RABISOP

•    Faol moddalarga yoki yordamchi moddalarga yoki boshqa АPF ingibitorlariga yuqori sezuvchanlik;
•    Oʼtkir yurak yetishmovchiligi yoki dekompensatsiya xurujlari (vena ichiga inotrop terapiya talab etilganda);
•    Kardiogen shok;
•    II yoki III darajali AV-blokada (kardiostimulyatorsiz);
•    Sinus tuguni disfunktsiyasi;
•    Sinoatrial blokada;
•    Simptomatik bradikardiya;
•    Simptomatik gipotoniya;
•    Ogʼir bronxial astma yoki ogʼir SOBL;
•    Periferik arteriyalarning ogʼir okklyuzion kasalliklari yoki Reyno sindromining ogʼir shakllari;
•    Davolanmagan feoxromotsitoma;
•    Metabolik atsidoz;
•    АPF ingibitorlari bilan avvalgi davolashda angionevrotik shish;
•    Nasliy yoki idiopatik angionevrotik shish;
•    Homiladorlikning II va III trimestri;
•    Qandli diabet yoki buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda aliskiren bilan birga qabul qilish (SKF < 60 ml/min/1,73 m²);
•    Sakubitril/valsartan bilan bir vaqtda qoʼllash;
•    Qonning manfiy zaryadlangan yuzalar bilan kontaktga kirishiga olib keluvchi ekstrakorporal muolajalar;
•    Ikki tomonlama buyrak arteriyasi stenozi yoki yagona ishlovchi buyrak arteriyasi stenozi.

Ta’sir mexanizmi
Bisoprolol
Bisoprolol beta1-selektiv adrenoretseptor blokatori bo‘lib, ichki simpatomimetik faollikka ega emas. U bronx va tomirlarning beta2-retseptorlariga kam ta’sir qiladi, shu sababli nafas yo‘llari qarshiligiga va metabolik jarayonlarga deyarli ta’sir ko‘rsatmaydi.
Ramipril
Ramiprilning faol metaboliti — ramiprilat — APF (angiotenzin aylantiruvchi ferment) ni ingibitsiya qiladi. Natijada:
•    angiotenzin II hosil bo‘lishi kamayadi
•    bradikinin parchalanishi sekinlashadi
•    qon tomirlar kengayadi
Bu esa qon bosimini pasaytiradi va aldosteron ajralishini kamaytiradi.
Farmakodinamik ta’siri
Bisoprolol:
•    maksimal ta’siri 3–4 soatda kuzatiladi
•    24 soat davomida ta’sir qiladi
•    qon bosimini pasaytiruvchi maksimal effekt 2 haftada rivojlanadi
•    yurak urish tezligini va kislorod iste’molini kamaytiradi
Ramipril:
Arterial gipertenziyada:
•    periferik qarshilikni kamaytiradi
•    qon bosimini yotgan va tik turgan holatda pasaytiradi
•    ta’siri 1–2 soatda boshlanadi
•    maksimal effekt 3–6 soatda
•    24 soat davom etadi
•    to‘liq effekt 3–4 haftada
Davolash to‘xtatilganda “rikoshet” (keskin oshish) kuzatilmaydi.
Yurak yetishmovchiligida:
•    yurak yuklamasini kamaytiradi
•    yurak chiqishini oshiradi
•    periferik qarshilikni kamaytiradi
•    neyroendokrin faollikni pasaytiradi

