ЗАРДЕКС капсулы 300мг N100

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

Каждая твердая желатиновая капсула содержит: 
активное вещество: габапентин 300 мг; 
вспомогательные вещества: маннитол, кукурузный крахмал, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и оболочка твердой желатиновой капсулы.

Габапентин легко проникает в мозг и предотвращает судороги в ряде моделей эпилепсии у животных. Габапентин не обладает родственной связью с ГАМК-A или ГАМК-B рецепторами и не изменяет метаболизм ГАМК. Он не связывается с другими рецепторами нейротрансмиттеров головного мозга и не взаимодействует с натриевыми каналами. Габапентин связывается с высокой аффинностью с α2δ (альфа-2-дельта) субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов, и предполагается, что связывание с субъединицей α2δ может вызывать противосудорожный эффект габапентина у животных. Широкий скрининг не предполагает каких-либо других мишеней лекарственного средства, кроме α2δ.

Данные нескольких доклинических моделей сообщают, что фармакологическая активность габапентина может быть опосредована связыванием с α2δ за счет уменьшения высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров в участках центральной нервной системы. Такая активность может лежать в основе противосудорожного действия габапентина. Значимость данных действий габапентина в противосудорожном эффекте у людей еще предстоит установить.  

Габапентин также проявляет эффективность в нескольких доклинических моделях боли у животных. Предполагается, что специфическое связывание габапентина с субъединицей α2δ в результате нескольких различных действий, может быть причиной анальгетической активности на моделях животных. Обезболивающие действия габапентина могут возникать как в спинном мозге, так и в высших центрах головного мозга путем взаимодействия с нисходящими путями подавления боли. Значимость этих доклинических свойств в отношении клинического действия на людей неизвестна.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование дополнительного лечения парциальных припадков у детей в возрасте от 3 до 12 лет показало количественную, но не статистически значимую разницу у 50% опрашиваемых в пользу группы габапентина по сравнению с плацебо. Согласно полученным результатам, дополнительный анализ ответов респондентов по возрасту не выявил статистически значимого значения возраста, в виде непрерывной, либо дихотомической переменной (возрастные группы 3-5 и 6-12 лет). Данные этого дополнительного вторичного анализа приведены в таблице ниже:

Всасывание

После перорального приема, пиковые концентрации габапентина в плазме наблюдаются в течение 2-3 часов. Биодоступность габапентина (доля поглощенной дозы) имеет тенденцию к уменьшению при увеличении дозы. Абсолютная биодоступность 300 мг капсулы составляет приблизительно 60%. Пища, включая диету с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Фармакокинетика габапентина не меняется при повторном применении. Несмотря на то, что концентрация габапентина в плазме обычно составляла от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл в клинических исследованиях, такие концентрации не были предсказуемы в отношении безопасности или эффективности. Фармакокинетические параметры приведены в
таблице 1:

Распределение

Габапентин не связан с белками плазмы и имеет объем распределения, равный 57,7 литрам. У пациентов с эпилепсией, концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от соответствующих устойчивых минимальных концентраций в плазме. Габапентин проникает в грудное молоко у кормящих женщин.

Метаболизм

Нет никаких доказательств метаболизма габапентина у людей. Габапентин не индуцирует печеночные оксидазные ферменты со смешанной функцией, ответственные за метаболизм лекарств.

Выведение

Габапентин выводится без изменений исключительно почками. Период полувыведения габапентина не зависит от дозы и составляет от 5 до 7 часов.

У пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушенной функцией почек снижается клиренс габапентина в плазме.  Константа скорости выведения габапентина, плазменный клиренс и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин удаляется из плазмы гемодиализом. Рекомендуется корректировка дозировки у пациентов с нарушенной функцией почек или при гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика габапентина у детей определялась у 50 здоровых исследуемых, в возрасте от 1 месяца до 12 лет. Как правило, концентрация габапентина в плазме у детей старше 5 лет аналогична концентрации у взрослых при дозировании в мг/кг, исходя из массы тела.

