Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином (бета-лактамным антибиотиком), ингибирующим один или более ферментов (часто называемых пенициллинсвязывающими белками) в процессе биосинтеза пептидогликана — интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно сопровождается лизисом и гибелью клеток.

Амоксициллин разрушается под действием бета-лактамаз, синтезируемых резистентными бактериями, поэтому неактивен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих данные ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно схожим с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального действия.

Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (T > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина[AM1] .

Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, поэтому желательно получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. В тех случаях, когда местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение целесообразность применения препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы)*, коагулаза-отрицательные стафилококки (метициллин-чувствительные), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, стрептококки группы viridans

Грамотрицательные аэробы: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp. Виды с возможным развитием приобретенной резистентности Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium#

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris

Виды с естественной резистентностью

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia

Прочие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Clamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae

# Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие механизма приобретенной резистентности.

* Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

1 Данный препарат не следует применять для лечения инфекций, вызываемых пенициллин-резистентным

Streptococcus pneumoniaе.

2 В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10 %.

Фармакокинетика

Амоксициллин и клавулановая кислота полностью диссоциируют в водном растворе при физиологическом уровне pH. Оба компонента препарата быстро и хорошо всасываются после приема внутрь, при этом их биодоступность достигает приблизительно 70 %. Профили концентраций обоих компонентов в плазме аналогичны, время достижения пиковой концентрации (Tmax) для каждого вещества составляет примерно один час.

У здоровых добровольцев при приеме таблеток 500 мг/125 мг два раза в сутки натощак максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) составляли 7,19±2,26 мкг/мл для амоксициллина и 2,40±0,83 мкг/мл для клавулановой кислоты, среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Tmax) — 1,5 ч (диапазон 1,0–2,5) для амоксициллина и 1,5 ч (диапазон 1,0–2,0) для клавулановой кислоты, средние значения T1/2 — 1,15±0,20 ч для амоксициллина и 0,98±0,12 ч для клавулановой кислоты

Около 25 % от общего содержания клавулановой кислоты и около 18 % от общего содержания амоксициллина в плазме находится в связанном с белками состоянии. После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в желчном пузыре, тканях брюшной стенки, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин лишь в незначительной степени проникает в спинномозговую жидкость.

Амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживаются в грудном молоке (клавулановая кислота — в следовых количествах). Оба действующих вещества проникают через плацентарный барьер

Основным путем выведения амоксициллина являются почки, в то время как клавулановая кислота выводится из организма с помощью почечных и внепочечных механизмов.

Возраст

Период полувыведения амоксициллина аналогичен у детей в возрасте от трех месяцев до двух лет, детей более старшего возраста и взрослых. Ввиду возможного снижения функции почек пожилым лицам дозу подбирают с осторожностью, целесообразен контроль функции почек

Нарушение функции почек

Общий плазменный клиренс амоксициллина и клавулановой кислоты уменьшается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты. При нарушении функции почек дозы подбирают таким образом, чтобы избежать чрезмерного накопления амоксициллина при поддержании адекватных уровней клавулановой кислоты (см. «Дозы и способ применения»).

Нарушение функции печени

Назначать с осторожностью и регулярно контролировать функцию печени.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологическое действие

Побочные действия

Для классификации частоты развития нежелательных реакций использовались следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестной частоты (исходя из доступных данных оценка не представляется возможной).

Самые частые нежелательные реакции на прием препарата: диарея, тошнота и рвота.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частые: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Неизвестной частоты: чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редкие: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения.

Неизвестной частоты: обратимый агранулоцитоз, гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы

Неизвестной частоты: ангионевротический отек, анафилаксия, сывороточноподобный синдром, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые: головокружение, головная боль.

Неизвестной частоты: обратимая гиперактивность, судороги, асептический менингит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея.

Частые: тошнота (чаще в связи с приемом внутрь высоких доз; реакции со стороны желудочно-кишечного тракта можно свести к минимуму, если принимать препарат в начале приема пищи), рвота.

Нечастые: несварение.

Неизвестной частоты: антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический, см. «Особые указания и меры предосторожности»), «черный волосатый» язык.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: повышение уровней АСТ и (или) АЛТ (умеренное повышение отмечено у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками, однако значимость этих наблюдений неизвестна).

