BISOPROLOL 0,01 tabletkalari N30

So'rilishi. Bisoprolol me'da-ichak traktidan deyarli to'liq (> 90%) so'riladi. Uning biologik kira olishligi jigardan "birlamchi o'tish"da arzimas metabolizatsiya (taxminan 10-15% darajasida) tufayli ichga qabul qilingandan so'ng taxminan 85-90% ni tashkil qiladi. Ovqat qabul qilish bisoprololning biologik kira olishligiga ta'sir qilmaydi. Bisoprolol chiziqli kinetikani namoyish etadi, bunda uning qon plazmasidagi kontsentratsiyalari 5 dan 20 mg gacha dozalar oralig'ida yuborilgan dozaga proportsionaldir. Qon plazmasidagi maksimal kontsentratsiyaga 2-3 soatdan keyin erishiladi.

Taqsimlanishi. Bisoprolol ancha keng taqsimlanadi. Taqsimlanish hajmi 3,5 l/kg ni tashkil qiladi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi taxminan 35% ga yetadi; bisoprololning qon hujayralari tomonidan qamrab olinishi kuzatilmaydi.

Metabolizmi. Bisoprolol keyingi konyugatsiyasiz oksidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi. Barcha metabolitlar kuchli qutblilikka ega va buyraklar orqali chiqariladi. Qon plazmasi va siydikda aniqlanadigan asosiy metabolitlar farmakologik faollik ko'rsatmaydi. Odam jigar mikrosomalari bilan in vitro o'tkazilgan eksperimentlar natijasida olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, bisoprolol birinchi navbatda CYP3A4 izofermenti yordamida (taxminan 95%) metabolizmga uchraydi, CYP2D6 izofermenti esa faqat kichik rol o'ynaydi.

Chiqarilishi. Bisoprolol klirensi uning buyraklar orqali o'zgarmagan modda sifatida chiqarilishi (taxminan 50%) va jigarda (taxminan 50%) metabolitlargacha oksidlanishi o'rtasidagi muvozanat bilan belgilanadi, ular keyinchalik shuningdek buyraklar orqali chiqariladi. Bisoprololning umumiy klirensi 15,6 ± 3,2 l/soatni tashkil qiladi, bunda buyrak klirensi 9,6 ± 1,6 l/soatga teng. Bisoprololning yarim chiqarilish davri 10-12 soatni tashkil qiladi.

Chiqarilish buyraklarda va jigarda teng darajada sodir bo'lganligi sababli, jigar funktsiyasi buzilgan yoki buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga dozani to'g'rilash talab qilinmaydi. Bisoprolol farmakokinetikasi chiziqli va yoshga bog'liq emas.

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYuY) bo'lgan bemorlarda bisoprololning plazma kontsentratsiyasi sog'lom ko'ngillilarga qaraganda yuqori, yarim chiqarilish davri esa uzoqroq.

Quyida keltirilgan nojo'ya reaksiyalarning tezligi quyidagicha aniqlangan (Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti tasnifi): juda tez-tez - kamida 10%; tez-tez - kamida 1%, lekin 10% dan kam; tez-tez emas - kamida 0,1%, lekin 1% dan kam; kam hollarda - kamida 0,01%, lekin 0,1% dan kam; juda kam hollarda - 0,01% dan kam, shu jumladan alohida xabarlar.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - yurak urish tezligining sekinlashishi (bradikardiya, ayniqsa surunkali yurak yetishmovchiligi (SYuY) bo'lgan bemorlarda); yurak urishini his qilish; tez-tez - qon bosimining yaqqol pasayishi (ayniqsa SYuY bo'lgan bemorlarda), angiospazm ko'rinishlari (periferik qon aylanishining buzilishining kuchayishi, oyoq-qo'llarda sovuqlik hissi (paresteziyalar)); tez-tez emas - AV o'tkazuvchanlikning buzilishi (to'liq ko'ndalang blokada va yurak to'xtashigacha), aritmiyalar, ortostatik gipotenziya, periferik shishlar (to'piq, oyoq shishi; hansirash) rivojlanishi bilan SYuY kechishining yomonlashishi, ko'krak qafasida og'riq.

