QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA
MIKOZEVS
MISOZEVS
Preparatning savdo nomi: Mikozevs
Ta‘sir etuvchi modda (XPN): flukonazol
Dori shakli: kapsulalar.
Tarkibi:
bir kapsula quyidagilarni saqlaydi:
faol modda: flukonazol – 50 mg yoki 150 mg.
yordamchi modda: suvsiz laktoza.
Ta‘rifi:
50 mg kapsulalar: oq rangli to‘q sariq qopqoqli, oq rangli kukun bilan to‘ldirilgan “2” o‘lchamli qattiq jelatin kapsulalar.
150 mg kapsulalar: oq rangli pushti qopqoqli, oq rangli kukun bilan to‘ldirilgan “2” o‘lchamli qattiq jelatin kapsulalar.
Farmakoterapevtik guruhi: Zamburug‘larga qarshi vosita.
ATX kodi: J02AC01
Farmakologik xususiyatlari
Flukonazol triazol zamburug‘larga qarshi vositalar sinfining yangi vakilidir. Zamburug‘larning sitoxrom R450 ga bog‘liq fermentlarining faolligini susaytirib, yuqori spesifik ta‘sirga ega. Zamburug‘ hujayralarining lanosterolini ergosterolga aylanishini bloklaydi; hujayra membranasining o‘tkazuvchanligini oshiradi, uning o‘sishi va replikasiyasini buzadi. Flukonazol zamburug‘larning sitoxrom R450 uchun yuqori tanlovchisi bo‘lib, odam organizmida bu fermentlarni deyarli susaytirmaydi (itrakonazol, klotrimazol, ekonazol va ketokonazol bilan solishtirganda, odam jigari mikrosomalarida sitoxrom R450 ga bog‘liq oksidlanish jarayonlarini kamroq darajada bostiradi). Antiandrogen faollikka ega emas.
Opportunistik mikozlarda, shu jumladan Candida spp. chaqirgan (shu jumladan immunodepressiya fonidagi kandidozning yoyilgan shakllari), Cryptococcus neoformans va Coccidioides immitis (shu jumladan bosh miya ichki infeksiyalari), Microsporum spp. va Trichophyton spp.; Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum chaqirgan endemik mikozlarda (shu jumladan immunodepressiyadagi) faol.
Farmakokinetikasi
So‘rilishi
Ichga qabul qilinganidan keyin flukonazol yaxshi so‘riladi. Bir vaqtda ovqat qabul qilish, ichga qabul qilinganida preparatning so‘rilish tezligiga ta‘sir qilmaydi. 150 mg flukonazol och qoringa ichga qabul qilinganidan keyin maksimal konsentrasiyaga (TSmax) erishish vaqti – 0,5-1,5 soat va 2,5-3,5 mg/l dozada vena ichiga yuborilganidagi plazma konsentrasiyasidan 90% ni tashkil qiladi.
Taqsimlanishi
Plazmadagi konsentrasiyasi bevosita dozaga bog‘liq bo‘ladi. Preparatning plazmadagi muvozanat konsentrasiyasiga (Sss) qabul qilishning 4-5-nchi kunlarida erishiladi (sutkada 1 marta qabul qilinganida). Odatdagi sutkalik dozadan ikki marta yuqori bo‘lgan “zarb” dozani yuborish (birinchi kuni), 2-nchi kuni muvofiq 90% Sss konsentrasiyasiga erishish imkoniyatini beradi. Organizmning barcha suyuqliklariga yaxshi kiradi. Faol moddaning ko‘krak suti, bo‘g‘im suyuqligi, so‘lak, balg‘am va peritoneal suyuqligidagi konsentrasiyasi plazmadagi bilan o‘xshash. Qin sekretidagi doimiy qiymatlarga ichga qabul qilgandan keyin 8 soat o‘tgach erishiladi va shu darajada kamida 24 soat tutib turiladi. Orqa miya suyuqligiga (OMS) yaxshi kiradi, zamburug‘li meningitda OMS konsentrasiyasi plazmadagining taxminan 85% ni tashkil qiladi. 50 mg doza sutkada 1 marta qabul qilinganida 12 kundan keyin flukonazolning konsentrasiyasi 73 mkg/g ni tashkil qilgan, davolash to‘xtatilganidan keyin 7 kun o‘tgach esa u 5,8 mkg/g ni tashkil qilgan. Ichga 150 mg haftada 1 marta qabul qilgandan keyin – 7-nchi kuni terining shox qavatidagi flukonazolning konsentrasiyasi 23,4 mkg/g ni, ikkinchi doza qabul qilgandan keyin 7 kun o‘tgach esa – 7,1 mkg/g ni tashkil qilgan.
