Singulyar

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

SINGULYAR^®

SINGULAIR^®

Preparatning savdo nomi: SINGULYAR^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): montelukast

Dori shakli: chaynaladigan tabletkalar.

Tarkibi:

1 chaynaladigan tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 4,16 mg montelukast natriy (4,0 mg montelukastga ekvivalent);

yordamchi moddalar: mannitol, mikrokristallik sellyuloza, gidroksipropilsellyuloza, temir (III) oksidi Ye172, natriy kroskarmelloza, olcha hushbo‘yi, aspartam, magniy stearati.

Ta‘rifi: bir tomonida «SINGULAIR» va boshqa tomonida «MSD 711» gravirovkasi bo‘lgan pushti rangli, ovalsimon, ikki tomonlama qavariq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: leykotrien reseptorlari blokatori.

ATX kodi: R03DC03.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Sisteinil leykotrienlari (LTC₄, LTD₄, LTE₄) turli hujayralar, shu jumladan semiz hujayralar va eozinofillardan ajralib chiquvchi kuchli yallig‘lanishga qarshi  eykozanoidlar hisoblanadi. Ushbu muhim proastmatik mediatorlar nafas yo‘llarida joylashgan va unda ta‘sir ko‘rsatuvchi sisteinil leykotrien reseptorlari (CysLT) bilan bog‘lanib, shu jumladan bronxspazm, shilliq qavat tomonidan sekretini ajratib chiqarilishi, tomirlarni o‘tkazuvchanligi, eozinofillarning jalb qilinishini chaqiradi.

Montelukast peroral qabul qilinganda CysLT₁-reseptorlari bilan yuqori darajadagi affinlik va selektivlik bilan bog‘lanuvchi faol modda hisoblanadi. Klinik tadqiqotlarda montelukast 5 mg dozada, LTD₄ ingalyasiyasi oqibatida chaqirilgan bronxospazmni susaytiradi. Bronxodilatasiya peroral qo‘llanilganidan 2 soatdan keyin yuzaga kelgan. β-agonistlar tomonidan chaqirilgan bronxlarni kengaytiruvchi samara montelukastning samarasi bilan to‘ldirilgan. Montelukast bilan davolash antigen rag‘batlantirishi oqibatidagi bronxospazmning dastlabki bosqichini ham, kechki bosqichini ham susaytiradi. Montelukast plaseboga nisbatan kattalar va bolalarda periferik qondagi eozinofillar darajasini pasaytiradi. Alohida tadqiqotda montelukast bilan davolashda nafas yo‘llaridagi eozinofillar soni ahamiyatli darajada kamaygan (balg‘am tahlili bo‘yicha aniqlangan). Kattalar va 2 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalarda montelukast plaseboga nisbatan, periferik qondagi eozinofillar darajasini pasaytirgan va astmaning klinik nazoratini yaxshilagan.

Kattalar ishtirokidagi tadqiqotlarda montelukast sutkada 1 marta 10 mg dozada plaseboga nisbatan ertalabki jadal nafas chiqarish xajmi OFV1 darajasi (2,7% ga nisbatan dastlabki ko‘rsatkichni 10,4% ga o‘zgarishi), nafas chiqarishning ertalabki maksimal hajmiy tezligining (NCHMHT) (minutiga 3,3 l ga nisbatan dastlabki ko‘rsatkichni minutiga 24,5 l ga o‘zgarishi) ahamiyatli darajada yaxshilanishi va β-agonistlarni qo‘llanishining umumiy ko‘rsatkichini ahamiyatli darajada kamayishini (-4,6% ga nisbatan, dastlabki ko‘rsatkichni -26,1% ga o‘zgarishini) namoyish etdi. Pasientlarning baholariga ko‘ra, astmaning kunduzgi va tungi simptomlarini yengillashishi, plasebo qo‘llanganidagiga qaraganda ahamiyatli darajada yaxshi bo‘lgan.

Katta yoshdagi pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar montelukastning ingalyasion kortikosteroidlarning klinik samarasini to‘ldira olish qobiliyatini namoyish qilgan (ingalyasion beklometazonning montelukast bilan majmuasi uchun dastlabki ko‘rsatkichning o‘zgarish foizi beklometazonga nisbatan, muvofiq ravishda OFV1 uchun: 1,04% ga nisbatan 5,43%; β-agonistlarni qo‘llanilishi: 2,64% ga nisbatan -8,70%). Garchi 12 haftalik tadqiqot davomida beklometazon yaqqol ifodalangan o‘rtacha terapevtik samaraga olib kelgan bo‘lsada, ingalyasion beklometazonga nisbatan (sutkada 2 marta 200 mkg dan, speyserli qurilma), montelukast boshlang‘ich javobni tezroq namoyon qilgan (beklometazonga nisbatan montelukast uchun dastlabki ko‘rsatkichning o‘zgarish foizi muvofiq OFV1 uchun: 13,3% ga nisbatan 7,49%; β-agonistni qo‘llanilishi: -43,89% ga nisbatan -28,28%). Ammo beklometazon bilan solishtirilganda, montelukast bilan davolangan pasientlarning ko‘pchiligida shunga o‘xshash klinik javobga erishilgan (ya‘ni beklometazon bilan davolangan pasientlarning 50% da OFV1 ni taxminan 11% da yoki dastlabkisiga nisbatan ko‘proq yaxshilanishiga erishilgan, ayni vaqtda  montelukast bilan davolangan pasientlarning 42% da shunday javobga erishilgan).