Asab tizimi tomonidan: tez-tez - bosh aylanishi, bosh og'rig'i, asteniya, tez charchash, uyqu buzilishi, depressiya, bezovtalik; kam hollarda - ongning chalkashishi yoki xotiraning qisqa muddatli yo'qolishi, "dahshatli" tushlar, gallyutsinatsiyalar, miasteniya, tremor, mushak tirishishlari. Odatda bu hodisalar yengil xarakterga ega va qoida tariqasida davolash boshlanganidan keyin 1-2 hafta ichida o'tib ketadi.

Sezgi a'zolari tomonidan: kam hollarda - ko'rishning buzilishi, ko'z yoshi ajralishining kamayishi (kontakt linzalarni taqishda hisobga olish kerak), quloqlarda shovqin, eshitishning pasayishi, quloqda og'riq; juda kam hollarda - ko'zlarning quruqligi va og'riqliligi, kon'yunktivit, ta'm bilishning buzilishi.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez emas - bronxial astma yoki nafas yo'llarining obstruktiv kasalliklari bo'lgan bemorlarda bronxospazm; kam hollarda - allergik rinit, burun bitishi.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - ko'ngil aynishi, qusish, diareya, qabziyat, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, qorinda og'riq; kam hollarda - gepatit, jigar fermentlari faolligining oshishi (alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza), bilirubin kontsentratsiyasining oshishi, ta'mning o'zgarishi.

Tayanch-harakat tizimi tomonidan: tez-tez emas - artralgiya, belda og'riq.

Siydik-tanosil tizimi tomonidan: juda kam hollarda - potentsiyaning buzilishi, libidoning pasayishi.

Laboratoriya ko'rsatkichlari: kam hollarda - qonda triglitseridlar kontsentratsiyasining oshishi; ayrim hollarda - trombotsitopeniya, agranulotsitoz, leykopeniya.

Allergik reaksiyalar: kam hollarda - teri qichishishi, toshma, eshakemi.

Teri qoplamalari tomonidan: kam hollarda - terlashning kuchayishi, teri giperemiyasi, ekzantema, psoriazsimon teri reaksiyalari; juda kam hollarda - alopetsiya, beta-adrenoblokatorlar psoriaz kechishini kuchaytirishi mumkin.

Boshqalar: "bekor qilish" sindromi (stenokardiya xurujlarining tezlashishi, qon bosimining oshishi).

Dozani oshirib yuborish:

Belgilari: aritmiya, qorinchalar ekstrasistoliyasi, yaqqol bradikardiya, AV blokada, qon bosimining yaqqol pasayishi, o'tkir yurak yetishmovchiligi, gipoglikemiya, akrotsianoz, nafas olishning qiyinlashishi, bronxospazm, bosh aylanishi, hushdan ketish, tirishishlar. Bisoprololning yuqori dozasini bir marta qabul qilishga sezuvchanlik alohida bemorlar orasida kuchli farq qiladi va ehtimol, SYuY bo'lgan bemorlar yuqori sezuvchanlikka ega.

Davolash: doza oshirib yuborilganda, birinchi navbatda preparat qabul qilishni to'xtatish, me'dani yuvish, adsorbtsiya qiluvchi vositalarni buyurish, simptomatik terapiya o'tkazish kerak.

Yaqqol bradikardiyada - tomir ichiga atropin yuborish. Agar samara yetarli bo'lmasa, ehtiyotkorlik bilan ijobiy xronotrop ta'sirga ega vositani yuborish mumkin. Ba'zan vaqtinchalik sun'iy ritm boshqaruvchisini o'rnatish talab qilinishi mumkin.

Qon bosimi yaqqol pasayganda - tomir ichiga plazma o'rnini bosuvchi eritmalar va vazopressorlarni yuborish.

Gipoglikemiyada dekstroza (glyukoza)ni tomir ichiga yuborish ko'rsatilishi mumkin.