Неизвестной частоты: гепатит, холестатическая желтуха (эти нежелательные явления наблюдались на фоне применения других пенициллинов и цефалоспоринов, см.

«Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В случае развития любой кожной аллергической реакции лечение прекращают.

Нечастые: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Редкие: многоформная эритема.

Неизвестной частоты: синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Неизвестной частоты: интерстициальный нефрит, кристаллурия

Особые условия хранения

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных средств.

До начала лечения проводят тщательный сбор анамнеза на предмет реакций повышенной чувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные препараты.

На фоне терапии пенициллинами наблюдались серьезные и иногда летальные реакции повышенной чувствительности (включая анафилактоидные и тяжелые кожные нежелательные реакции). Они с наибольшей вероятностью развиваются у пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам в анамнезе и у пациентов с атопией. В случае развития аллергической реакции лечение Амоксиклавом прекращают, взамен назначают другие подходящие антибактериальные препараты.

При доказанной чувствительности возбудителей инфекции к амоксициллину рассматривают переход с Амоксиклава на амоксициллин в соответствии с официальными руководствами.

Данный препарат непригоден для применения, если существует высокий риск того, что предполагаемые возбудители обладают сниженной чувствительностью или резистентностью к бета-лактамным препаратам, не опосредованной бета-лактамазами, чувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты. Данный препарат не следует применять для лечения инфекций, вызванных резистентным к пенициллину S. рneumoniae.

У пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, получающих высокие дозы препарата, возможно развитие судорог (см. «Побочное действие»).

Следует избегать назначения Амоксиклава при подозрении на инфекционный мононуклеоз, т. к. возможно появление кореподобной сыпи.

Одновременное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином потенциально повышает вероятность кожных аллергических реакций.

Длительное применение Амоксиклава может привести к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Развитие генерализованной эритемы с лихорадкой и образованием пустул в начале

терапии является потенциальным симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. Такая реакция требует отмены Амоксиклава и является противопоказанием к последующему применению амоксициллина.

Лечение пациентов с нарушением функции печени проводят с осторожностью. Нежелательные явления со стороны печени наблюдались преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и потенциально связаны с длительным лечением. В очень редких случаях эти нежелательные явления наблюдались у детей. Во всех группах пациентов признаки и симптомы обычно развиваются во время или вскоре после лечения, однако в некоторых случаях они могут появляться только через несколько недель после прекращения лечения. Обычно они носят обратимый характер. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, чрезвычайно редко сообщали о смертельном исходе. Они практически всегда развивались у пациентов с серьезными основными заболеваниями или у пациентов, принимавших сопутствующие лекарственные препараты, способные поражать печень.

О случаях антибиотико-ассоциированного колита сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов; по тяжести он может варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому важно предположить этот диагноз у пациентов с диареей во время или после завершения любого курса антибиотикотерапии. В случае развития антибиотико-ассоциированного колита следует немедленно прекратить терапию Амоксиклавом, обратиться к врачу и начать соответствующее лечение. В данной ситуации противопоказан прием лекарственных средств, угнетающих перистальтику кишечника.

Во время длительного лечения рекомендуется периодически оценивать функцию различных систем органов, включая почки, печень и гемопоэз.

При сопутствующем приеме антикоагулянтов обязателен надлежащий контроль показателей свертывания (возможно удлинение протромбинового времени). Для достижения желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы оральных антикоагулянтов.

У пациентов с нарушением функции почек обязательна коррекция дозы в соответствии со степенью нарушения (см. «Дозы и способ применения»).

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях наблюдалась кристаллурия (кристаллизация солей в моче), преимущественно на фоне парентеральной терапии. Для снижения вероятности кристаллурии при приеме высоких доз амоксициллина необходимо принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный объем отделяемой мочи. У пациентов с установленным в мочевом пузыре катетером обязательно регулярно контролировать его проходимость.

При необходимости оценки уровня глюкозы в моче необходимо пользоваться ферментативными методами с глюкозооксидазой, так как неферментативные методы иногда дают ложноположительные результаты.

Наличие клавулановой кислоты в Амоксиклаве может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что может обусловить ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Наблюдались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА) на Aspergillus у пациентов, получавших препарат. Отмечались перекрестные реакции с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в рамках ИФА на Aspergillus. Положительные результаты анализов у пациентов, принимающих Амоксиклав, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Показания

Противопоказания

Лекарственное взаимодействие

Оральные антикоагулянты

Описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином на фоне курса амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препаратов тщательно контролируют протромбиновое время или МНО в начале лечения амоксициллином и после его прекращения. Может потребоваться коррекция дозы оральных антикоагулянтов.