Yengil og‘irlik darajasidagi astmasi va epizodik zo‘rayishlari bo‘lgan 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokidagi 12 haftalik plasebo nazoratli tadqiqotda nazorat qiluvchi yondosh davolashdan (ingalyasiya/purkash uchun kortikosteroidlar yoki ingalyasiya/purkash uchun natriy kromoglikolyati) qat‘iy nazar, montelukast sutkada 1 marta 4 mg dozada plaseboga nisbatan astmani nazorat qilish ko‘rsatkichlarini yaxshilagan. Pasientlarning 60% hech qanday nazorat qiluvchi davolanmagan. Montelukast kunduzgi simptomlar (shu jumladan, yo‘tal, xirillashlar, nafas olishni qiyinlashishi va faollikni cheklanishi) va tungi simptomlarni plaseboga nisbatan susaytirgan. Montelukast shuningdek “zarurat bo‘yicha” β-agonistlardan foydalanish va astmaning kechishi yomonlashganda zudlik bilan kortikosteroidlarni qo‘llash tez-tezligini ham plaseboga qaraganda kamaytirgan. Montelukast qabul qilgan pasientlarda plasebo qabul qilgan pasientlarga nisbatan astmaning namoyon bo‘lishi kuzatilmagan kunlar soni ko‘proq bo‘lgan. Terapevtik samaraga birinchi dozani qabul qilgandan so‘ng erishilgan.

Yengil og‘irlik darajasidagi astmasi va epizodik zo‘rayishlari bo‘lgan 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokidagi 12 oylik plasebo nazoratli tadqiqotda montelukast sutkada 1 marta 4 mg dozada plaseboga nisbatan astmaning yillik zo‘rayishlari hurujini (ZH) tez-tezligini ahamiyatli darajada kamaytirgan (2,34 ZH ga nisbatan 1,66 ZH) [ZH β-agonistlar yoki kortikosteroidlarni (peroral yoki ingalyasion) qo‘llashni yoki talab qiluvchi ≥3 kunduzgi simptomli ketma-ket kunlar astma tufayli gospitalizasiya sifatida aniqlangan]. ZH yillik ko‘rsatkichining pasayish foizi 31,9% ni tashkil qilgan (95% II bilan 16,9; 44,1)

Astmani kechishi intermittirlovchi, ammo persistik bo‘lmagan yoshi 6 oylikdan 5 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokidagi plasebo nazoratli tadqiqotlarda montelukast bilan davolash 12 oy davomida sutkada 1 marta 4 mg sxemasi bo‘yicha yoki har bir kursning epizodik intermittirlovchi simptomlar vujudga kelganda boshlanishi bilan 12 kunlik kurslar sxemasida davom ettirilgan. 4 mg dozada montulukast yoki plasebo qabul qilgan pasientlarda astma hurujiga (bu shifokor, tibbiy tez yordamga rejadan tashqari murojaat etish yoki gospitalizasiya; yoki peroral, vena ichiga yoki mushak ichiga yuboriluvchi kortikosteroidlarni qo‘llash bilan davolash kabi tibbiy resurslardan foydalanishni talab qiluvchi astma huruji sifatida aniqlangan) o‘tuvchi astma epizodlarining soni yuzasidan yaqqol ifodalangan farqlar kuzatilmagan.

6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokida o‘tkazilgan 8 haftalik tadqiqotda sutkada 1 marta 5 mg dozada montelukast plaseboga nisbatan respirator faoliyatni ahamiyatli darajada yaxshilagan (dastlabki ko‘rsatkichning 4,16% ga o‘zgarishiga nisbatan OFV1 8,71%; minutiga 17,8 ml ga nisbatan ertalabki NCHMHT dastlabki ko‘rsatkichining minutiga 27,9 l ga o‘zgarishi) va “zarurat bo‘yicha” β-agonistlarni qo‘llash tez-tezligini pasaytirgan (+8,2% ga nisbatan dastlabki ko‘rsatkichni -11,7% ga o‘zgarishi).

