ОКСАПИН таблетки 300мг N30

10 таблеток в блистере; 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита МГП. Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата оказывает содействие повышение проводимости ионов калия и модуляция потенциалзависимых кальциевых каналов. Не было отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.
Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) выступают потенциальным и эффективным противоэпилептическим средством у животных. Они защищали грызунов от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени от клонических приступов и останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных припадков у макак-резус с алюминиевыми имплантантами. При терапии окскарбазепином или МГП у мышей и крыс относительно тонико-клонических приступов в течение 5 дней или 4 недель соответственно не наблюдалась устойчивость (т.е. ослабление противосудорожной активности).

Всасывание
После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита МГП.
После одноразового приема препарата Оксапин® здоровыми добровольцами в дозе 600 мг натощак, максимальная концентрации в плазме крови МГП составляла 34 мкмоль/л, среднее время достижения максимальной концентрации – приблизительно 4,5 часа.
В исследованиях баланса масс показано, что только 2% общей радиоактивности в плазме приходились на окскарбазепин и около 70% - МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови.
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина, поэтому окскарбазепин можно принимать во время еды или отдельно.
Распределение
Кажущийся объём распределения МГП составляет 49 л.
Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.
Окскарбазепин и МГП не связываются с α1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме крови новорожденного и матери.
Биотрансформация
Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени в метаболит МГП, который несет основную ответственность за фармакологический результат Оксапин®а. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозировки) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводного — ДГП).
Выведение
Окскарбазепин выделяется из организма главным образом в виде метаболитов, как правило, почками. Более 95% дозировки выводится с мочой, причем менее 1% — в неизмененном виде. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3%, а конъюгаты окскарбазепина — 13% дозировки.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада 1,3–2,3 ч, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3±1,8 ч.
Пропорциональность дозирования
Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме Оксапин®а 2 раза в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП считается линейной и демонстрирует пропорциональность дозировки в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозировки 900 мг лекарства оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Использование Оксапин®а у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.
Пациенты с нарушением функции почек. Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Оксапин®а у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) период полувыведения МГП увеличивается на 60–90% (16–19 ч), а AUC — в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 ч).
Дети. Фармакокинетику Оксапин®а оценивали в клинических исследованиях с участием детей, принимавших Оксапин® в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Установлено, что клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Клиренс при средней массе тела в возрасте 4–12 лет где-то примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Итак, воздействие МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет где-то ⅔ показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов в возрасте старше 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.
Беременность. Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.
Пациенты преклонного возраста. После приема Оксапин®а однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев преклонного возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60% выше, чем у добровольцев молодого возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и преклонного возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозировки подбирают индивидуально.
Пол. Не отмечено никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц преклонного возраста.

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали более чем у 10% пациентов.

Профиль побочных эффектов по системным классам организма основывается на нежелательных реакциях, наблюдаемых во время клинических исследований и связанных с Оксапин^®ом.

Учитывались также клинически значимые сообщения об отрицательных явлениях в программах экспериментального применения препарата в индивидуальном порядке и из пострегистрационного опыта применения.

Таблица побочных эффектов.

Категория частоты* определяется следующим образом: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100–<1/10; нечасто - ≥1/1000–<1/100; редко - ≥1/10000– <1/1000; очень редко - <1/10000; частота неизвестна - невозможно установить по имеющимся данным.