В фармакокинетическом исследовании у 24 здоровых исследуемых в возрасте от 1 месяца до 48 месяцев наблюдалось снижение экспозиции (AUC) примерно на 30%, снижение C_max и более высокий клиренс на массу тела по сравнению с имеющимися данными, полученными у детей старше 5 лет.

Линейность/нелинейность

Биодоступность габапептина (доля поглощенной дозы) уменьшается с увеличением дозы, которая придает нелинейность фармакокинетическим параметрам, которые включают в себя параметр биодоступности (F), например, Ae %, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика выведения (фармакокинетические параметры, которые не включают F, такие как CLr и T_1/2), лучше всего описывается линейной фармакокинетикой. Равновесные концентрации габапентина в плазме предсказуемы по данным однократной дозы.

Противосудорожное средство

По 10 капсул в блистере. По 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной упаковке.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Зардекс^®, были аллергические реакции, судороги, гипертензия, тошнота, бессонница, усталость и диарея. При длительном применении нежелательные явления могут превысить порог переносимости у пациентов и вызвать острый панкреатит, нейропатическую боль.

Побочные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований, проведенных при эпилепсии (вспомогательная и монотерапия) и нейропатической боли представлены в сводном списке по классу и частоте, как показано ниже: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до<1/1,000); очень редко (<1/10,000). В случае, если побочная реакция наблюдалась с различной частотой в различных клинических исследованиях, она включена в списке в группу с наибольшей частотой.

Дополнительные реакции, сообщенные в ходе постмаркетингового исследования, представлены с частотой «неизвестно» (не могут быть определены по имеющимся данным) курсивом в списке ниже.

В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

При лечении габапентином сообщалось о случаях острого панкреатита. Причинная связь с габапентином неуточнена (см. раздел «Особые указания»).  

У пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, сообщалось о миопатии с повышенным уровнем креатинкиназы.  

Инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, судороги и бронхит были зарегистрированы только в клинических исследованиях у детей. Кроме того, в клинических исследованиях у детей часто отмечалось агрессивное поведение и гиперкинезии.

Эпилепсия
Зардекс® назначается как вспомогательная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше.
Зардекс® назначается как монотерапия при лечении парциальных приступов с и без вторичной генерализацией у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше. 
Лечение периферической нейропатической боли
Зардекс® назначается для лечения периферических нейропатических болей, таких как болезненная диабетическая нейропатия и постгерпетическая невралгия у взрослых.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Имеются спонтанные сообщения и публикации в литературе о случаях угнетения дыхания и/или седативного состояния, связанные с применением габапентина и опиоидов. В некоторых из этих сообщений, авторы сочли важной проблемой безопасности одновременное применение габапентина и опиоидов, особенно у пожилых пациентов. 
В исследовании с участием здоровых добровольцев (N=12), где капсулу морфина с контролируемым высвобождением дозы 60 мг назначали за 2 часа до приёма капсул габапентина в дозе 600 мг, среднее значение AUC габапентина увеличивалось на 44% по сравнению с габапентином, применяемым без морфина. Таким образом, пациенты, которым требуется сопутствующее лечение опиоидами, должны тщательно наблюдаться на наличие признаков угнетения ЦНС, таких как сонливость, седативное состояние и угнетение дыхания, а доза габапентина или опиоидов должна быть снижена соответствующим образом. 
Не наблюдалось взаимодействия между габапентином и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой или карбамазепином. 
Фармакокинетика при равновесной концентрации габапентина аналогична для здоровых субъектов и для пациентов с эпилепсией, получающих эти противоэпилептические средства.
Совместное применение габапентина с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и/или этинилэстрадиол, не влияет на фармакокинетику при равновесной концентрации любого из компонентов.
Совместное применение габапентина с антацидами, содержащими алюминий и магний, снижает биодоступность габапентина до 24%. Габапентин рекомендуется принимать в течение первых двух часов после приема антацидов. 
Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина. 
Незначительное снижение почечной экскреции габапентина, которое наблюдается при совместном применении с циметидином, не считается клинически значимым.