Yengil og‘irlikdagi persistik astmasi bo‘lgan 6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalarda astmani nazorat qilish uchun montelukast va ingalyasion flutikazon samaradorligini solishtirish bo‘yicha 12 oylik tadqiqotda astmani davolash (dastlabki yakuniy nuqta) uchun shoshilinch dori vositalari qo‘llanilmagan kunlar sonining foizdagi ortishiga nisbatan montelukast flutikazondan samaradorligi bo‘yicha qolishmagan. 12 oylik davolash davomida shoshilinch davolash qo‘llanilmagan kunlar sonining foizdagi ko‘rsatkichi montelukast guruhida o‘rtacha 61,6 dan 84,0 gacha va flutikazon guruhida 60,9 dan 86,7 gacha oshgan. Guruhlarda o‘rtacha kvadrat oshishning (LS) farqini foizdagi ifodasi shoshilinch davolash qo‘llanilmagan kunlar soni statistik jihatdan ahmiyatli bo‘lgan(-2,8 bilan 95% II -4,7; -0,9), biroq avval aniqlangan klinik samaradorlik doirasida (kam emas) bo‘lgan.

Montelukast va flutikazon shuningdek davolashning 12 oylik davrida baholangan quyidagi ikkilamchi o‘zgarishlarga nisbatan astmani nazorat qilishni ham yaxshilagan.

OFV1 montelukast guruhida 1,83 l dan 2,09 l gacha va flutikazon guruhida 1,85 dan 2,14 l gacha oshgan. OFV1 ortishiga nisbatan LS ko‘rsatkichining guruhlararo farqi 95% II -0,06 bilan -0,02 l ni tashkil qilgan. Kutilgan OFV1 da dastlabkisiga nisbatan o‘rtacha oshishi montelukast bilan davolash guruhida 0,6% ni va flutikazon bilan davolash guruhida 2,7% ni tashkil qilgan. Kutilgan OFV1 ning dastlabki % bilan solishtirgandagi o‘zgarishga nisbatan LS ko‘rsatkichining farqi ahamiyatli bo‘lgan: 95% II -3,6; -0,7 bilan -2,2%.

β-agonisti qo‘llanilgan kunlar sonining foizdagi ko‘rsatkichi montelukast guruhida 38,0 dan 15,4 gacha va flutikazon guruhida 38,5 dan 12,8 gacha pasaygan. β-agonisti qo‘llanilgan kunlar foiziga nisbatan LS ko‘rsatkichining guruhlararo farqi ahamiyatli bo‘lgan: 95% II 0,9; 4,5 bilan 2,7.

Astma xuruji bo‘lgan pasientlar sonining foizdagi ko‘rsatkichi (astma xuruji astma kechishining peroral steroidlar bilan davolash, shifokor, tibbiy tez yordamga rejadan tashqari murojaat etish yoki gospitalizasiyani talab qiluvchi yomonlashish davri sifatida aniqlangan) montelukast guruhida 32,2 va flutikazon guruhida 25,6 ni tashkil qilgan; chetlashish koeffisienti (95% II) ahamiyatli: 1,38 ga teng (1,04; 1,84).

Tadqiqot davomida tizimli (asosan peroral) kortikosteroidlarni montelukast guruhida 17,8% va flutikazon guruhida 10,5% pasientlar qo‘llagan. LS ko‘rsatkichining guruhlararo farqi ahamiyatli bo‘lgan: 7,3% ga 95% II 2,9; 11,7.

Jismoniy yuklama bilan bog‘liq bo‘lgan bronxospazmga (JYUB) nisbatan ko‘rsatkichning ahamiyatli pasayishi kattalarda tadqiqotning 12-haftasida kuzatilgan (plasebo uchun 32,40% ga nisbatan, montelukast uchun OFV1 ni 22,33% ga pasayishi; dastlabki OFV1 ning 5% doirasidagi qayta tiklanishgacha bo‘lgan vaqt 60,64 minutga nisbatan 44,22 minutni tashkil qilgan). Bu samara 12 haftalik tadqiqot davomida izchil bo‘lgan. BFN ni pasayishi 6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokidagi qisqa muddatli tadqiqotda ham namoyon bo‘lgan (26,11% ga nisbatan montelukast uchun OFV1 ning 18,27% maksimal pasayishi; dastlabki OFV1 ning 5% doirasidagi qayta tiklanishgacha bo‘lgan vaqt 27,98 minutga nisbatan 17,76 minutni tashkil qilgan). Samara har ikkala tadqiqotda ham dori vositasini dozalash intervalining oxirida namoyon bo‘lgan (sutkada 1 marta).

Aspiringa nisbatan sezgir bo‘lgan, ingalyasion va/yoki peroral kortikosteroidlarni bir vaqtda qabul qilgan pasientlarda, montelukast bilan davolash plaseboga nisbatan astma nazoratini ahamiyatli darajada yaxshilagan (-1,74% ga nisbatan OFV1 dastlabki ko‘rsatkichining 8,55% ga o‘zgarishi va 2,09% ga nisbatan β-agonisti umumiy qo‘llanilishi pasayishidagi dastlabkisi qiymatning -27,78% ga o‘zgarishi).