150 mg dozada haftada 1 marta 4-oylik qo‘llashdan keyin tirnoqlardagi konsentrasiyasi: sog‘lom tirnoqlarda – 4,05 mkg/g, shikastlanganlarda – 1,8 mkg/g. Davolash yakunlanganidan keyin 6 oy o‘tgach, flukonazol oldingidek tirnoqlarda aniqlanadi.
Taqsimlanishning taxmin qilingan xajmi (Vd) organizmdagi hujayra tashqarisidagi suyuqlikning umumiy miqdoriga yaqinlashadi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi past -11-12%.
Metabolizmi va chiqarilishi
Yarim chiqarilish davri (T1/2) – 30 soat. Jigarda CYP2C9 izofermentning ingibitori hisoblanadi. Asosan buyraklar orqali (80% – o‘zgarmagan holda, 11% – metabolitlari ko‘rinishida) chiqariladi. Flukonazolning klirensi kreatinin klirensiga proporsional.
Flukonazolning farmakokinetikasi buyraklarning funksional xolatiga ahamiyatli darajada bog‘liq bo‘lib, bunda T1/2 va kreatinin klirensi (KK) orasida teskari bog‘liqlik mavjud. 3 soat davomidagi gemodializdan keyin flukonazolning plazmadagi konsentrasiyasi 50% ga pasayadi.
Flukonazolning farmakokinetikasi vena ichiga yuborilganida va ichga qabul qilinganida o‘xshash, bu qabul qilishni biridan boshqasiga yengil o‘tish imkonini beradi.
Qo‘llanilishi
Qo‘llash usuli va dozalari
Ichga buyuriladi.
Orofarengial kandidozda preparat odatda 50-100 mg dan sutkada 1 marta buyuriladi; davolashning davomiyligi – 7-14 kun. Zarurati bo‘lganida, immunitetni yaqqol pasayishi bo‘lgan bemorlarda davolash davomliroq bo‘lishi mumkin. OITS bo‘lgan bemorlarda orofarengial kandidozning qaytalanishlarini oldini olish uchun, birlamchi davolashning to‘liq kursi yakunlanganidan keyin, preparat 150 mg dan haftada 1 marta buyurilishi mumkin.
Vaginal kandidozda flukonazol bir marta ichga 150 mg dozada qabul qilinadi. Vaginal kandidozning qaytalanishlari tez-tezligini pasaytirish uchun preparat 150 mg dozada oyda 1 marta qo‘llash mumkin. Davolashning davomiyligi shaxsiy ravishda belgilanadi; u 4 dan 12 oygacha o‘zgaradi. Ayrim bemorlarga tez-tezroq qo‘llash talab qilinishi mumkin.
Candida spp. chaqirgan balanitda, flukonazol ichga bir marta 150 mg dozada buyuriladi.