Bisoprolol
So‘rilishi:
•    90% so‘riladi
•    biokirishimi: ~85–90%
•    maksimal konsentratsiya: 2–3 soat
Taqsimlanishi:
•    taqsimlanish hajmi: 3,2 l/kg
•    oqsillar bilan bog‘lanishi: ~30%
Metabolizmi:
•    jigarda CYP3A4 orqali metabolizatsiya qilinadi
•    metabolitlari faol emas
Chiqarilishi:
•    50% — o‘zgarmagan holda buyrak orqali
•    50% — metabolitlar ko‘rinishida
•    yarim parchalanish davri: 10–12 soat
Maxsus bemor guruhlari
Jigar yetishmovchiligi:
•    yarim parchalanish davri uzayadi (~13,5 soat)
Buyrak yetishmovchiligi:
•    chiqarilishi sekinlashadi
•    dializ oralig‘ida T½ ortadi
Keksalar:
•    dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi
Yurak yetishmovchiligi:
•    plazmadagi daraja yuqoriroq
•    T½ ~17 soat
Ramipril
So‘rilishi (Absorbsiya)
Peroral qabul qilingandan so‘ng ramipril oshqozon-ichak traktidan tez so‘riladi. Plazmadagi maksimal konsentratsiyasi 1 soat ichida kuzatiladi. Siydik orqali chiqarilish ma’lumotlariga asoslanib, so‘rilish darajasi kamida 56% ni tashkil etadi va ovqat mavjudligi bunga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi.
Ramiprilat (faol metabolit) ning biokirishimi 2,5 mg va 5 mg dozalar uchun taxminan 45% ni tashkil qiladi.
Ramiprilatning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi preparat qabul qilingandan 2–4 soat o‘tgach kuzatiladi. Kuniga bir marta odatiy dozada qabul qilinganda barqaror konsentratsiyaga davolashning taxminan 4-kunida erishiladi.
Taqsimlanishi
Ramiprilning qon zardobidagi oqsillar bilan bog‘lanishi ~73%, ramiprilatniki esa ~56%.
Ramiprilat APF (angiotenzin aylantiruvchi ferment) bilan yuqori affinitet bilan bog‘lanadi va muvozanat holatiga sekin erishadi.
Ramipril tezda qondan chiqarilib, jigar, buyrak va o‘pkalarda keng tarqaladi.
•    Taqsimlanish hajmi: ~90 l
•    Ramiprilat uchun nisbiy hajm: ~500 l
Biotransformatsiya
Ramipril deyarli to‘liq quyidagilarga metabolizatsiyalanadi:
•    faol metabolit — ramiprilat
•    diketopiperazin efiri
•    diketopiperazin kislotasi
•    ramipril va ramiprilat glukuronidlari (faol emas)
Chiqarilishi
Peroral qabuldan so‘ng:
•    ~60% siydik bilan chiqariladi
•    ~40% najas bilan aniqlanadi
Siydikda o‘zgarmagan ramipril <2% ni tashkil qiladi.
Ramiprilat plazmada uch bosqichli kamayish ko‘rsatadi:
•    boshlang‘ich tez faza: T½ 2–4 soat
•    aniq eliminatsiya fazasi: 9–18 soat
•    terminal faza: >50 soat
Bir martalik 10 mg dozada:
•    tez faza: ~1,1–4,5 soat
•    sekin faza: ~110 soat
Ko‘p martalik qabulda:
•    samarali T½: 13–17 soat (5–10 mg)
•    past dozada (1,25–2,5 mg) uzoqroq
Normal buyrak funksiyasida to‘planish kuzatilmaydi.
Linearlik / nolinearlik
Ramiprilatning maksimal konsentratsiyasi dozaga to‘g‘ri proporsional.
5–50 mg oralig‘ida farmakokinetika deyarli chiziqli.
10–20 mg dozada kichik nolinearlik klinik ahamiyatga ega emas.
Maxsus populyatsiyalar
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar
Ramiprilning ramiprilatga aylanishi sekinlashadi.
Ramipril darajasi yuqori bo‘ladi, lekin ramiprilat maksimal konsentratsiyasi sog‘lomlarga yaqin.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Ramiprilat chiqarilishi kamayadi.
Plazmadagi darajasi yuqori bo‘ladi va sekin kamayadi.
Doza kreatinin klirensiga qarab moslashtiriladi.
Laktatsiya
Bir martalik dozada ona sutida juda kam miqdor aniqlangan.
Ko‘p martalik qabul ta’siri noma’lum.
Keksalar
Ramiprilatning Cmax va AUC yuqoriroq bo‘lishi mumkin.
Umuman olganda farmakokinetika yosh bemorlarnikiga o‘xshash.
Bolalar
2–16 yoshdagi bolalarda:
•    ramipril tez ramiprilatga aylanadi
•    Cmax: 2–3 soat
•    klirens tana vazniga bog‘liq
0,05 mg/kg → kattalardagi 5 mg ga mos
0,2 mg/kg → kattalardagi maksimal dozadan yuqori ta’sir
Yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar
•    ramipril va ramiprilat darajasi yuqori
•    uzoqroq saqlanadi
•    APF ingibitsiyasi kuchliroq

Past boshlang‘ich dozalar (1,25–2,5 mg) tavsiya etiladi
Irq
APF ingibitorlari qora tanli bemorlarda kamroq samarali bo‘lishi mumkin.