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Montelukast peroral qabul qilingandan keyin tez so‘riladi. 10 mg plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar uchun, qon plazmasidagi o‘rtacha maksimal konsentrasiyaga (C_max) kattalar tomonidan och qoringa preparat qabul qilingandan 3 soatdan keyin (T_max) erishiladi. Peroral qo‘llanilganda biokiraolishligi 64% ni tashkil qiladi. Oddiy taomni qabul qilish peroral qabul qilinganda biokiraolishiligiga va C_max ga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Xavfsizligi va samaradorligi, ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, 10 mg plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar qo‘llanilgan klinik tadqiqotlarda tasdiqlangan.

5 mg chaynaladigan tabletkalar uchun C_max ga kattalar tomonidan och qoringa qabul qilinganidan 2 soatdan keyin erishilgan. Peroral qabul qilinganda biokiraolishligi o‘rtacha 73% ni tashkil qiladi va standart taomlar iste‘mol qilinganda 63% gacha pasayadi.

2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan bolalar tomonidan och qoringa 4 mg chaynaladigan tabletkalar qabul qilingandan keyin, C_max ga, preparat qabul qilingandan keyin 2 soat o‘tgach erishilgan. O‘rtacha C_max (66%) qiymat kattalarda 10 mg dozadagi tablekta qabul qilinganida yuqoriroq, o‘rtacha C_min esa pastroq bo‘lgan.

Taqsimlanishi

Montelukast 99% dan ko‘proq darajada qon plazmasidagi oqsillar bilan bog‘lanadi. Muvozanat holatida montelukastning taqsimlanish hajmi o‘rtacha 8–11 litrni tashkil qiladi. Radiofaol nishonlangan montelukastni qo‘llash bilan kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, gematoensefalik to‘siq orqali kirganda minimal taqsimlanishini ko‘rsatdi. Bundan tashqari, radiofaol nishonlangan moddaning konsentrasiyasi doza qabul qilingandan 24 soat keyin, boshqa barcha to‘qimalarda minimal darajada bo‘lgan.

Metabolizmi

Montelukast faol ravishda metabolizmga uchraydi. Terapevtik dozalarni qo‘llash bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda montelukast metabolitlarining qon plazmasidagi konsentrasiyalari – kattalar va bolalarda muvozanat holatida aniqlash mumkin bo‘lgan chegaradan past bo‘lgan.

Odam jigari mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlar P450 3A4, 2A6, 2C8 va 2C9 sitoxromlarining montelukast metabolizmida ishtirok etishini ko‘rsatadi. Odam jigari mikrosomalarining qo‘shimcha in vitro tadqiqotlari natijalariga ko‘ra, montelukastning qon plazmasidagi terapevtik konsentrasiyalari P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 yoki 2D6 sitoxromlarni ingibirlamasligini ko‘rsatadi. Metabolitlarning montelukastning terapevtik samarasidagi roli – minimal darajada.

Chiqarilishi

Sog‘lom katta yoshdagi shaxslarda montelukastning plazma klirensi o‘rtacha minutiga 45 ml ni tashkil qiladi. Radiofaol nishonlangan montelukast peroral qo‘llanilgandan so‘ng radiofaollikning 86% 5 kun ichida axlat bilan va <0,2% – siydik bilan chiqariladi. Peroral qabul qilingandan keyin montelukastning biokiraolishligini hisobga olib, bu montelukast va uning metabolitlarining safro bilan deyarli to‘liq chiqarilishini ko‘rsatadi.

Turli guruh pasientlardagi o‘ziga xoslik

Keksa yoshdagi shaxslar yoki jigar faoliyatini yengildan o‘rtacha og‘irlik darajalarigacha buzilgan pasientlarda dozani to‘g‘rilash zarurati yo‘q. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar ishtirokidagi tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Montelukast va uning metabolitlari safro bilan chiqarilishi tufayli, buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda dozani muvofiqlashtirish zarurati ko‘zda tutilmaydi. Jigar faoliyatini og‘ir darajali buzilishi (Chayld–Pyu shkalasi bo‘yicha >9) bo‘lgan pasientlarda montelukastning farmakokinetikasi yuzasidan ma‘lumotlar mavjud emas.

Montelukastning yuqori (kattalar uchun tavsiya qilingan dozadan 20 va 60 marta ortiq bo‘lgan) dozalari qo‘llanilganda, qon plazmasidagi teofillin konsentrasiyasini pasayishi kuzatilgan. Bu samara preparat tavsiya qilingan 10 mg bo‘lgan dozada sutkada 1 marta qo‘llanilganda kuzatilmagan.