AV blokadada: bemorlar doimiy nazorat ostida bo'lishlari va epinefrin kabi beta-adrenomimetiklar bilan davolanishlari kerak. Zarur bo'lganda - sun'iy ritm boshqaruvchisini o'rnatish.

SYuY kechishi kuchayganda - diuretiklar, ijobiy inotrop ta'sirga ega preparatlar, shuningdek vazodilatatorlarni tomir ichiga yuborish.

Bronxospazmda - bronxodilatatorlar, shu jumladan beta2-adrenomimetiklar va/yoki aminofillinni buyurish.

Bisoprolol preparatini qabul qilayotgan bemorlar ahvolini nazorat qilish o'z ichiga YUUS va QBn o'lchashni, EKG o'tkazishni, qandli diabeti bo'lgan bemorlarda qonda glyukoza konsentratsiyasini aniqlashni (4-5 oyda 1 marta) olishi kerak. Keksa yoshdagi bemorlarda buyrak funksiyasini kuzatib borish tavsiya etiladi (4-5 oyda 1 marta).

Bemorga YUUSni hisoblash usulini o'rgatish va YUUS daqiqasiga 60 zarbadan kam bo'lganda shifokor maslahati zarurligi haqida yo'riqnoma berish kerak.

Davolashni boshlashdan oldin o'pka-bronx anamnezi og'irlashgan bemorlarda tashqi nafas funksiyasini tekshirish tavsiya etiladi.

Kontakt linzalardan foydalanadigan bemorlar preparat bilan davolash fonida ko'z yoshi suyuqligi ishlab chiqarilishi kamayishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.

Feoxromotsitoma bo'lgan bemorlarda Bisoprolol preparatini qo'llashda paradoksal arterial gipertenziya rivojlanishi xavfi mavjud (agar oldindan alfa-adrenoreseptorlarning samarali blokadasiga erishilmagan bo'lsa).

Tireotoksikozda bisoprolol tireotoksikozning ayrim klinik belgilarini (masalan, taxikardiyani) niqoblashi mumkin. Tireotoksikoz bo'lgan bemorlarda preparatni keskin bekor qilish mumkin emas, chunki bu simptomatikaning kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Qandli diabetda gipoglikemiya chaqirgan taxikardiyani niqoblashi mumkin. Noselektiv beta-adrenoblokatorlardan farqli o'laroq, insulin chaqirgan gipoglikemiyani deyarli kuchaytirmaydi va qondagi glyukoza konsentratsiyasining me'yoriy qiymatgacha tiklanishini kechiktirmaydi.

Klonidin bilan bir vaqtda qo'llanilganda, uning qabulini Bisoprolol preparati bekor qilinganidan keyin bir necha kun o'tgachgina to'xtatish mumkin.

Og'irlashgan allergologik anamnez fonida yuqori sezuvchanlik reaksiyasi yaqqolligi kuchayishi va epinefrin (adrenalin)ning odatdagi dozalaridan samara bo'lmasligi mumkin.

Rejali jarrohlik davolashni o'tkazish zarurati bo'lganda, preparatni umumiy anesteziya o'tkazilishidan 48 soat oldin bekor qilish kerak. Agar bemor jarrohlik amaliyotidan oldin preparatni qabul qilgan bo'lsa, unga minimal salbiy inotrop ta'sirga ega umumiy anesteziya uchun dori vositasini tanlash kerak.

Sayyor nervning retsiprok faollashuvini vena ichiga atropin (1-2 mg) yuborish orqali bartaraf etish mumkin.

Katexolaminlar deposini kamaytiradigan dori vositalari (shu jumladan rezerpin), beta-adrenoblokatorlar ta'sirini kuchaytirishi mumkin, shuning uchun dori vositalarining bunday birikmalarini qabul qilayotgan bemorlar yaqqol QB pasayishi yoki bradikardiyani aniqlash maqsadida shifokorning doimiy nazorati ostida bo'lishlari kerak.