Kandidozni oldini olish uchun zamburug‘li infeksiyani rivojlanish xavfini darajasiga qarab, flukonazolning tavsiya etiladigan dozasi sutkada 1 marta 50-400 mg ni tashkil qiladi. Tarqalgan infeksiyaning yuqori xavfi bo‘lganida, masalan kutilayotgan yaqqol yoki uzoq muddat saqlanayotgan neytropeniyali bemorlarda, tavsiya etilgan doza sutkada 1 marta 400 mg ni tashkil qiladi. Flukonazol kutilayotgan neytropeniyadan bir necha kun oldin; neytrofillar soni 1000/mm3 dan ko‘proqqa oshganidan keyin yana 7 sutka davomida buyuriladi.
Teri mikozlarida, shu jumladan, oyoq panjalari, chov sohasining terisini mikozlari va terining kandidozlarida tavsiya etiladigan doza 150 mg haftada 1 marta yoki 50 mg sutkada 1 martani tashkil qiladi. Davolash davomiyligi odatdagi xollarda 2-4 haftani tashkil qiladi, lekin oyoq panjalarining mikozlarida davomliroq (6 haftagacha) davolash talab qilinishi mumkin.
Kepaklanuvchi temiratkida – 300 mg haftada 1 marta 2 hafta davomida, ayrim bemorlarga haftada 300 mg uchinchi doza talab qilinishi mumkin, shu vaqtning o‘zida bir qism hollarda 300 mg – 400 mg bir marta qabul qilish yetarli bo‘ladi; davolashning muqobil tartibi 50 mg dan kuniga 1 marta 2-4 hafta davomida qo‘llash hisoblanadi.
Onixomikozda tavsiya qilingan doza 150 mg haftada 1 martani tashkil qiladi. Davolashni infeksiyalangan tirnoq almashgunicha (infeksiyalanmagan tirnoq o‘sib chiqkunicha) davom ettirish kerak. Qo‘llar va oyoq panjasi barmoqlarida tirnoqlarni takroriy o‘sishi uchun muvofiq 3-6 oylar va 6-12 oylar talab qilinadi. Lekin o‘sish tezligi turli odamlarda, shuningdek yoshga qarab keng chegaralarda o‘zgarishi mumkin.
Bolalarda kattalardagi o‘xshash infeksiyalardagi kabi, davolash davomiyligi klinik va mikologik samaraga bog‘liq. Bolalarda preparatni kattalardagidan, ya‘ni sutkada 400 mg dan ko‘p bo‘lmagan yuqori sutkalik dozalarda qo‘llash mumkin emas. Preparat har kuni sutkada 1 marta qo‘llanadi.
Qizilo‘ngach kandidozida bolalarda flukonazol bir marta 3 mg/kg sutkalik dozada, quyidagi o‘rtacha dozalarda buyuriladi: 3-6 yoshda (tana vazni 15-20 kg) – 50 mg; 7-9 yoshda (tana vazni 21-29 kg) – 50-100 mg; 10-12 yoshda (tana vazni 30-40 kg) – 100-150 mg; 12-15 yoshda (tana vazni 40-50 kg) – 100-150 mg. Davolash davomiyligi – kamida 3 hafta va simptomlar regresiyasidan keyin yana 2 hafta davomida.
Shilliq qavatlarning kandidozida bolalarda flukonazol bir marta 3 mg/kg sutkalik dozada, quyidagi o‘rtacha dozalarda buyuriladi: 3-6 yoshda (tana vazni 15-20 kg) – 1-nchi kuni 100-150 mg, keyin – 50 mg dan; 7-9 yoshda (tana vazni 21-29 kg) – 1-nchi kuni -100-200 mg, keyin – 100 mg dan; 10-12 yoshda (tana vazni 30-40 kg) – 1-nchi kuni – 100-150 mg, keyin – 100 mg dan; 12-15 yoshda (tana vazni 40-50 kg) – 1-nchi kuni – 250-300 mg, keyin – 100-150 mg dan. Davolash davomiyligi – kamida 3 hafta.