Qo‘llanilishi

SINGULYAR^® ingalyasion kortikosteroidlarni qabul qilish bilan yetarli darajada nazorat qilib bo‘linmaydigan, shuningdek qisqa ta‘sirga ega β-agonistlarini “zarurat bo‘yicha” qo‘llanilishi astmaning yetarli darajadagi klinik nazoratini ta‘minlay olmaydigan yengildan o‘rtacha og‘irlik darajasidagi persistik astmasi bo‘lgan 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda astmani davolash uchun (qo‘shimcha davolash sifatida) qo‘llaniladi.

SINGULYAR^® shuningdek so‘nggi vaqtlarda peroral kortikosteroidlarni qo‘llashni talab qiluvchi astmaning jiddiy xurujlari bo‘lmagan yengil darajadagi persistik astmasi bo‘lgan 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda, shuningdek ingalyasion kortikosteroidlardan foydalanish imkoniyatiga ega bo‘lmagan pasientlarda ingalyasion kortikosteroidlarning past dozalarini o‘rniga tanlov davolash sifatida ham qo‘llanilishi mumkin (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang).

SINGULYAR^® shuningdek dominant komponenti jismoniy yuklama bilan induksiyalangan bronxospazm bo‘lgan, 2 yoshdan katta bolalarda astmani oldini olish uchun ham qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Bu preparatni bolalar faqat kattalarning nazorati ostida qabul qilishi kerak. Tabletkani chaynay olmaydigan bolalar uchun preparat granulalar shaklida chiqariladi.

2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun doza sutkada, kechqurun 1 ta chaynaladigan tabletkani (4 mg) tashkil qiladi. SINGULYAR^® ni ovqatlanishdan 1 soat oldin yoki ovqatlangandan 2 soat keyin qabul qilish lozim. Ushbu yosh guruhida dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi. 4 mg bo‘lgan tabletka shaklidagi SINGULYAR^® preparati 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun mo‘ljallanmagan.

Umumiy tavsiyalar. SINGULYAR^® preparatining bronxial astmani nazorat qilish ko‘rsatkichlariga terapevtik ta‘siri 1 kun davomida rivojlanadi. Pasientlarni, xattoki astmani nazorat qilishga erishilmagan bo‘lsa ham, va astmani kechishi yomonlashgan davrlarda ham SINGULYAR^® preparatini qabul qilishlari zarurligi to‘g‘risida xabardor qilish kerak.

Buyrak faoliyatini buzilishi yoki jigar faoliyatini yengildan o‘rtacha og‘irlik darajasigacha buzilishi bo‘lgan pasientlar uchun dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi. Jigar faoliyatini buzilishining og‘ir shakli bo‘lgan pasientlar bo‘yicha ma‘lumotlar mavjud emas. O‘g‘il bolalar va qiz bolalar uchun dozalash bir xil.

SINGULYAR^® engil darajadagi persistik astmada ingalyasion kortikosteroidlarning past dozalarini o‘rniga tanlov davolash sifatida. Montelukast o‘rtacha darajadagi persistik astmasi bo‘lgan pasientlar uchun monoterapiya sifatida tavsiya qilinmaydi. Yengil darajadagi astmasi bo‘lgan bolalarda past dozadagi ingalyasion kortikosteroidlar bilan davolashga muqobil davolash usuli sifatida, montelukastni qo‘llashni, faqat so‘nggi vaqtlarda astmaning peroral kortikosteroidlarni qo‘llashni talab qiluvchi jiddiy xurujlari bo‘lmagan va ingalyasion kortikosteroidlardan foydalanish imkoniyatiga ega bo‘lmagan pasientlarda qo‘llash uchun ko‘rib chiqish lozim (“Qo‘llanilishi” bo‘limiga qarang). Yengil darajadagi persistik astma simptomlari haftada 1 martadan ko‘proq, biroq kuniga 1 martadan kamroq yuz beradigan, tungi simptomlari oyiga 2 martadan ko‘proq, biroq haftasiga 1 martadan kamroq yuz beradigan, epizodlar orasidagi davrlarda o‘pka faoliyati normal bo‘lgan astma sifatida aniqlangan. Agar tekshiruvga tashrif buyurilgunigacha astmaning yetarli darajadagi nazoratiga erishilmasa (odatda 1 oy davomida), astmani bosqichma-bosqich davolash tizimiga asoslangan qo‘shimcha yoki boshqa yallig‘lanishga qarshi davolash usulini qo‘llash zaruratini ko‘rib chiqish lozim. Astmani nazorat qilish yuzasidan pasientlarning holatini muntazam baholab borish lozim.