Bronxospastik kasalliklari bo'lgan bemorlarga kardioselektiv beta-adrenoblokatorlarni boshqa gipotenziv vositalarni ko'tara olmaslik va/yoki samarasizlik holatida ehtiyotkorlik bilan tayinlash mumkin. Beta-adrenoblokatorlar qabul qilish fonida yondosh bronxial astmasi bo'lgan bemorlarda nafas yo'llari qarshiligi kuchayishi mumkin. Bisoprolol preparati dozasi oshirilganda bunday bemorlarda bronxospazm rivojlanishi xavfi paydo bo'ladi.

Bemorlarda kuchayib boruvchi bradikardiya (YUUS daqiqasiga 50 zarbadan kam), QBning yaqqol pasayishi (sistolik QB 100 mm sim. ust. dan past), AV blokada aniqlanganda, dozani kamaytirish yoki davolashni to'xtatish kerak.

Depressiya rivojlanganda Bisoprolol preparati bilan davolashni to'xtatish tavsiya etiladi. Og'ir aritmiyalar va miokard infarkti rivojlanishi xavfi tufayli davolashni keskin to'xtatish mumkin emas. Preparatni bekor qilish asta-sekin, 2 hafta va undan ko'proq vaqt davomida (dozani 3-4 kunda 25% ga kamaytirib) dozani pasaytirish orqali amalga oshiriladi.

Preparatni qon va siydikda katexolaminlar, normetanefrin, vanilinminda kislotasi, antinuklear antitelolar titrlarini tekshirishdan oldin bekor qilish kerak.

Chekuvchilarda beta-adrenoblokatorlar samaradorligi pastroq.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri:

Bisoprolol preparatini qo'llash YIK bo'lgan bemorlardagi tadqiqot natijalariga ko'ra transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi. Biroq individual reaksiyalar oqibatida transport vositalarini boshqarish yoki texnik murakkab mexanizmlar bilan ishlash qobiliyati buzilishi mumkin. Bunga ayniqsa davolash boshida, doza o'zgartirilgandan so'ng, shuningdek alkogol bir vaqtda iste'mol qilinganda alohida e'tibor berish kerak.

- Preparat komponentlariga va boshqa beta-adrenoblokatorlarga yuqori sezuvchanlik;

- o'tkir yurak yetishmovchiligi va inotrop terapiya talab etiladigan dekompensatsiya bosqichidagi surunkali yurak yetishmovchiligi;

- kardiogen shok;

- kollaps;

- kardiostimulyatorsiz II-III darajali AV blokada;

- sinoatrial blokada;

- sinus tuguni zaifligi sindromi;

- bradikardiya (davolash boshlanishidan oldin YuUQ minutiga 60 tadan kam);

- og'ir arterial gipotenziya (sistolik qon bosimi 100 mm sim. ust. dan past)

- kardiomegaliya (yurak yetishmovchiligi belgilari bo'lmagan holda);

- anamnezda bronxial astma va o'pkaning surunkali obstruktiv kasalligining (O'SOK) og'ir shakllari;

- periferik qon aylanishining yaqqol buzilishlari;

- Reyno sindromi;

- metabolik atsidoz;

- feoxromotsitoma (alfa-adrenoblokatorlarni bir vaqtda qo'llamasdan);

- monoaminoksidaza (MAO) ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilish (MAO B turi ingibitorlari bundan mustasno);

- 18 yoshgacha bo'lganlar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Ehtiyotkorlik bilan:

Psoriaz, depressiya (shu jumladan anamnezda), qandli diabet (gipoglikemiya belgilarini niqoblashi mumkin), allergik reaksiyalar (anamnezda), bronxospazm (anamnezda), desensibilizatsiya qiluvchi terapiya o'tkazish, Prinsmetal stenokardiyasi, I darajali AV blokada, buyrak funksiyasining yaqqol buzilishlari (kreatinin klirensi (KK) minutiga 20 ml dan kam); jigar funksiyasining og'ir buzilishlari; gipertireoz, keksa yosh, restriktiv kardiomiopatiya, tug'ma yurak nuqsonlari yoki yaqqol gemodinamik buzilishlar bilan kechuvchi yurak klapanlari nuqsoni, so'nggi 3 oy ichida miokard infarkti bilan kechgan SYuY, qat'iy dieta.