Yoyilgan kandidozda va kriptokokkli infeksiyada (shu jumladan meningitda) bolalarda flukonazol bir marta 6-12 mg/kg sutkalik dozada, quyidagi o‘rtacha dozalarda buyuriladi: 3-6 yoshda (tana vazni 15-20 kg) – 100-250 mg; 7-9 yoshda (tana vazni 21-29 kg) – 100-300 mg; 10-12 yoshda (tana vazni 30-40 kg) – 200-350 mg; 12-15 yoshda (tana vazni 40-50 kg) – 250-400 mg. Davolash davomiyligi – 10-12 hafta davomida (likvorda qo‘zg‘atuvchilarning yo‘qligi laboratoriyada tasdiqlanmagunicha)
Immuniteti pasaygan bolalarda zamburug‘li infeksiyalarni oldini olish uchun, ularda infeksiyani rivojlanish xavfi sitotoksik ximioterapiya yoki nur bilan davolash natijasida rivojlanayotgan neytropeniya bilan bog‘liq, flukonazol induksiyalangan neytropeniyaning yaqqolligi va saqlanishini davomiyligiga qarab, quyidagi o‘rtacha dozalarda buyuriladi: 3-6 yoshda (tana vazni 15-20 kg) – 50-250 mg; 7-9 yoshda (tana vazni 21-29 kg) – 50-300 mg; 10-12 yoshda (tana vazni 30-40 kg) – 100-350 mg; 12-15 yoshda (tana vazni 40-50 kg) – 100-400 mg. Davolash davomiyligi – induksiyalangan neytropeniya bartaraf qilingunicha.
Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan bolalarda preparatning sutkalik dozasini, buyrak yetishmovchiligining yaqqollik darajasiga muvofiq kamaytirish kerak (kattalardagi kabi proporsional bog‘liqlikda).
Keksa yoshdagi bemorlarda buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lmaganida, preparatni dozalashni odatdagi tartibiga amal qilish kerak. Buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 50 ml dan kam) bo‘lgan bemorlarda, dozalashga tartibini quyida ko‘rsatilgandek tuzatish kiritish kerak.
Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash. Flukonazol asosan siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. U bir marta qabul qilinganida dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga preparat takror buyurilganida, dastlab 50 mg dan 400 mg gacha bo‘lgan “zarb” dozani yuborish kerak. Agar kreatinin klirensi (KK) minutiga 50 ml ni tashkil qilsa, preparatning odatdagi dozasi (tavsiya etilgan dozaning 100%) sutkada bir marta qo‘llanadi. KK minutiga 11 dan 50 ml gacha bo‘lsa, tavsiya etilgan dozaning 50% ga teng doza qo‘llanadi. Muntazam dializda bo‘lgan bemorlarda preparatning bir dozasi har bir gemodializ seansidan keyin qo‘llanadi.
Nojo‘ya ta‘sirlari
Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ta‘mni o‘zgarishi, qusish, ko‘ngil aynishi, diareya, meteorizm, qorin og‘rig‘i, jigar faoliyatini buzilishi (sariqlik, giperbilirubinemiya, alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza, ishqoriy fosfataza faolligini oshishi, gepatit, gepatosellyulyar nekroz), shu jumladan o‘lim bilan yakunlanuvchi.
Nerv tizimi tomonidan: bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, tirishishlar.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: QT intervali davomiyligini oshishi, yurak qorinchalarini xilpillashi/titrashi.
Qon yaratish a‘zolari tomonidan: leykopeniya, trombositopeniya, neytropeniya, agranulositoz.
Allergik reaksiyalar: teri toshmasi, ko‘p shaklli ekssudativ eritema (shu jumladan Stivens-Djonson sindromi), toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi), anafilaktoid reaksiyalar (shu jumladan angionevrotik shish, yuzning shishi, eshakemi, terini qichishishi).
Boshqalar: buyrak faoliyatini buzilishi, alopesiya, giperxolesterinemiya, gipertrigliseridemiya, gipokaliemiya.