SINGULYAR^® astmaning asosiy komponenti jismoniy yuklama tomonidan induksiyalangan bronxospazm bo‘lgan 2 yoshdan 5 yoshgacha pasientlarda astmani oldini olish vositasi sifatida. 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda jismoniy yuklama bilan induksiyalangan bronxospazm, ingalyasion kortikosteroidlarni qo‘llashni talab qiluvchi persistik astmaning asosiy ko‘rinishi bo‘lishi mumkin. Pasientlar holatini montelukast bilan 2-4 hafta davolagandan keyin baholash lozim. Agar yetarlicha javobga erishilmasa, qo‘shimcha yoki boshqa davolash choralari to‘g‘risidagi masalani ko‘rib chiqish kerak.

Astmani davolashning boshqa usullariga bog‘liq ravishda SINGULYAR^® preparati bilan davolash

Agar SINGULYAR^® preparatidan, ingalyasion kortikosteroidlar bilan davolashga qo‘shimcha davolash sifatida foydalanilayotgan bo‘lsa, ingalyasion kortikosteroidlarni SINGULYAR^® bilan davolashga to‘satdan almashtirish mumkin emas («Ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang).

5 mg dozadagi chaynaladigan tabletkalar 6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash uchun mo‘ljallangan.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Montelukast persistik astmasi bo‘lgan pasientlarda klinik tadqiqotlarda qo‘llanilgan:

• 10 mg plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar – 15 yosh va undan katta taxminan 4000 nafar pasientda;
• 5 mg chaynaladigan tabletkalar – 6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan taxminan 1750 nafar bolalarda;
• 4 mg chaynaladigan tabletkalar – 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan 851 nafar yosh bolalarda.

Montelukast klinik tadqiqotlarda o‘rtacha astmasi bo‘lgan quyidagi pasientlarda baholangan:

• 4 mg granulalar va chaynaladigan tabletkalar – 6 oylikdan 5 yoshgacha bo‘lgan 1 038 nafar bolalarda.

Klinik tadqiqotlarda montelukast bilan davolangan pasientlarda preparatga nisbatan quyidagi nojo‘ya ta‘sirlar to‘g‘risida tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), shuningdek plasebo bilan davolangan pasientlarga nisbatan, ko‘proq darajada xabar qilingan:

Ko‘p bo‘lmagan sondagi katta pasientlar ishtirokidagi 2 yil davomida va 6 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan bolalar ishtirokidagi 12 oy davomida uzoq vaqt davolash bo‘yicha o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda xavfsizlik profili o‘zgarmagan.

Umuman olganda, 2 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan 502 nafar bola kamida 3 oy davomida, 338 nafar bola – 6 oy va undan ko‘proq muddat davomida, 534 nafari – 12 oy va undan ko‘proq vaqt davomida montelukast bilan davolangan. Davolash muddati uzaytirilganda ushbu pasientlarda xavfsizlik profili o‘zgarmagan.

Preparatni postmarketing qo‘llash tajribasi

Preparatni postmarketing qo‘llash davomida quyidagi nojo‘ya reaksiyalar haqida xabar berilgan; reaksiyalar a‘zolar tizimlari sinfi va nojo‘ya reaksiyalarning maxsus atamalariga ko‘ra ko‘rsatilgan. Tez-tezligi tegishli klinik tadqiqotlar bo‘yicha aniqlangan.

Infeksiyalar va invaziyalar: juda tez-tez – nafas olish yo‘llari yuqori bo‘limlarining infeksiyalari.

Qon va limfatik tizimi tomonidan buzilishlar: kam – qon ketishiga moyillikni ortishi, trombositopeniya.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar: tez-tez emas – o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, shu jumladan, anafilaksiya; juda kam – jigarni eozinofil infiltrasiyasi.

Ruhiyat tomonidan buzilishlar: kam – patologik uyqular, shu jumladan tungi dahshatlar, uyqusizlik, somnambulizm, qo‘zg‘algan holat, ajitasiya, shu jumladan tajavuzkor ahloq yoki dushmanlik hissi, depressiya, psixomotor giperfaollik (shu jumladan, ta‘sirchanlik, xavotirlik va tremor^*); kam – xotirani yomonlashishi, diqqatni buzilishi; juda kam – gallyusinasiyalar, dezorientasiya, suisidal fikrlar va ahloq (suisidallik).

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: kam – bosh aylanishi, uyquchanlik, paresteziyalar/gipesteziya, tirishishlar.

Yurak tomonidan buzilishlar: kam – yurak urishini his qilish.

Respirator tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: kam – burundan qon ketishi; juda kam – Cherdj – Stross sindromi, o‘pka eozinofiliyasi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – diareya, qo‘ngil aynishi, qusish; kam – og‘izni qurishi, dispepsiya.

Gepatobiliar tizim tomonidan buzilishlar: tez-tez – qon zardobida transaminazalar (ALT, AST) darajalarini oshishi; juda kam – gepatit (shu jumladan, xolestatik, gepatosellyulyar, shuningdek jigarni aralash shikastlanishi).