Homiladorlik va laktatsiya:

Homiladorlik

Bisoprolol bevosita sitotoksik, mutagen va teratogen ta'sir ko'rsatmaydi, ammo homiladorlik kechishiga va/yoki homilaga yoki yangi tug'ilgan chaqaloqqa zararli ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan farmakologik ta'sirlarga ega. Odatda beta-adrenoblokatorlar platsentar perfuziyani kamaytiradi, bu homila o'sishining sekinlashishiga, homilaning ona qornida nobud bo'lishiga, tushishiga yoki erta tug'ilishga olib keladi. Homila va yangi tug'ilgan chaqaloqda patologik reaksiyalar, masalan, ona qornida rivojlanishning kechikishi, gipoglikemiya, bradikardiya paydo bo'lishi mumkin.

Bisoprololni homiladorlik paytida qo'llash tavsiya etilmaydi, faqat ona uchun foyda homila va/yoki bola uchun nojo'ya ta'sirlar xavfidan yuqori bo'lgan hollarda qo'llash mumkin. Bisoprolol bilan davolash zarur deb topilgan hollarda, platsenta va bachadondagi qon oqimini kuzatish, shuningdek, bo'lajak bolaning o'sishi va rivojlanishini kuzatish va homiladorlik va/yoki homilaga nisbatan istalmagan hodisalar paydo bo'lgan taqdirda muqobil davolash usullarini qo'llash kerak. Yangi tug'ilgan chaqaloqni tug'ruqdan keyin yaxshilab tekshirish kerak. Gipoglikemiya va bradikardiya belgilari odatda hayotning dastlabki 3 kunida paydo bo'ladi.

Emizish davri

Bisoprololning ko'krak sutiga o'tishi haqida ma'lumotlar yo'q. Shuning uchun Bisoprolol preparatini emizish davrida ayollarga qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Agar emizish davrida preparatni qo'llash zarur bo'lsa, emizishni to'xtatish kerak.

Dori vositalarining samaradorligi va o'zlashtirilishiga boshqa dori vositalarining bir vaqtda qo'llanilishi ta'sir qilishi mumkin. Bunday o'zaro ta'sir ikki dori vositasi qisqa vaqt oralig'ida qabul qilingan hollarda ham yuz berishi mumkin. Shifokorni boshqa dori vositalari qo'llanilayotgani haqida, hatto ular shifokor receptisiz qabul qilingan bo'lsa ham (ya'ni retseptsiz beriladigan preparatlar), xabardor qilish kerak.

Tavsiya etilmaydigan kombinatsiyalar

I sinf aritmiyaga qarshi vositalar (masalan, xinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon) bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda AV o'tkazuvchanlikni va yurakning qisqarish qobiliyatini pasaytirishi mumkin.

Verapamil va kamroq darajada, diltiazem turidagi "sekin" kaltsiy kanallari blokatorlari (SKKB) bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda miokard qisqaruvchanligining pasayishiga va AV o'tkazuvchanlikning buzilishiga olib kelishi mumkin. Xususan, beta-adrenoblokatorlarni qabul qilayotgan bemorlarga verapamilni tomir ichiga yuborish yaqqol arterial gipertenziya va AV blokadaga olib kelishi mumkin.

Markaziy ta'sirga ega gipotenziv vositalar (klonidin, metildopa, moksonidin, rilmenidin kabi) yurak qisqarishlari sonining kamayishiga va yurakdan qon otilib chiqishining pasayishiga, shuningdek markaziy simpatik tonusning pasayishi oqibatida vazodilatatsiyaga olib kelishi mumkin. Keskin bekor qilish, ayniqsa beta-adrenoblokator bekor qilinishidan oldin, "rikoshet" arterial gipertenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Alohida ehtiyotkorlikni talab qiluvchi kombinatsiyalar

Digidropiridin hosilasi bo'lgan SKKB (masalan, nifedipin, felodipin, amlodipin) bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYY) bo'lgan bemorlarda yurak qisqarish funktsiyasining keyinchalik yomonlashishi xavfini istisno qilib bo'lmaydi.

