Флексид

• Инфекции, вызванные чувствительными к препарату штаммами микроорганизмов: — инфекции ЛОР-органов (острый синусит); — инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, хронический бронхит, внебольничная пневмония); — неосложненные инфекции мочевыводящих путей и почек; — осложненные инфекции мочевыводящих путей и почек (включая пиелонефрит); — простатит; — инфекции кожи и мягких тканей;

• — эпилепсия; — поражения сухожилий, возникшие при ранее проводившемся лечении фторхинолонами; — возраст до 18 лет; — беременность; — период лактации (грудного вскармливания); — повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам, и/или к другим компонентам препарата. Следует соблюдать осторожность: — при назначении левофлоксацина в сочетании с препаратами, влияющими на тубулярную секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно при лечении больных с нарушениями функции почек; — при лечении больных с предрасположенностью к эпилептическим припадкам, во время лечения фенбуфеном и аналогичными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или лекарственными средствами, которые снижают порог эпилептических припадков, как например, теофиллин; — у больных с латентными или явными нарушениями активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в связи с опасностью развития гемолитических реакций.

• 1 таб. Левофлоксацин (в форме гемигидрата) 500 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, кроскармеллоза натрия, глицерил дибегенат. Состав оболочки: гипромеллоза, гипролоза, макрогол 6000, железа оксид желтый, железа оксид красный, титана диоксид, тальк. 1 таб. Левофлоксацин (в форме гемигидрата) 500 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, кроскармеллоза натрия, глицерил дибегенат. Состав оболочки: гипромеллоза, гипролоза, макрогол 6000, железа оксид желтый, железа оксид красный, титана диоксид, тальк.

После внутривенной 60-минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляла в среднем 6,2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме крови при введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч. На 10 день внутривенного введения левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки Сmах составляла 6,4±0,8 мкг/л, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме крови (Cmin) составляла 0,6±0,2 мкг/мл. На 10 день внутривенного введения левофлоксацина 2 раза в сутки Сmах составляла 7,9±1,1 мкг/мл, a Cmin составляла 2,3±0,5 мкг/мл. Распределение Связь с белками плазмы крови 30-40%. Объем распределения левофлоксацина составляет приблизительно 100 л после однократного и многократного внутривенного введения, что указывает на хорошее проникновение препарата в органы и ткани человека. Равновесная концентрация достигается в течение 48 ч после приема левофлоксацина в дозе 500 мг 1 или 2 раза в сутки. Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3, соответственно. Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань, коэффициент пенетрации составляет 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме крови. Хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации 1, по сравнению с концентрациями в плазме крови. При введении левофлоксацина по 500 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3-х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после введения и составляли 4,0 и 6,7 мкг/мл, соответственно. Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1-3. Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость. Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляет 1,84. В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие плазменные. Метаболизм Левофлоксацин в незначительном количестве метаболизируется с образованием деметил-левофлоксацина и левофлоксацин-N-оксида. На долю этих метаболитов приходится менее 5% дозы, выделяемой через почки. Выведение Период полувыведения левофлоксацина (Т1/2) составляет 6-8 ч. Выведение препарата в основном осуществляется почками (более 85% введенной дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения 500 мг составляет 175 ± 29,2 мл/мин. Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенный путь введения являются взаимозаменяемыми. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются, a T1/2 увеличивается. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) кинетика левофлоксацина не отличается от таковой у пациентов других возрастных групп, за исключением различий фармакокинетики, связанных с изменением клиренса креатинина (КК). Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Левофлоксацин является противомикробным бактерицидным препаратом широкого спектра действия, блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, подавляя синтез ДНК. Ниже приведены суммарные данные об активности левофлоксацина на основании исследований in vitro и результатов клинических исследований. Чувствительные микроорганизмы Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (коагулазонегативные метициллин-чувствительные/-умеренно чувствительные), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurel la spp, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Pseudomonas spp., Salmonella spp., Serratia marcescens, Serratia spp. Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Fusobacterium spp., Propionibacterium spp, Veillonella spp, Gardnerella vaginalis. Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum. Умеренно чувствительные микроорганизмы Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллино-резистентные), Staphylococcus haemolyticus methi-R. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni/coli. Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Peptostreptococcus, Clostridium perfringens. Устойчивые к левофлоксацину микроорганизмы Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus methi-R, Staphylococcus coagulase-negative methi-R. Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans, Burkholderia cepacia. Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides fragilis. Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium, Mycoplasma hominis. Резистентность Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутации генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV (модификация мишени действия). Другие механизмы резистентности, такие как влияние на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину. Между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдается перекрестная устойчивость. В связи с механизмом действия, перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими группами антибактериальных препаратов, как правило, не бывает.