Метотрексат

Пенициллины могут снижать выведение метотрексата, что может привести к повышению его токсичности.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Он снижает почечную канальцевую секрецию амоксициллина, что может привести к повышению уровней амоксициллина (но не клавулановой кислоты) в крови и более длительному их поддержанию.

Микофенолата мофетил

У пациентов, принимающих микофенолата мофетил, после начала применения перорального препарата амоксициллина и клавулановой кислоты наблюдалось примерно 50%-ное снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК) — перед приемом следующей дозы микофенолата мофетила. Такое изменение концентрации МФК не обязательно свидетельствует об изменении общей экспозиции МФК. В связи с этим при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила. Во время такой комбинированной терапии и некоторое время после окончания антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Описание

Дозировка

Дозы отражают содержание амоксициллина и клавулановой кислоты.

При выборе дозы для лечения конкретных инфекций учитывают следующие факторы:

· предполагаемые возбудители и их возможная чувствительность к антибактериальным препаратам;

· тяжесть и локализация инфекции;

· возраст, масса тела и функция почек пациента, как указано далее[AM1] .

При приеме данного препарата в рекомендованных ниже дозах взрослые и дети с массой тела 40 кг и более получат общую суточную дозу, равную 1500 мг амоксициллина и 375 мг клавулановой кислоты, а дети с массой тела менее 40 кг — максимальную суточную дозу, равную 2400 мг амоксициллина и 600 мг клавулановой кислоты.

При необходимости в более высокой суточной дозе амоксициллина рекомендуется выбрать другую форму выпуска препарата во избежание приема чрезмерно высоких суточных доз клавулановой кислоты.

Длительность терапии определяется ответом на лечение. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительного лечения. Оно не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра (о длительном лечении см. в разделе «Особые указания и меры предосторожности»).

Взрослые и дети с массой тела 40 кг и более

Одна таблетка три раза в сутки.

Дети с массой тела менее 40 кг

Дети с массой тела менее 40 кг могут принимать Амоксиклав в таблетках только по рекомендации врача.

Рекомендуемая доза: от 20 мг/5 мг/кг/сутки до 60 мг/15 мг/кг/сутки, разделенная на три приема.

Для лечения детей в возрасте 6 лет и младше или с массой тела менее 25 кг предпочтительно использовать амоксициллин/клавулановую кислоту в виде суспензии[AM2] .

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Дозу корректируют исходя из максимальной рекомендуемой дозы амоксициллина. Пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Взрослые и дети с массой тела 40 кг и более

Клиренс креатинина: 10–30 мл/мин 1 таблетка два раза в сутки.

Клиренс креатинина: < 10 мл/мин 1 таблетка один раз в сутки.

Гемодиализ 1 таблетка каждые 24 часа плюс 500 мг/125 мг во время диализа и еще одна такая же доза в конце диализа (так как концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке на фоне диализа снижаются).

Дети с массой тела менее 40 кг

Клиренс креатинина: 10-30 мл/мин 15 мг/3,75 мг/кг два раза в сутки (максимально 500 мг/125 мг два раза в сутки).

Клиренс креатинина: < 10 мл/мин 15 мг/3,75 мг/кг один раз в сутки (максимально 500 мг/125 мг).

Гемодиализ 15 мг/3,75 мг/кг один раз в сутки. Перед гемодиализом 15 мг/3,75 мг/кг.

Для восстановления соответствующих концентраций препарата в крови после гемодиализа принять еще одну дозу 15 мг/3,75 мг/кг.

Пациенты с нарушением функции печени

Применять с осторожностью. Регулярно контролировать функцию печени[AM3] .

Способ применения

Для приема внутрь. Принимать в начале приема пищи, запивая стаканом воды.

Лечение можно начинать парентерально в соответствии с рекомендациями по дозированию препарата для внутривенного введения и продолжить препаратом для приема внутрь.

В случае пропуска очередной дозы примите ее, как только об этом вспомните. До приема следующей за этим дозы должно пройти не менее 4 часов. Не удваивайте дозу для компенсации пропущенной.

Передозировка

При беременности и кормлении

При нарушениях функции печени

Меры предосторожности