В рамках каждого системно-органного класса побочные эффекты представлены в зависимости от частоты, когда вначале указываются наиболее часто встречающиеся эффекты.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто	лейкопения.
Очень редко	тромбоцитопения.
Неизвестно	угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения
Со стороны иммунной системы
Очень редко	повышенная чувствительность #
Неизвестно	анафилактические реакции
Со стороны эндокринной системы
Неизвестно	гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания
Часто	гипонатриемия.
Очень редко	гипонатриемия, ассоциированная с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе со стороны нервной системы), нарушение зрения (в частности размытость изображения), гипотиреоз, рвота, тошнота†.
Неизвестно	синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с признаками и симптомами летаргии, тошноты, головокружения, увеличение осмолярности плазмы, рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы
Со стороны психики
Часто	возбудимость (в частности нервозность), аффективная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия
Со стороны нервной системы
Очень часто	сонливость, головная боль, головокружение.
Часто	атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия
Неизвестно	нарушение речи (включая дизартрию); чаще при титрации дозы Оксапин®а
Со стороны органа зрения
Очень часто	диплопия
Часто	размытость изображения, нарушения зрения
Со стороны органа слуха и равновесия
Часто	вертиго
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко	атриовентрикулярная блокада, аритмия.
Нарушения со стороны сосудов
Неизвестно	гипертония.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	тошнота, рвота
Часто	диарея, запор, боль в животе
Очень редко	панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко	гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь, облысение, акне
Нечасто	крапивница
Очень редко	синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, мультиформная эритема.
Неизвестно
	Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)**, острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP)**
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Очень редко	системная красная волчанка
Неизвестно	Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, нарушении остеогенеза, остеопорозе, переломах среди пациентов, получавших длительную терапию Оксапин®ом. Каким образом Оксапин® влияет на метаболизм костей не ясно.
Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата
Очень часто	утомляемость
Часто	астения
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто	повышение уровня печеночных ферментов, ЩФ в крови
Неизвестно	снижение Т4 (клиническая значимость непонятна)
Травмы, отравления и осложнения процедур
Неизвестно	падение

* Согласно классификации частоты по CIOMS III.

^† Очень редко в период применения Оксапин^®а может развиться клинически значимая гипонатриемия (натрий <125 ммоль/л). Зачастую она развивалась в течение первых 3 месяцев лечения Оксапин^®ом, хотя были пациенты с плазменным уровнем натрия, который впервые снижался до показателя <125 ммоль/л за период более чем через 1 год после начала терапии.

**Спонтанно поступающие отрицательные действия и из случаев, описанных в литературе (частота неизвестна): следующие побочные эффекты поступали из опыта пострегистрационного применения Оксапин^®а из спонтанно поступающих отрицательных действий и из случаев, описанных в литературе. Так как сообщения поступали добровольно и величина популяции, в которой они были зафиксированы, неизвестна, оценить частоту их встречаемости невозможно, поэтому данные побочные эффекты попадают в категорию «Неизвестно».

^#Повышенная чувствительность (в том числе множественная гиперчувствительность) характеризуется сыпью, лихорадкой. Могут быть задействованы другие органы и системы, как например кровь и лимфатическая система (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (гепатит, функциональная проба печени, не соответствующая норме), мышцы и суставы (отек сустава, миалгия, артралгия), нервная система (печёночная энцефалопатия), почки (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легкие (отёк легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких, одышка), ангионевротический отёк.