• По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100,

Больным с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) необходим индивидуальный подбор дозы.

Клиренс креатинина	Дозы в зависимости от нозологии и тяжести состояния
	Первая доза 250 мг/24 ч	Первая доза 500 мг/24 ч	Первая доза 500 мг/12 ч
	затем - 125 мг/24 ч	затем - 250 мг/24 ч	затем - 250 мг/12 ч
	затем - 125 мг/48 ч	затем - 125 мг/24 ч	затем - 125 мг/12 ч
<10 мл/мин (включая гемодиализ и НАПД)*	затем - 125 мг/48 ч	затем - 125 мг/24 ч	затем - 125 мг/24 ч

* - после гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (НАПД) приема дополнительных доз не требуется.

• 500 мг

В случае передозировки препарата важнейшее клиническое значение имеет появление и/или усугубление симптомов со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, головокружение, судороги, нарушение сознания, галлюцинации, тремор, а так же удлинение QT интервала. Аналогичные данные получены в ходе пострегистрационных испытаний препарата. Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, электрокардиографический мониторинг, при необходимости симптоматическая терапия. Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ неэффективен.

• Прозрачная жидкость желтого с зеленоватым оттенком цвета. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, светлые, восьмиугольные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне.

Фторхинолоны способны снижать порог судорожной готовности. Левофлоксацин противопоказан пациентом с эпилептическими припадками в анамнезе и, как и другие фторхинолоны, должен применяться с особой осторожностью у пациентов, предрасположенных к развитию судорог, имеющих анамнез поражения головного мозга (нарушение мозгового кровообращения, травмы), в том числе получающих другие препараты, снижающие порог судорожной готовности. В случае развития на фоне терапии левофлоксацином судорожного припадка препарат должен быть немедленно отменен. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на фоне терапии левофлоксацином возможно развитие гемолиза. При необходимости назначения препарата таким пациентам их состояние следует тщательно контролировать на предмет развития гемолитических реакций. Следует соблюдать особую осторожность при лечении левофлоксацином пациентов с удлиненным QT интервалом (врожденным или приобретенным, развившемся на фоне применения антиаритмиков IA и III классов, трициклических антидепрессантов, макролидов, электролитных нарушений, заболеваний сердечно-сосудистой системы). Сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска развития удлинения интервала QT: некорригированное нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия); синдром врождённого удлинения интервала QT; заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); одновременный прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT. Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к действию препаратов, удлиняющих интервал QT. Поэтому следует с осторожностью применять у них фторхинолоны, включая левофлоксацин. Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности микроорганизмов к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину. Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк окажется резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае, если результаты лабораторных тестов не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину. Рекомендуемая продолжительность инфузии препарата составляет от 30 до 60 минут в зависимости от дозы (см. "Способ применения и дозы"). Во время инфузии препарата возможно развитие тахикардии и выраженного снижения артериального давления (АД). Если во время инфузии препарата обнаруживается снижение АД, инфузию следует немедленно прекратить. Препарат Флексид® раствор для инфузий содержит около 354 мг (15,4 ммоль) поваренной соли на 100 мл раствора. Эти сведения необходимо учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли. Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально фатальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз (см. раздел "Побочное действие"). В случае развития реакции гиперчувствительности следует немедленно отменить препарат. При приеме левофлоксацина наблюдались случаи тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи и слизистых оболочек пациент должен немедленно поставить в известность лечащего врача. Сообщалось о случаях развития печеночного некроза, включая развитие фатальной печеночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе. У пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты, производные кумарина, необходимо контролировать параметры свертываемости крови (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В редких случаях развившийся на фоне лечения фторхинолонами тендинит может привести к разрыву сухожилий, особенно ахиллова сухожилия. Этот побочный эффект проявляется в течение 48 ч после начала терапии. Для людей пожилого возраста и пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, риск развития тендинита выше. Поэтому во время лечения левофлоксацином необходим тщательный контроль состояния таких пациентов. Если имеется подозрение на тендинит (необходимо сообщить пациентам о его симптомах), препарат Флексид® необходимо немедленно отменить и начать соответствующее лечение (например, иммобилизация). Диарея (особенно в случаях тяжелой, стойкой и/или появления примеси крови) во время или после лечения препаратом Флексид® может быть симптомом заболевания, вызываемого Clostridium difficile, наиболее тяжелой формой которого является псевдомембранозный колит. Если имеется подозрение на псевдомембранозный колит, препарат Флексид® следует немедленно отменить и провести симптоматическое лечение (например, ванкомицин перорально). В этом состоянии препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны. Для лечения госпитальных инфекций, вызванных Р. aeruginosa, необходима комбинированная терапия. Во время лечения препаратом Флексид® и как минимум в течение 48 ч после его завершения необходимо избегать прямого солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения (солярий), чтобы избежать развития реакций фотосенсибилизации. Так как левофлоксацин экскретируется главным образом почками, у пациентов с почечной недостаточностью требуется контролировать функцию почек; также может потребоваться коррекция режима дозирования. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин, при применении левофлоксацина возрастает риск развития гипо-/гипергликемии. При необходимости назначения препарата пациенту с сахарным диабетом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. У пациентов, получающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. При появлении у пациента симптомов нейропатии, применение препарата Флексид® должно быть прекращено (минимизирует возможный риск развития необратимых изменений). Препарат Флексид® не следует применять у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis) вследствие возможного развития нейромышечной блокады. В постмаркетинговом периоде наблюдались нежелательные реакции, включая дыхательную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с миастенией. Применение препарата у пациентов с установленным диагнозом миастении gravis противопоказано. При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в очень редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после приема разовой дозы левофлоксацина). При развитии таких реакций лечение препаратом Флексид® следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания. При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога. На фоне терапии левофлоксацином, особенно длительной, возможно усиление роста нечувствительных микроорганизмов. В случае развития суперинфекции следует принять соответствующие меры. Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis, поэтому возможен ложноотрицательный результат бактериологического исследования на туберкулез. У пациентов, получающих лечение препаратом Флексид®, возможны ложноположительные результаты определения опиатов в моче. В этом случае следует использовать более специфичные методы. Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами: В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между левофлоксацином и теофиллином. Однако при одновременном применении хинолонов с теофиллином, с НПВП и другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности, может повышаться риск развития судорог. В присутствии фенбуфена концентрация левофлоксацина повышается приблизительно на 13%. Циметидин и пробенецид вследствие блокирования канальцевой секреции снижают почечный клиренс левофлоксацина на 24% и 34% соответственно, поэтому левофлоксацин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, влияющими на канальцевую секрецию, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Совместное применение карбоната кальция, глибенкламида, ранитидина, дигоксина не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику левофлоксацина. При сопутствующем применении левофлоксацина Т1/2 циклоспорина увеличивается на 33%. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина (варфарин), наблюдается повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО)), возможно развитие кровотечений (в том числе тяжелых). В связи с этим у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует особенно тщательно контролировать показатели свертываемости крови во время лечения левофлоксацином. Левофлоксацин может удлинять интервал QT, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с антиаритмическими препаратами IA и III классов, трициклическими антидепрессантами, макролидами и нейролептиками. Совместный прием с глюкокортикостероидами увеличивает риск разрыва сухожилий.