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
Ehtiyotkorlik bilan: jigar va/yoki buyrak yetishmovchiligi, yuzaki zamburug‘li infeksiyasi va invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan pasientlarda flukonazolni qo‘llash fonida toshma paydo bo‘lishi, ko‘p sonli xavf omillari (yurakning organik kasalliklari, elektrolit muvozanatini buzilishi, aritmiya chaqiruvchi dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish) bo‘lgan potensial proaritmogen holatlar, potensial gepatotoksik preparatlarni bir vaqtda qabul qilish, alkogolizm. Terfenadinni va flukonazolni sutkada 400 mg dan kamroq dozada bir vaqtda qabul qilish.
Dorilarning o‘zaro ta‘siri
Antikoagulyantlar. Flukonazol kumarin antikoagulyantlarining (masalan, varfarinning) protrombin vaqtini o‘rtacha 12% ga oshiradi, shuning uchun flukonazol va kumarin antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqtini sinchiklab nazorat qilish kerak.
Sulfonilmochevina preparatlari. Flukonazol va sulfonilmochevinaning peroral preparatlari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) bir vaqtda qabul qilinganida, ushbu preparatlarning yarim chiqarilish davri uzayadi, bu gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin. Qondagi glyukozaning konsentrasiyasini vaqti-vaqti bilan nazorat qilish va zarurati bo‘lganida gipoglikemik dori vositalarining dozasiga tuzatish kiritish kerak.
Gidroxlortiazid. Flukonazolning plazmadagi konsentrasiyasini 40% ga oshiradi, lekin bu bir vaqtda diuretiklarni qabul qilayotgan bemorlarda flukonazolning dozalash tartibini o‘zgartirishni talab qilmaydi.
Fenitoin. Flukonazol va fenitoinni bir vaqtda qabul qilish, fenitoinning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli darajagacha oshishi bilan birga kechadi. Shuning uchun fenitoinning darajasini monitorlash va zardobdagi terapevtik konsentrasiyasini ta‘minlash uchun uning dozasini tanlash kerak.
Peroral kontraseptivlar. Flukonazolni ko‘p marta qo‘llash (50-200 mg dozalarda) majmuaviy homiladorlikka qarshi vositalarning samaradorligiga ta‘sir ko‘rsatmaydi.
Rifampisin. Flukonazol va rifampisinni bir vaqtda qo‘llash, flukonazolning “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydonni 25% ga va yarim chiqarilish davri davomiyligini 20% ga pasayishiga olib kelgan. Ular bir vaqtda buyurilganida flukonazolning dozasini oshirish kerak.
Siklosporin. Sutkada 200 mg dozada flukonazol bilan davolashda, qonda siklosporinning konsentrasiyasi oshadi.
Teofillin. Flukonazol teofillinning yarim chiqarilish davrini uzaytiradi va intoksikasiya rivojlanishi xavfini oshiradi (uning dozasiga tuzatish kiritish kerak).
Terfenadin. Sutkada 400 mg va ko‘proq flukonazolni terfenadin bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. Sutkada 400 mg dan kamroq dozalarda flukonazol va terfenadin bilan birga davolashni shifokorning sinchkov nazorati ostida o‘tkazish kerak.
Sizaprid. Flukonazol va sizaprid bir vaqtda qabul qilinganida – yurak tomonidan noxush reaksiyalar, shu jumladan yurak qorinchalari taxikardiyasini paroksizmlari (torsades de pointes) kuzatiladi.
Nifabutin. Uveit xollari ta‘riflangan.
Takrolimus. Takrolimusning konsentrasiyasini oshiradi, shuning uchun nefrotoksik ta‘sirining xavfi oshadi.
Zidovudin. Flukonazol va zidovudin majmuasini qabul qilayotgan bemorlarda zidovudinning konsentrasiyasini oshishi kuzatiladi, u zidovudinni uning asosiy metabolitiga aylanishini pasayishi bilan chaqirilgan, shuning uchun zidovudinning nojo‘ya samaralarini oshishini kutish kerak.