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: tez-tez – toshma; tez-tez emas – qontalashlar, eshakemi, qichishish; kam – angionevrotik shish; juda -kam – tugunli eritema, ko‘p shaklli eritema.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: tez-tez emas– artralgiya, mialgiya, shu jumladan mushak spazmlari.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan buzilishlar: bolalarda enurez.

Umumiy holatni va preparatni qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: tez-tez – pireksiya; tez-tez emas – asteniya/toliqish, lohaslik, shish.

^* – kam

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Ta‘sir etuvchi modda yoki yordamchi moddalarning birontasiga o‘ta yuqori sezuvchanlikda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Montelukastni odatda astmani oldini olish va uzoq vaqt davolash uchun ishlatiladigan boshqa preparatlar bilan birga qo‘llash mumkin. Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirini  o‘rganishda montelukastning tavsiya qilingan klinik dozasi teofillin, prednizon, prednizolon, peroral kontraseptivlar (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin va varfarin kabi preparatlarning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan.

Bir vaqtda fenobarbitalni qabul qilgan pasientlarda montelukastning qon plaszmasidagi konsentrasiyasini egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) taxminan 40% ga kamaygan. Montelukast CYP 3A4, 2C8 va 2S9 vositasida metabolizmga uchraganligi sababli, ayniqsa bolalarda, fenitoin, fenobarbital va rifampisin  kabi CYP 3A4, 2C8 va 2S9 induktorlari bilan bir vaqtda ehtiyotlik bilan buyurilishi kerak.

In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar montelukastning CYP 2C8 ning kuchli ingibitori ekanligini ko‘rsatgan. Biroq montelukast va rosiglitazonni (markerli substrat, asosan CYP 2C8 vositasida metabolizmga uchrovchi preparatlar vakili) qo‘llanilishini o‘rganilgan boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirini o‘rganishga oid  tadqiqotlarning klinik ma‘lumotlari montelukastning CYP 2C8 in vivo sharoitda ingibirlamasligini ko‘rsatgan. Shuning uchun montelukastning ushbu ferment tomonidan metabolizmga uchrovchi preparatlar (masalan, paklitaksel, rosiglitazon va repaglinid) ning metabolizmiga ahmiyatli ta‘sir ko‘rsatishi kutilmaydi.

In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar montelukastning CYP 2C8, 2C9 va 3A4 substrati ekanligini ko‘rsatdi. Montelukast va gemfibrozilni (CYP 2C8 va 2S9 ingibitorlari) qo‘llanilishi o‘rganilgan preparatlar bilan o‘zaro ta‘sirini o‘rganishga oid tadqiqotlarning klinik ma‘lumotlari, gemfibrozil montelukastning tizimli ekspozisiyasini 4,4 marta kuchaytirishini ko‘rsatgan. Gemfibrozol va CYP 2C8 ning boshqa potensial ingibitorlari bilan birga qo‘llanilganda montelukast dozasini muvofiqlashtirish talab qilinmaydi, biroq nojo‘ya reaksiyalarni kuchayishi mumkinligiga e‘tibor qaratish lozim.

In vitro ma‘lumotlardan kelib chiqqan holda, kuchsizroq CYP 2C8 ingibitorlari (masalan, trimetoprim) klinik jihatdan muhim o‘zaro ta‘sirlarni yuz berishi ko‘zda tutilmaydi. Montelukast itrakonazol (CYP 3A4 ning kuchli ingibitori) bilan bir vaqtda qo‘llanilganda montelukastning tizimli ekspozisiyasini ahamiyatli darajada kuchayishi kuzatilmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Pasientlar peroral qabul qilinuvchi montelukastdan hech qachon astmaning o‘tkir xurujlarini davolashda qo‘llanmasligini bilishlari, shuningdek doimo o‘zlari bilan muvofiq shoshilinch yordam uchun mo‘ljallangan preparatni olib yurishlari kerak. O‘tkir xurujlar yuz bergan hollarda qisqa ta‘sirga ega ingallyasion β-agonistlardan foydalanish kerak. Pasientlar, agar qisqa ta‘sirga ega ingalyasion β-agonistiga odatdagiga qaraganda ko‘proq muxtoj bo‘lsalar, iloji boricha tezroq shifokor bilan maslahatlashishlari kerakligini bilishlari kerak.

Montelukast ingalyasion yoki peroral kortikosteroidlar bilan keskin almashtirilishi mumkin emas.

Montelukast bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, peroral kortikosteroidlarning dozasini kamaytirish mumkinligini tasdiqlovchi ma‘lumotlar mavjud emas.

