Операз

Повышенная чувствительность на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или другие цефалоспорины.

С осторожностью:

Тяжелая печеночно-почечная недостаточность. Новорожденные, в т.ч. недоношенные дети.

Беременность и лактация:

Надлежащие клинические исследования препарата не проводились. Цефоперазон+сульбактам проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности препарат применяют только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Состав на 1 флакон

Действующие вещества

Цефоперазон натрия в пересчете на цефоперазон - 2,0 г

Сульбактам натрия в пересчете на сульбактам - 2,0 г

Антибактериальным компонентом препарата цефоперазон! сульбактам является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергиз¬мом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiellapneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон+сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета- гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета- гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcusfaecal is (энтерококки).

Грамотрицательные: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providenciaspp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacteriumspp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) мкг/мл, выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью от 17 до 63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥ 21 мм; с промежуточной чувствительностью от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤ 15 мм.

Для определения МПК можно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32 мм; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) - 22-28 мм; для Escherichia coli (АТСС 25922) - 27-33 мм; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) - 23-30 мм.

Максимальные концентрации (Сmах) сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения 2 г препарата (1 г сульбактама. 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130,2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).

После внутримышечного введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) Сmах сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Сmах в сыворотке составляли 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

Приблизительно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона при введении комбинации цефоперазон+сульбактам выводятся почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения (Т1/2) сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1,7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефоперазоном и сульбактамом при введении комбинации цефоперазон+сульбактам нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазон+сульбактам не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.

Применение при нарушении функции печени. Т.к. цефоперазон активно выводится е желчью, то у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей Т1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а Т1/2 увеличивается только в 2-4 раза.

Применение при нарушении функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, получавших цефоперазон+сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т1/2 сульбактама (в среднем, от 6,9 до 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения Т1/2, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей. Фармакокинетика цефоперазона+сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, выявлено увеличение длительности Т1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефопе¬разона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей. В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона+сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Т1/2 сульбактама у детей составлял от 0,9 до 1,42 ч, цефоперазона от 1,44 до 1,88 ч.

Дозировка

Передозировка

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности. в т.ч. приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками или цефалоспоринами, в т.ч. цефоперазоном+сульбактамом. Риск реакций гиперчувствитель¬ности, в т.ч. приводящих к летальному исходу, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При тяжелых анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления дисульфирамоподобных эффектов при приеме алкоголя на фоне лечения препаратом.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также почечной недостаточности, сочетающейся с любым из указанных состояний.

У пациентов с печеночной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточ¬ностью, получающих более 2 г цефоперазона в сутки, необходим мониторинг концентра¬ции цефоперазона в сыворотке крови и коррекция его дозы в случае необходимости.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтези¬рует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении цефоперазоном+сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных и маленьких детей.

Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон+сульбактам, сообщалось о случаях диареи, связанной с Clostridium difficile. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых (псевдомембранозный колит). Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи. Диарея и псевдомембранозный колит, вызванные Clostridium difficile, могут вызвать повышение летальности среди пациентов, а в тяжелых случаях может потребоваться колэктомия. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита цефоперазон+сульбактам следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазолили Ванкомицин внутрь, энтеросорбенты, инфузионная терапия). Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за применением антибиотиков. Пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов, необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение 2-х месяцев.

Применение у новорожденных. Цефоперазон+сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в т.ч. у недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом у недоношенных детей и новорожденных следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:

На основании клинического опыта применения цефоперазона+сульбактама его влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами маловероятно.

Растворы препаратов цефоперазон+сульбактам и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. При комбинированной терапии цефоперазоном+сульбактамом и аминогликозидом два препарата вводят путем последова­тельных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а при использовании одного венозного доступа первичный катетер достаточно хорошо промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона+сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся "приливами", потливостью, головной болью и тахикардией. Поэтому, у пациентов, получающих цефоперазон+сульбактам, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол. При использовании растворов Бенедикта или Фелинга, может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

рецептурные

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 2,0 г+2,0 г во флаконы - 1 шт в уп.

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Гигроскопичен.

В целом цефоперазон+сульбактам хорошо переносится. Степень тяжести большей части нежелательных реакций была легкой и средней, и они сохраняются до конца лечения. Все нежелательные реакции, перечисленные в инструкции по медицинскому применению препарата, представлены в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены согласно степени клинической важности.

Таблица нежелательных реакций

Класс систем органов

Очень часто ≥1/10 Часто ≥1/100 и
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения§, нейтропения§, положитель¬ная прямая реакция Кумбса§, снижение гемоглобина и гематокрита§. тромбоцитопения§ Коагулопатия*, эозинофилия§

Гипопротромбинемия*

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок*ţ, анафилактическая реакция*ţ, анафилактоидная реакцияţ (вклю¬чая шок)*, реак¬ции гиперчувствительности*ţ

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение*ţ, васкулит*, артериальная гипотензия*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота

Псевдомембранозный колит*

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности аланинаминотрансферазы§, аспартатаминотрансферазы§, щелочной фосфатазы в крови§ Повышение концентрации билирубина в крови§

Желтуха*

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Зуд, крапивница Токсический эпидермальный некролиз*ţ, синд¬ром Стивенса-Джонсона*ţ, эксфолиативный дерматит*ţ, макулопапулез¬ная сыпь*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия*

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Флебит в месте инфузии, боль и жжение в месте инъекции, лихо¬радка, озноб

Частота в соответствии с категориями CIOMS III (Совета международных медицинских научных организаций): очень часто: ≥1/10 (≥10 %); часто: ≥1/100 и
* Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного применения препарата.

§ При расчете частот нежелательных реакций в виде отклонений от нормы результатов лабораторных анализов учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Применен такой консервативный подход, так как исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых после начала лечения не было значительных изменений результатов лабораторных анализов.

Что касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита. в отчетах по исследованиям сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло повышение или снижение показателей.

ţ Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.