bir vaqtda qo'llashda ularning plazma konsentratsiyasining oshishi xavfi tufayli ehtiyot bo'lish kerak.

Klopidogrel ichga, ovqat qabul qilishdan qat'iy nazar qabul qilinishi kerak.

Miokard infarkti, ishemik insult va tashxis qo'yilgan periferik arteriyalarning okklyuzion kasalligi
Preparat 75 mg dan sutkasiga 1 marta qabul qilinadi. Miokard infarkti bo'lgan bemorlarda davolashni miokard infarktining birinchi kunlaridan 35-kunigacha, ishemik insulti bo'lgan bemorlarda esa - ishemik insultdan keyin 7 kundan 6 oygacha bo'lgan muddatlarda boshlash mumkin.

ST segmenti ko'tarilishi bo'lmagan o'tkir koronar sindrom (nostabil stenokardiya, Q tishsiz miokard infarkti)
Klopidogrel bilan davolash 300 mg bir martalik yuklama dozasini qabul qilishdan boshlanishi kerak, keyin esa 75 mg dozasini sutkasiga 1 marta qabul qilish bilan davom ettiriladi (atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda sutkasiga 75 mg – 325 mg dozalarda). Atsetilsalitsil kislotasining yuqoriroq dozalarini qo'llash qon ketish xavfining oshishi bilan bog'liq bo'lganligi sababli, ushbu ko'rsatmada tavsiya etilgan atsetilsalitsil kislotasi dozasi 100 mg dan oshmaydi. Maksimal ijobiy samara 3 oylik davolashdan keyin yuzaga keladi. Ushbu ko'rsatmada davolashning optimal davomiyligi rasman belgilanmagan. Klinik tadqiqotlar natijalari ST segmenti ko'tarilishi bo'lmagan o'tkir koronar sindrom rivojlangandan keyin 12 oygacha klopidogrelni qabul qilish maqsadga muvofiqligini tasdiqlaydi.

ST segmenti ko'tarilishi bilan kechuvchi o'tkir koronar sindrom (ST segmenti ko'tarilishi bilan kechuvchi o'tkir miokard infarkti)
Klopidogrel 75 mg dozada sutkasiga 1 marta, atsetilsalitsil kislotasi va trombolitiklar bilan (yoki trombolitiklarsiz) kombinatsiyada dastlabki bir martalik yuklama dozasini qabul qilish bilan tayinlanadi.
Kombinatsiyalangan terapiyani simptomlar paydo bo'lgandan keyin iloji boricha erta boshlaydilar va kamida 4 hafta davom ettiradilar. 75 yoshdan katta bemorlarda klopidogrel bilan davolash uning yuklama dozasini qabul qilmasdan boshlanishi kerak.

Yurak bo'lmachalari fibrillyatsiyasi (hilpillovchi aritmiya)
Preparat 75 mg dozada sutkasiga bir marta tayinlanadi. Klopidogrel bilan kombinatsiyada terapiyani boshlash va keyin atsetilsalitsil kislotasini sutkasiga 75-100 mg dozada qabul qilishni davom ettirish kerak.

Navbatdagi dozani qabul qilishni o'tkazib yuborish
- agar navbatdagi dozani qabul qilish o'tkazib yuborilgandan keyin 12 soatdan kam vaqt o'tgan bo'lsa, preparatning o'tkazib yuborilgan dozasini darhol qabul qilish, keyingi dozalarni esa odatdagi vaqtda qabul qilish kerak;
- agar navbatdagi dozani qabul qilish o'tkazib yuborilgandan keyin 12 soatdan ko'p vaqt o'tgan bo'lsa, keyingi dozani odatdagi vaqtda qabul qilish kerak (ikki baravar dozani qabul qilmaslik kerak).

CYP2C19 izofermenti faolligi genetik jihatdan pasaygan kattalar va keksa yoshdagi bemorlar
CYP2C19 izofermentining past faolligi klopidogrelning antiagregant ta'sirining kamayishi bilan bog'liq. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo'lgan bemorlarda preparatni yuqoriroq dozalarda (yuklama doza 600 mg, keyin 150 mg sutkasiga bir marta) qo'llash klopidogrelning antiagregant ta'sirining kuchayishiga olib keladi. Biroq, klinik yakunlarni o'rganish bo'yicha klinik tadqiqotlarda CYP2C19 izofermentining genetik jihatdan past faolligi oqibatida metabolizmi pasaygan bemorlarda klopidogrelni dozalashning optimal rejimi belgilanmagan.

Bemorlarning alohida guruhlari
Keksa yoshdagi bemorlar
Keksa yoshdagi (75 yoshdan katta) ko'ngillilarda yosh ko'ngillilar bilan solishtirganda trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketish vaqti ko'rsatkichlari bo'yicha farqlar aniqlanmagan. Keksa yoshdagi bemorlarda dozani to'g'rilash talab etilmaydi.

Bolalar
Bolalarda preparatni qo'llash tajribasi yo'q.

Buyrak funksiyasining buzilishi
Buyrak funksiyasining og'ir buzilishi (KK 5-15 ml/daq) bo'lgan bemorlarda klopidogrelni sutkasiga 75 mg dozada takroriy qo'llashdan keyin adenozindifosfat induksiyalagan trombotsitlar agregatsiyasining ingibirlanish darajasi sog'lom ko'ngillilarga qaraganda 25% ga past bo'lgan. Biroq, qon ketish vaqtining uzayish darajasi klopidogrelni sutkasiga 75 mg dozada olgan sog'lom ko'ngillilardagi kabi bo'lgan. Barcha bemorlarda preparatning o'zlashtirilishi yaxshi bo'lgan.

Jigar funksiyasining buzilishi
Jigar funksiyasining og'ir buzilishi bo'lgan bemorlarda klopidogrelni sutkasiga 75 mg dozada 10 kun davomida qo'llashdan keyin adenozindifosfat induksiyalagan trombotsitlar agregatsiyasining ingibirlanish darajasi va qon ketish vaqti uzayishining o'rtacha ko'rsatkichi sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslanarli bo'lgan.

Etnik xususiyatlar
Oraliq yoki pasaygan metabolizm bilan bog'liq bo'lgan CYP2C19 izofermenti genlari allellarining tarqalishi turli irqiy/etnik guruhlar vakillarida farq qiladi («Farmakogenetika» kichik bo'limiga qarang). Mongoloid irqiga mansub bemorlar uchun klinik yakunlarga CYP2C19 izofermentini genotiplash ahamiyatini baholashga imkon beruvchi cheklangan adabiyot ma'lumotlari mavjud.

Gender ta'sirlari
Erkaklar va ayollarda klopidogrelning farmakodinamik xususiyatlarini taqqoslaganda, ayollarda adenozindifosfat induksiyalagan trombotsitlar agregatsiyasining kamroq ingibirlanishi kuzatilgan, ammo qon ketish vaqtining uzayishida farqlar bo'lmagan. Ishemik asoratlar rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarda klopidogrelni atsetilsalitsil kislotasi bilan taqqoslaganda, klinik yakunlar, boshqa nojo'ya ta'sirlar va klinik-laborator ko'rsatkichlarning normadan og'ishi chastotasi erkaklarda ham, ayollarda ham bir xil bo'lgan.