Kam hollarda antiasmatik preparatlar bilan, shu jumladan montelukast bilan davolanayotgan pasientlarda, ayrim hollarda Cherdj–Stross sindromi (ko‘pincha tizimli kortikosteroidlar bilan davolash o‘tkaziladigan holat) uchun xos bo‘lgan vaskulitning klinik ko‘rinishlari bilan namoyon bo‘luvchi tizimli eozinofiliya yuz berishi mumkin. Bu holatlar ayrim hollarda peroral kortikosteroidlarning dozasini pasaytirilishi yoki ularni bekor qilinishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Garchi leykotrien reseptorlari antagonistlarini qo‘llanilishi bilan sababiy bog‘liqlik aniqlanmagan bo‘lsada, shifokorlar pasientlarda eozinofiliya, vaskulyar toshma, o‘pka simptomlarini yomonlashishi, kardiologik asoratlar va/yoki neyropatiyani yuz berishi mumkinligini yodda tutishlari lozim. Ushbu simptomlar kuzatilgan pasientlarni qayta ko‘rikdan o‘tkazish va ularni davolash sxemasini qayta ko‘rib chiqish lozim.

Ushbu simptomlar yuz bergan pasientlarni qayta ko‘rikdan o‘tkazish va ularni davolash sxemasini qayta ko‘rib chiqish lozim.

SINGULYAR^® preparatining tarkibiga fenilalanin  manbai bo‘lgan – aspartam kiradi. Fenilketonuriyasi bo‘lgan pasientlar 4 mg li  har bir chaynaladigan tabletka tarkibida 1 dozada 0,674 mg fenilalaninga ekvivalent bo‘lgan miqdordagi fenilalanin mavjudligini bilishlari kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Homiladorlik. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar homiladorlik yoki embrional/fetal rivojlanishga zararli ta‘sir ko‘rsatishini ko‘rsatmagan.

Ma‘lumotlar bazasidagi homiladorlikka oid cheklangan ma‘lumotlar SINGULYAR^®  preparatining qo‘llanilishi bilan butun ijahon bo‘ylab o‘tkazilgan postmarketing qo‘llash tajribasi davomida xabar qilingan malformasiyalarning (bo‘g‘imlarning nuqsonlari kabi) vujudga kelishi o‘rtasidagi sabab-oqibat bog‘liqligi borligini ko‘rsatmagan.

SINGULYAR^® ni homiladorlik davrida faqat o‘ta zarur bo‘lgan hollardagina qo‘llash mumkin.

Emizish. Kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar montelukastning sutga o‘tishini ko‘rsatgan.

Montelukastni ayol ko‘krak sutiga o‘tishi yoki o‘tmasligi ma‘lum emas.

SINGULYAR^® ni emizish davrida, faqat uni qo‘llash so‘zsiz zarur bo‘lgan hollardagina qo‘llash mumkin.

Avtotransport va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Montelukast pasientlarning avtotransport yoki mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sir ko‘rsatishi kutilmaydi. Biroq kam hollarda uyquchanlik yoki bosh aylanishi to‘g‘risida xabar qilingan.

Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Montelukastning dozasini oshirib yuborilishi haqida maxsus ma‘lumotlar mavjud emas. Astma yuzasidan o‘tkazilgan uzoq muddatli tadqiqotlarda montelukastni katta yoshdagi pasientlarga 22 hafta davomida sutkada 200 mg gacha bo‘lgan dozalarda, qisqa muddatli tadqiqotlarda esa – 1 haftaga yaqin muddat davomida sutkada 900 mg gacha bo‘lgan dozalarda buyurilgan, bu esa klinik jihatdan yaqqol ifodalangan nojo‘ya reaksiyalar bilan kechmagan.

Postmarketing qo‘llash va klinik o‘rganishlar davomida montelukastning dozasini o‘tkir oshirib yuborilishi haqida xabarlar bo‘lgan. Ular kattalar va bolalar tomonidan 1000 mg (42 oylikkacha bo‘lgan bolalarda taxminan 61 mg/kg dozada ) dozalarda qo‘llanilganligi to‘g‘risidagi xabarlarni o‘z ichiga olgan. Kuzatilgan klinik va laboratoriya o‘zgarishlari kattalar va bolalardagi xavfsizlik profiliga mos bo‘lgan. Dozani oshirib yuborilgan holatlarning ko‘pchiligida nojo‘ya reaksiyalar yuz bermagan. Eng ko‘p uchragan nojo‘ya reaksiyalar montelukastning xavfsizlik profiliga mos bo‘lgan va abdominal og‘riq, uyquchanlik, chanqoq, bosh og‘rig‘i, qusish va psixomotor giperfaollikni o‘z ichiga olgan.

Peritoneal dializ yoki gemodializ o‘tkazilganda organizmdan montelukastni chiqarilishi noma‘lum.

Chiqarilish shakli

4 mg dan 7 yoki 14 chaynaladigan tabletka blisterda.

1 yoki 2 blister qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

Saqlash sharoiti

Namlikdan va yorug‘likdan himoyalangan joyda, original o‘ramida, 30°S yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.