Дозировка
По всем показаниям схема подбора дозы для начала терапии описана ниже в таблице 2, которая рекомендована для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше. Инструкции по дозированию для детей младше 12 лет представлены в отдельном подразделе ниже в данном разделе.
Таблица 2
Схема дозирования - начальное титрование
День 1 День 2 День 3
300 мг один раз в день 300 мг два раза в день 300 мг три раза в день

Отмена приёма габапентина
В соответствии с текущей клинической практикой, если применение габапентина должно быть прекращено, рекомендуется делать это постепенно, по крайней мере, в течение 1 недели независимо от показаний.

Эпилепсия
Эпилепсия обычно требует длительной терапии. Дозировка определяется лечащим врачом в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности.
Взрослые и подростки 
В клинических испытаниях диапазон эффективного дозирования составлял от 900 до 3600 мг/день. Терапия может быть начата, как предложено в таблице 2, или путем назначения 300 мг три раза в день в первый день. После этого, исходя из индивидуального клинического ответа пациента и переносимости, дозу можно дополнительно увеличивать на 300 мг/день через каждые 2-3 дня до максимальной дозы 3600 мг/день. Для некоторых пациентов может быть необходимо более медленное титрование дозы габапентина. Минимальное время достижения дозы 1800 мг/день составляет одну неделю, до достижения 2400 мг/день - в общей сложности требуется 2 недели, а для достижения 3600 мг/сут - в общей сложности 3 недели. Дозировки до 4800 мг/день хорошо переносились в долгосрочных открытых клинических исследованиях. Общая суточная доза должна быть разделена на три разовые дозы, максимальный интервал между дозами не должен превышать 12 часов, чтобы предотвратить судороги. 
Дети в возрасте 6 лет и старше 
Начальная доза должна составлять от 10 до 15 мг/кг/день, а эффективная доза достигается путем восходящего титрования в течение примерно трех дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 6 лет и старше составляет от 25 до 35 мг/кг/день. Дозировки до 50 мг/кг/день хорошо переносились в долгосрочном клиническом исследовании. Общая суточная доза должна быть разделена на три разовые дозы, максимальный интервал между дозами не должен превышать 12 часов.
Нет необходимости контролировать концентрации габапентина в плазме для оптимизации терапии габапентином. Кроме того, габапентин можно применять в сочетании с другими противоэпилептическими лекарственными средствами без необходимости коррекции концентрации габапентина или других противоэпилептических лекарственных средств в плазме крови.
Периферическая нейропатическая боль
Взрослые
Терапия может быть инициирована титрованием дозы, как описано в таблице 2. Альтернативно, начальная суточная доза составляет 900 мг/день, которая делится на 
3 равные дозы. После этого, исходя из индивидуального ответа пациента и переносимости, дозу можно дополнительно увеличивать на 300 мг/сут каждые 2-3 дня до максимальной дозы 3600 мг/день. Более медленное титрование дозы габапентина может быть подходящим для отдельных пациентов. Минимальное время достижения дозы 
1800 мг/день составляет одну неделю, до 2400 мг/день - в общей сложности 2 недели, а для достижения 3600 мг/сут - в общей сложности 3 недели.
При лечении периферических нейропатических болей, таких как болезненная диабетическая нейропатия и постгерпетическая невралгия, эффективность и безопасность в клинических исследованиях не изучались для курсов лечения длительностью более 
5 месяцев. Если пациенту требуется курс более 5 месяцев для лечения периферической нейропатической боли, лечащий врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.
Инструкция для всех видов показаний 
У ослабленных пациентов, включая низкую массу тела, после трансплантации органов и т. д., дозу следует титровать медленнее, либо используя меньшие дозы, либо более длительные интервалы между увеличением дозы.
Пожилые (старше 65 лет)
Пожилым пациентам может потребоваться корректировка дозы из-за снижения функции почек с возрастом (см. Таблицу 3). Сонливость, периферический отек и астения могут наблюдаться чаще у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек
Коррекция дозировки рекомендуется пациентам с нарушенной функцией почек, как представлено в Таблице 3, и/или находящимся на гемодиализе пациентам. Пациентов с почечной недостаточностью, следуя рекомендациям по дозированию, можно использовать капсулы габапентина в дозе 100 мг. 
Таблица 3
Дозирование габапентина у взрослых, в зависимости от состояния функции почек
Клиренс креатинина (мл/мин) Общая суточная дозаa (мг/день)
≥80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
<15c 150b-300
a Общая суточная доза должна вводиться в виде трех разделенных доз. Сниженные дозы для пациентов с почечной недостаточностью. (клиренс креатинина <79 мл/мин).
b Назначается по 300 мг через день. 
c Для пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин суточная доза должна быть уменьшена пропорционально клиренсу креатинина (например, пациенты с клиренсом креатинина 7,5 мл/мин должны получать половину суточной дозы, которую получают пациенты с клиренсом креатинина 15 мл/мин).

Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе  
Для пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе, которые ранее не получали габапентин, рекомендуется нагрузочная доза, составляющая от 300 до 400 мг, а затем от 200 до 300 мг габапентина после каждых 4 часов гемодиализа. В дни без диализа габапентином не должен применятся.
Для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, поддерживающая доза габапентина должна основываться на рекомендациях по дозировке, указанных в таблице 3. В дополнение к поддерживающей дозе рекомендуется дополнительная доза 200-300 мг после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа.
Способ применения
Для приема внутрь.
Габапентин следует принимать, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды), независимо от приёма пищи.

Острая, опасная для жизни токсичность не наблюдалась при передозировке габапентина до 49 г. Симптомы передозировки включают головокружение, двоение полей зрения, неразборчивую речь, состояние сонливости, потерю сознания, летаргию и умеренную диарею. Все пациенты полностью выздоравливали при поддерживающей терапии. Снижение абсорбции габапентина в более высоких дозах может ограничивать абсорбцию препарата во время передозировки и, следовательно, минимизировать токсичность при передозировке.
Передозировка габапентина, особенно в сочетании с другими лекарственными препаратами, угнетающими деятельность ЦНС, может привести к коме.  
Несмотря на то, что габапентин можно удалить гемодиализом, исходя из опыта, этого обычно не требуется. Однако, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.
Смертельные дозы габапентина при приеме внутрь не были идентифицированы у мышей и крыс при дозах до 8000 мг/кг. Признаки острой токсичности у животных включали атаксию, затрудненное дыхание, птоз, гипоактивность или возбуждение.

Беременность
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами в целом.
Риск врожденных дефектов возрастает в 2-3 раза у потомков матерей, получающих противоэпилептическое лекарственное средство. Чаще всего встречаются врождённая расщелина верхней губы, сердечно-сосудистые мальформации и дефекты нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая лекарственная терапия может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому важно, чтобы, по возможности, применялась монотерапия. Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы специалистом, а необходимость противоэпилептического лечения следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Не рекомендуется резко прекращать противоэпилептическое лечение, поскольку это может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка. Задержка развития среди детей, матери которых страдают эпилепсией, наблюдалась редко. Невозможно дифференцировать, вызвана ли задержка развития генетическими, социальными факторами, эпилепсией у матери или противоэпилептической терапией.
Риск, связанный с габапентином
Данных об использовании габапентина у беременных женщин нет.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует использовать во время беременности, если потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода.
Невозможно однозначно сделать вывод относительно того, связан ли габапентин с повышенным риском врожденных пороков развития при приеме во время беременности, по причине самой эпилепсии и наличия сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов во время каждой зарегистрированной беременности.
Лактация
Габапентин проникает в материнское молоко. Поскольку влияние на младенца при грудном вскармливании неизвестно, следует проявлять осторожность, во время приёма габапентина кормящей матерью. Габапентин следует применять у кормящих матерей только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает риски.
Фертильность
При исследованиях на животных, влияние на фертильность не выявлено.