Повышенная чувствительность
Реакции повышенной чувствительности I типа (немедленные реакции) включали сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, и сообщения об анафилаксии поступали в течение пострегистрационного периода. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Оксапин® а. Если у больного развиваются такие реакции после лечения Оксапин® ом, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.
Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, следует информировать о том, что где-то у 25–30% из них вероятно возникновение такой реакции (в частности кожные реакции) при приеме Оксапин®а.
Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, могут также развиваться и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Они могут влиять на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы либо отдельно, либо вместе в виде системной реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует отменить срочно.
Дерматологические эффекты
О серьезных кожных реакциях, в том числе о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и полиморфной эритеме, связанных с применением Оксапин®а, сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти заболевания могут угрожать жизни и в очень нечастых случаях быть летальными. Случаи, связанные с применением Оксапин®а, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составляла 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаях рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Оксапин®а. Пациентов, у которых развивается реакция со стороны кожи на лечение Оксапин®ом, требуется оперативно обследовать, а препарат срочно отменить, кроме случаев, когда очевидно отсутствие связи между сыпью и приемом лекарственного средства. В случае отмены лечения следует уделить внимание замене Оксапин® а другой противоэпилептической медикаментозной терапией во избежание появления приступов в результате отмены лекарства. Оксапин® не следует назначать повторно тем пациентам, у которых терапия была отменена из-за реакций повышенной чувствительности.
Аллель HLA-B*1502 у китайской, тайской и азиатской популяций
При применении карбамазепина у больных китайского и тайского происхождения, где отмечается распространение аллеля HLA-B*1502, было выявлено повышение частоты развития тяжелых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона. Химическая структура карбамазепина сходна со структурой окскарбазепина, поэтому существует вероятность, что у лиц положительных по аллелю HLA-B*1502 может также развиваться синдром Стивенса-Джонсона при лечении окскарбазепином. Имеются данные, которые служат основанием предполагать о существовании такой ассоциации с окскарбазепином. Носители аллеля HLA-B*1502 составляют 10% лиц китайской и тайской популяций. Поэтому данные лица должны пройти скрининг на присутствие данного аллеля до начала терапии карбамазепином или активным веществом сходной химической структуры. Если было обнаружено, что пациент является носителем аллеля HLA-B*1502, назначать окскарбазепин следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.
Т.к. данный аллель преимущественно распространен в других азиатских популяциях (более 15% в Филиппинах, Малайзии), стоит рассмотреть необходимость проводить генотипирование по данному аллелю.
Распространенность данного аллеля незначительна у лиц европеоидной, негроидной рас, а также американцев, японцев и корейцев (<1%). Частота встречаемости аллеля зависит от процентного соотношения хромосом в популяции, которые являются носителем данного аллеля. Т.к. каждая хромосома имеет две копии, даже одна копия аллеля HLA-B*1502 может оказаться достаточной, чтобы повысить риск проявления синдрома Стивенса-Джонсона, и доля пациентов с риском практически в 2 раза выше частоты встречаемости аллеля.
Аллель HLA-A*3101 у европейских и японской популяций
Имеются некоторые данные, которые предполагают связь аллеля HLA-A*3101 с повышенным риском дерматологических реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную сыпь с эозинофилией (синдром DRESS) или менее тяжелый острый генерализованный экзентематозный пустулез и макулопапулезная сыпь у лиц европейского и японского происхождения, вызванных карбамазепином.
Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 разнится в каждой этнической популяции. Данный аллель преобладает в европейских (2-5%) и японской (10%) популяциях. Его присутствие может увеличить риск развития дерматологических реакций (в основном тяжелых форм), вызванных карбамазепином, от 5% у населения в целом до 26% у представителей европейского происхождения, в то время как его отсутствие может сократить риск от 5% до 3,8%.
Аллель HLA-A*3101 у других популяций
Частота распространенности данного аллеля меньше 5% у большинства лиц австралийских, азиатских, африканских, североамериканских популяций с некоторыми исключениями (5-12%). Частота выше 15 % сообщалась у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина, Бразилия), Северной Америки (Навахо, Сиукс в США и Соноро, Сери в Мексике) и Южной Индии (Тамил Наду) и 10-15% у других этнических групп тех же регионов.
Частота встречаемости аллеля зависит от процентного соотношения хромосом в популяции, которая является носителем данного аллеля. Т.к. каждая хромосома имеет две копии, даже одна копия аллеля HLA-A*3101 может оказаться достаточной, чтобы повысить риск проявления синдрома Стивенса-Джонсона, и доля пациентов с риском практически в 2 раза выше частоты встречаемости аллеля.
Не имеется достаточно данных, которые указывали бы на необходимость проведения скрининга на аллеля HLA-A*3101 до начала терапии карбамазепином или активным веществом сходной химической структуры.
Если было обнаружено, что пациенты европейского или японского происхождения являются носителями аллеля HLA-A*3101, назначать окскарбазепин следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.
Недостатки генотипирования
Результаты генотипирования не могут заменить надлежащую клиническую настороженность и ведение пациентов. У многих из азиатских пациентов положительных по аллелю HLA-B*1502 и получающих терапию Оксапин® ом не будет проявляться синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, а у пациентов другой этнической группы негативных по аллелю HLA-B*1502 будет развиваться синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. То же касается HLA-A*3101 и риска развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, лекарственной кожной реакцией, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями, острого генерализованного экзентематозного пустулеза или макулопапулёзной сыпи. Развитие этих тяжелых дерматологических реакций и связаннная с ними заболеваемость в виду других возможных факторов, таких как доза противоэпилептических препаратов, соблюдение режима, сопутствующие лекарственные препараты, сопутствующие заболевания и уровень дерматологического мониторинга, не изучались.
Информация для работников здравоохранения
Если проводится тест на присутствие аллеля HLA-B*1502, рекомендуется провести генотипирование HLA-B*1502 с высокой разрешающей способностью. Результат положительный, если выявлен 1 или 2 аллеля HLA-B*1502, результат отрицательный если ни один аллель HLA-B*1502 не был обнаружен. Таким же образом проводится тест на присутствие аллеля HLA-A*3101, рекомендуется провести генотипирование HLA-A*3101 с высокой разрешающей способностью. Результат положительный если выявлен 1 или 2 аллеля HLA-A*3101, результат отрицательный, если ни один аллель HLA-A*3101 не был обнаружен.