ДозировкаРежим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Препарат следует вводить медленно путем капельной внутривенной инфузии, один или два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность инфузии должна составлять не менее 30 мин для введения 250 мг левофлоксацина, 60 минут - для введения 500 мг.

Препарат Флексид® совместим с 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 2,5% раствором глюкозы в растворе Рингера, а также с комбинированными растворами для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Раствор препарата Флексид® нельзя смешивать с гепарином или растворами, имеющими щелочную реакцию!

Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Как и при применении других антибактериальных препаратов, лечение препаратом Флексид® рекомендуется продолжать в течение не менее 48-72 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя. Курс лечения нельзя прерывать или досрочно прекращать без указания врача.

Режим дозирования препарата у взрослых с КК>50 мл/мин (Подробнее см. инструкцию)

Через несколько дней лечения внутривенные инфузии препарата могут быть заменены на пероральный путь введения (биодоступность при приеме препарата внутрь составляет 99-100%, коррекции дозы не требуется). Время до перехода зависит от состояния пациента и особенностей клинической ситуации, но, как правило, составляет от 2 до 4 дней. Указанная рекомендованная продолжительность лечения включает применение препарата Флексид® в виде раствора для инфузии и таблетированной формы препарата.

Нарушение функции почек (КК <50 мл/мин) (Подробнее см. инструкцию)

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.

Пожилой возраст

Коррекции режима дозирования не требуется.ПередозировкаВ случае передозировки препарата важнейшее клиническое значение имеет появление и/или усугубление симптомов со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, головокружение, судороги, нарушение сознания, галлюцинации, тремор, а так же удлинение QT интервала. Аналогичные данные получены в ходе пострегистрационных испытаний препарата.

Лечение: тщательное наблюдение за состоянием пациента, электрокардиографический мониторинг, при необходимости симптоматическая терапия. Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ неэффективен.