III sinf aritmiyaga qarshi vositalar (masalan, amiodaron) AV o'tkazuvchanlik buzilishini kuchaytirishi mumkin.

Mahalliy qo'llash uchun beta-adrenoblokatorlarning ta'siri (masalan, glaukomani davolash uchun ko'z tomchilari) bisoprololning tizimli samaralarini (AB pasayishi, YQS kamayishi) kuchaytirishi mumkin.

Parasimpatomimetiklar bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda AV o'tkazuvchanlik buzilishini kuchaytirishi va bradikardiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.



Insulin va ichga qabul qilish uchun gipoglikemik vositalarning gipoglikemik ta'siri kuchayishi mumkin. Gipoglikemiya belgilari - xususan taxikardiya - niqoblanishi yoki bostirilishi mumkin. Bunday o'zaro ta'sirlar noselektiv beta-adrenoblokatorlar qo'llanilganda ko'proq ehtimolga ega.

Umumiy anesteziya o'tkazish uchun vositalar kardiodepressiv ta'sir xavfini oshirib, arterial gipotenziyaga olib kelishi mumkin ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang).

Yurak glikozidlari bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda impuls o'tish vaqtining uzayishiga va shu tariqa bradikardiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi vositalar (NYAQV) bisoprololning antigipertenziv samarasini pasaytirishi mumkin.

Bisoprolol preparatini beta-adrenomimetiklar (masalan, izoprenalin, dobutamin) bilan bir vaqtda qo'llash ikkala preparat samarasining pasayishiga olib kelishi mumkin. Bisoprololning beta- va alfa-adrenoretseptorlarga ta'sir qiluvchi adrenomimetiklar (masalan, norepinefrin, epinefrin) bilan kombinatsiyasi ushbu vositalarning alfa-adrenoretseptorlar ishtirokida yuzaga keladigan vazokonstriktor samaralarini kuchaytirib, AB ning oshishiga olib kelishi mumkin. Bunday o'zaro ta'sirlar noselektiv beta-adrenoblokatorlar qo'llanilganda ko'proq ehtimolga ega.

Gipotenziv vositalar, shuningdek ehtimoliy antigipertenziv samaraga ega boshqa vositalar (masalan, tritsiklik antidepressantlar, barbituratlar, fenotiazinlar) bisoprololning gipotenziv samarasini kuchaytirishi mumkin.

Mefloxin bisoprolol bilan bir vaqtda qo'llanilganda bradikardiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

MAO ingibitorlari (MAO V turidagi ingibitorlardan tashqari) beta-adrenoblokatorlarning gipotenziv samarasini kuchaytirishi mumkin. Bir vaqtda qo'llash shuningdek gipertonik kriz rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Immunoterapiya uchun ishlatiladigan allergenlar yoki teri sinamalari uchun allergen ekstraktlari bisoprolol qabul qilayotgan bemorlarda og'ir tizimli allergik reaksiyalar yoki anafilaksiya yuzaga kelishi xavfini oshiradi.

Tomir ichiga yuborish uchun yod saqlovchi rentgenokontrast diagnostik vositalar anafilaktik reaksiyalar rivojlanish xavfini oshiradi.

Fenitoin tomir ichiga yuborilganda, ingalyatsion anesteziya uchun vositalar (uglevodorod hosilalari) kardiodepressiv ta'sirning yaqqolligini va AB pasayishi ehtimolini oshiradi.

Lidokain va ksantinlarning (teofillindan tashqari) klirensi qon plazmasida ularning konsentratsiyasi ehtimoliy oshishi munosabati bilan pasayishi mumkin, ayniqsa chekish ta'sirida teofillin klirensi dastlab yuqori bo'lgan bemorlarda.