Риск усиления приступов
С Оксапин®ом сообщалось о риске усиления приступов. Риск усиления приступов наблюдался преимущественно у детей, но может встречаться и у взрослых. В случае усиления приступа необходимо прекратить терапию Оксапин®ом.
Гипонатриемия
У 2,7% пациентов, получавших Оксапин®, наблюдалось снижение уровня натрия в плазме крови ниже 125 ммоль/л, которое было зачастую бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни плазменного натрия нормализуются после снижения дозировки Оксапин®а, отмены лекарства или консервативного лечения пациента (в частности ограничение потребления жидкости). У пациентов с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (в частности диуретики, десмопрессин), а также НПВП (в частности индометацин), до начала терапии Оксапин®ом необходимо измерить плазменные уровни натрия. Позже его уровни в плазме крови нужно контролировать где-то каждые 2 недели и затем 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии или в зависимости от клинической необходимости. Эти факторы риска особенно могут касаться пациентов преклонного возраста. Относительно пациентов, получающих Оксапин®, в начале приема лекарственных средств, снижающих уровень натрия, нужно придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Оксапин®ом, целесообразно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в плазме крови. У других пациентов оценку плазменного натрия возможно проводить как часть стандартных лабораторных исследований.
Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью нужно регулярно взвешивать для определения наличия задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проконтролировать плазменный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды считается важной мерой противодействия. Поскольку в очень нечастых случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, рекомендуется очень внимательно наблюдать за пациентами с предыдущим нарушением проводимости (в частности с AV-блокадой, аритмией).
Гипотиреоз
Гипотиреоз является отрицательной реакций при применении окскарбазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей после рождения, у данной категории пациентов рекомендовано проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии Оксапин®ом.
Функция печени
Сообщалось об очень нечастых случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Оксапин®а. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печёночной недостаточностью.
Функция почек
Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует проявлять осторожность во время терапии Оксапин®ом, особенно в отношении начальной дозы и титрации. Может потребоваться мониторинг плазменных концентраций МГП.
Гематологические эффекты
В пострегистрационный период в очень нечастых случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение Оксапин®ом. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга стоит рассмотреть возможность отмены лекарства.
Суицидальное поведение
Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показали небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина.
Поэтому пациентов рекомендуется проверить на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Больным (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Гормональные контрацептивы
Пациенток репродуктивного возраста необходимо предупредить, что сопутствующий прием Оксапин®а с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При использовании Оксапин®а рекомендованы другие методы профилактики беременности.
Алкоголь
Рекомендуется проявлять осторожность при употреблении алкоголя на фоне терапии Оксапин®ом, т.к. это может вызвать кумулятивный седативный результат.
Отмена терапии
Как и при использовании всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин® рекомендуется отменять постепенно для минимизации потенциального увеличения частоты приступов.
Мониторинг плазменного уровня
Хотя взаимосвязь между дозировкой и плазменными уровнями окскарбазепина и клинической эффективностью или переносимостью довольно незначительная, мониторинг плазменных уровней может быть полезным в следующих ситуациях, когда нужно исключить нарушение режима терапии или в ситуациях, когда ожидается изменение в показателе клиренса МГП, как например при:
• изменении функции печени
• беременности
• сочетанном применении с препаратами, индуцирующими печеночные ферменты.

Оксапин® применяетя для лечения парциальных припадков со вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в роли монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.

Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам лекарства.