Midazolam. Midazoldamning konsentrasiyasini oshiradi, shuning uchun psixomotor samaralar rivojlanishini xavfi oshadi (flukonazol ichga qo‘llanganida, vena ichiga nisbatan yaqqolroq).
Maxsus ko‘rsatmalar
Davolashni klinik-gematologik remissiya paydo bo‘lgunicha davom ettirish kerak. Davolashni muddatidan oldin to‘xtatish qaytalanishlarga olib keladi.
Davolashni ekish yoki boshqa laboratoriya tahlillarining natijalari yo‘qligida boshlash mumkin, lekin ular bo‘lganida fungisid davolashni muvofiq to‘g‘rilash tavsiya etiladi.
Davolash davomida qon ko‘rsatgichlarini, buyrak va jigar faoliyatini nazorat qilish kerak. Buyrak va jigar faoliyatini buzilishlari paydo bo‘lganida, preparatni qabul qilishni to‘xtatish kerak. Qator xollarda flukonazolni qo‘llash jigarning toksik o‘zgarishlari bilan birga kechgan. Flukonazol bilan bog‘liq bo‘lgan gepatotoksik samaralar xolatlarida, ularni umumiy sutkalik doza, davolash davomiyligi, bemorning jinsi va yoshiga aniq bog‘liqligi aniqlanmagan. Flukonazolning gepatotoksik ta‘siri odatda qaytuvchan bo‘ladi; davolash to‘xtatilganidan keyin uning belgilari yo‘qoladi. Flukonazol bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan jigarning shikastlanishini klinik belgilari paydo bo‘lganida, preparatni bekor qilish kerak.
OITS bo‘lgan bemorlar ko‘pchilik preparatlar qo‘llanganida og‘ir teri reaksiyalarning rivojlanishiga moyilroq bo‘ladilar. Yuzaki zamburug‘li infeksiyasi bo‘lgan bemorlarda toshma rivojlangan xolatlarida va u aniq flukonazol bilan bog‘liq sifatida baholanganida, preparatni bekor qilish kerak. Invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda toshma paydo bo‘lganida, ularni sinchiklab nazorat qilish va bullyoz o‘zgarishlar yoki ko‘p shaklli eritema paydo bo‘lganida, flukonazolni bekor qilish kerak.
Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi
Agar preparatni qo‘llashdan ona uchun foyda, homila uchun potensial xavfdan yuqori bo‘lsa, zamburug‘li infeksiyalarning og‘ir yoki xayotga xavf soluvchi shakllaridan tashqari, preparatni homiladorlarda qo‘llash maqsadga muvofiq emas.
Flukonazol ko‘krak sutida plazmadagi kabi konsentrasiyalarda bo‘ladi, shuning uchun laktasiya davrida uni buyurish tavsiya etilmaydi.
Avtotransportni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri
Nerv tizimi tomonidan nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lgan holatlarida, pasientlarga avtomobilni va boshqa mexanizmlarni boshqarishda, shuningdek diqqatni yuqori jamlashni va psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiluvchi faoliyat turlari bilan shug‘ullanishda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.
Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.
Dozani oshirib yuborilishi
8,2 g preparat qabul qilinganida gallyusinasiya va paranoidal hatti harakatlar paydo bo‘lgan holi ta‘riflangan. Bemor shifoxonaga yotqizilgan va uning holati 48 soat ichida normallashgan. Doza oshirib yuborilganida me‘dani yuvish, diurezni ko‘paytirishni ta‘minlash va simptomatik davolash o‘tkazish kerak. 3 soat gemodializ seansi o‘tkazilganidan so‘ng preparatning plazmadagi konsentrasiyasi 50% ga kamayadi.
Chikarilish shakli
50 mg va 150 mg dan kapsulalar.
Saqlash sharoiti
Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 250S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.
Yaroqlilik muddati
3 yil.
Dorixonalardan berish tartibi
Resept bo‘yicha – 50 mg №7; 150 mg №3.
Reseptsiz – 150 mg №1