Индукция синтеза ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидрокси-производный, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P₄₅₀, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности иммунодепрессантов (в частности циклоспорина, такролимуса), пероральных контрацептивов и некоторых других противоэпилептических лекарств (в частности карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в таблице представлены результаты относительно других противоэпилептических лекарственных средств).

Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (действие на особые ферменты в этом классе неизвестно). Поэтому окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать действие на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазу. В начале лечения Оксапин^®ом или при изменении дозировки для достижения нового уровня индукции может потребоваться 2–3 недели.

В случае отмены терапии Оксапин^®ом может оказаться необходимым уменьшение дозировки сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического наблюдения и/или при наблюдении за плазменным уровнем лекарства. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2–3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы

Показано, что Оксапин^® влияет на два компонента пероральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 и 32–52% соответственно. Поэтому сопутствующий прием Оксапин^®а с гормональными контрацептивами может привести к их неэффективности. Нужно использовать другой надежный метод контрацепции.

Угнетение синтеза ферментов

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Поэтому при сочетанном использовании Оксапин^®а в высоких дозах с лекарственными средствами, которые как правило метаболизируются с помощью CYP2C19 (фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз Оксапин^®а, превышающих 1200 мг/сут (в таблице представлены результаты относительно других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться сокращение сопутствующего применения фенитоина.

Противоэпилептические лекарственные средства

Потенциальные взаимодействия между Оксапин^®ом и иными противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в клинических исследованиях. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и C_min изложена в таблице.

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с Оксапин^®ом:

Противоэпилептическое лекарственное средство	Действие Оксапин®а на противоэпилептическое лекарственное средство	Действие противоэпилептического лекарственного средства на МГП
Сочетанный прием	Концентрация	Концентрация
Карбамазепин	Снижение на 0–22% (повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30%)	Снижение на 40%
Клобазам	Не изучали	Не влиял
Фелбамат	Не изучали	Не влиял
Ламотригин	Не влиял	Не влиял
Фенобарбитал	Повышение на 14–15%	Снижение на 30–31%
Фенитоин	Повышение на 0–40%	Снижение на 29–35%
Вальпроевая кислота	Не влиял	Снижение на 0–18%

Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P₄₅₀ (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) понижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40%) у взрослых. У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП повышался где-то на 35% при приеме 1 из 3 противоэпилептических препаратов, которые индуцируют синтез ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия Оксапин^®ом и ламотригином приводила к повышению риска появления нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с Оксапин^®ом 1 или нескольких противоэпилептических препаратов возможно рассмотреть в индивидуальном порядке способность осторожной коррекции дозировки и/или контроля уровня в плазме крови. Это особенно касается пациентов детского возраста, которые одновременно получали ламотригин.

При приеме Оксапин^®а самоиндукция ферментов не отмечена.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и ингибиторами МАО теоретически вероятно, учитывая структурную связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

У пациентов, получавших лечение трициклическими антидепрессантами и участвовавших в клинических исследованиях, клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Комбинированная терапия лекарствами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Дозировка
При монотерапии и дополнительной терапии использование Оксапин®а начинают с клинически эффективной дозировки, разделенной на 2 приема. Дозу возможно повысить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на Оксапин® необходимо постепенно снижать дозу сопутствующих противоэпилептических лекарств в начале применения Оксапин®а. Поскольку при дополнительной терапии общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, может потребоваться снижение дозировки сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или дозу Оксапин®а рекомендуется повышать более медленно.
Лекарственный мониторинг
Терапевтический эффект окскарбазепина обусловлен в основном действием его активного 10-моногидрокси-производного метаболита.
Регулярный мониторинг плазменных концентраций не является оправданным, за исключением случаев, когда ожидаются изменения показателя клиренса МГП. В таких случаях, дозу Оксапин®а можно корректировать (в зависимости от уровня в плазме через 2-4 часа после приема дозы) для того, чтобы поддержать уровень МГП в плазме < 35 мг/л.
Монотерапия
Рекомендуемая начальная доза
Использование Оксапин®а стоит начинать с дозировки 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 приема.
Поддерживающая доза
При наличии клинических показаний ее возможно повышать с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозировки для достижения желаемого клинического ответа.
Терапевтический результат наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Контролируемые исследования монотерапии с участием пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, показали, что эффективной дозой считается 1200 мг/сут. Но оказалось, что дозировка 2400 мг/сут считается эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, которых переводят на монотерапию Оксапин®ом с других противоэпилептических лекарственных средств.
Максимальная рекомендуемая доза
В контролируемых условиях стационара повышение дозировки до 2400 мг/сут было достигнуто в течение 48 ч.
Дополнительная терапия
Рекомендуемая начальная доза
Использование Оксапин®а следует начинать с дозировки 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 приема.

Поддерживающая доза
При наличии клинических показаний дозу возможно увеличивать где-то с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозировки для достижения желаемого клинического ответа.
Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Максимальная рекомендуемая доза
Контролируемое обследование дополнительной терапии показало, что эффективными являются суточные дозировки 600–2400 мг, хотя большинство пациентов не было способно переносить дозу 2400 мг/сут без уменьшения дозировки сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось использование суточных доз, превышающих 2400 мг.
Пациенты преклонного возраста (65 лет и старше)
Пациентам преклонного возраста коррекция дозировки не является необходимой, т.к. терапевтические дозы подбираются индивидуально. Пациентам преклонного возраста с нарушением функции почек рекомендована коррекция дозировки (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациентам с гипонатриемией необходим контроль уровня натрия в крови.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Использование Оксапин®а не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Итак, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется проявлять осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) терапию Оксапин®ом стоит начинать с половины обычной начальной дозировки (300 мг/сут), которую повышают минимум с недельными интервалами для достижения желаемого клинического ответа.
При повышении дозировки для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.
Дети
Рекомендуемая начальная доза
При монотерапии и дополнительной терапии использование Оксапин®а следует начинать с дозировки 8–10 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.
Поддерживающая доза
При дополнительной терапии терапевтические эффекты и хорошая переносимость у детей наблюдаются при поддерживающей дозе 30-46 мг/кг/сут в течение 2 недель. Терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе приблизительно 30 мг/кг/сут.
Максимальная рекомендуемая доза
При наличии клинических показаний дозировка может увеличиваться с недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной до максимальной дозировки
46 мг/кг/сут для достижения желаемого клинического ответа.
Оксапин® рекомендуется детям в возрасте 6 лет и старше. Клинические исследования в контролируемых условиях изучили безопасность и эффективность применения препарата с участием 230 детей младше 6 лет (вплоть до 1 месяца). Оксапин® не рекомендуется детям младше 6 лет, т.к. безопасность и эффективность не были продемонстрированы в достаточной мере.
Все вышеперечисленные рекомендации по дозировке (для взрослых, пациентов преклонного возраста и детей) основываются на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастных групп. Но можно рассматривать вопрос о начале лечения с более низких доз, когда это необходимо.

Получены сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла около 48,000 мг.
Признаки и симптомы
• Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия.
• Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.
• Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
• Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.
• Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации (неправильная координация), судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия.
• Нарушения психики: агрессия, тревожное возбуждение, спутанность сознания.
• Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Лечение
Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и/или назначен прием активированного угля.

Беременность
Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептической терапией
У пациентов, получавших лечение, было отмечено увеличение врожденных пороков развития при политерапии, особенно политерапии, включающей вальпроат. Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с окскарбазепином
Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается небольшим (300-1000 исходов беременности). Однако количество данных, указывающих на врожденные пороки развития, связанные с окскарбазепином, ограничены. При применении Оксапин®а не отмечалось увеличение общего числа врожденных пороков в сравнении с показателем среди общей популяции (2-3%). Несмотря на эти данные нельзя полностью исключить тератогенный потенциал окскарбазепина.
Учитывая вышесказанное необходимо иметь в виду:
• если женщина, которая получает Оксапин® , забеременела или планирует беременность, следует внимательно оценить применение этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Мониторинг и профилактика.
Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Оксапин®ом, в течение беременности для обеспечения адекватного контроля приступов. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.
Новорожденные
Сообщалось о нарушении свертываемости крови у новорожденных, вызванных противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.
Период кормления грудью
Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке и концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Поэтому в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.