Homiladorlik
Mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, Rabizop I trimestrda tavsiya etilmaydi va II–III trimestrlarda qo‘llash mumkin emas.
Bisoprolol
Homiladorlikka salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin: platsentar qon aylanishi kamayishi, homila rivojlanishining sekinlashuvi, intrauterin o‘lim, tushish yoki erta tug‘ruq. Yangi tug‘ilganlarda gipoglikemiya va bradikardiya kuzatilishi mumkin. Zarurat bo‘lsa, beta1-selektiv blokatorlar afzal.
Homiladorlikda faqat zarur bo‘lsa qo‘llanadi va homila rivojlanishi nazorat qilinadi.
Ramipril
I trimestrda teratogen xavf to‘liq isbotlanmagan, lekin ehtimoli mavjud.
II–III trimestrda qo‘llash:
•    homilada buyrak shikastlanishi, oligogidramnioz, bosh suyagi rivojlanishining kechikishi
•    yangi tug‘ilganlarda: buyrak yetishmovchiligi, gipotenziya, giperkaliemiya
Shuning uchun homiladorlik aniqlansa, darhol bekor qilinadi.
Emizish
Rabizop laktatsiya davrida tavsiya etilmaydi.
Bisoprolol sutga o‘tishi noma’lum → emizish tavsiya etilmaydi.
Ramipril haqida ma’lumot yetarli emas → alternativ dori afzal

Bisoprolol
Belgilar:
•    bradikardiya
•    gipotenziya
•    bronxospazm
•    o‘tkir yurak yetishmovchiligi
•    gipoglikemiya
Davolash:
•    atropin (vena ichiga)
•    izoprenalin
•    suyuqliklar va vazopressorlar
•    zarur bo‘lsa kardiostimulyator
•    glyukoza (gipoglikemiyada)
Ramipril
Belgilar:
•    kuchli vazodilatatsiya
•    gipotenziya, shok
•    bradikardiya
•    elektrolit buzilishi
•    buyrak yetishmovchiligi
Davolash:
•    simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi
•    oshqozonni yuvish, sorbentlar
•    gemodinamikani tiklash
•    gemodializ kam samarali

Barcha ehtiyot choralari preparatning har bir komponentiga tegishli.
Homiladorlik
АPF ingibitorlari homiladorlikdan oldin yoki homiladorlik vaqtida qoʼllanmasligi kerak. Homiladorlik aniqlansa — darhol bekor qilinadi.
Gipotoniya xavfi boʼlgan bemorlar
RААS faol boʼlgan bemorlarda qon bosimi keskin tushishi va buyrak funktsiyasi yomonlashishi mumkin.
Quyidagi holatlarda nazorat talab etiladi:
•    ogʼir gipertoniya
•    dekompensatsiyalangan yurak yetishmovchiligi
•    klapan stenozi
•    buyrak arteriyasi stenozi
•    gipovolemiya
•    tsirroz va astsit
•    operatsiyadan keyingi holat
RААS ikki karra blokadasi
Tavsiya etilmaydi. Faqat mutaxassis nazoratida qoʼllanadi.
Buyrak funktsiyasini nazorat qilish
Davolashdan oldin va davomida tekshirish zarur.
Аngionevrotik shish
АPF ingibitorlari bilan bogʼliq.
Аniqlansa — preparat darhol bekor qilinadi va shoshilinch yordam koʼrsatiladi.
Аnafilaktik reaktsiyalar
Аllergenlar taʼsirida xavf oshadi.
Elektrolitlar nazorati
Giperkaliemiya:
Аyniqsa:
•    keksa yosh
•    buyrak kasalliklari
•    diabet
•    kaliy saqlovchi dorilar
Giponatriemiya:
SIADH sindromi kuzatilishi mumkin.
Qon koʼrsatkichlari
Leykotsitlar nazorati talab etiladi (neytropeniya xavfi).
Etnik xususiyatlar
Qora tanli bemorlarda samara pastroq boʼlishi mumkin.
Yoʼtal
Quruq, doimiy, davo toʼxtatilgandan keyin yoʼqoladi.
Davolashni toʼxtatish
Keskin toʼxtatish mumkin emas — dozani asta-sekin kamaytirish kerak.
Bradikardiya
Yurak urishi 50–55/daq dan past boʼlsa — doza kamaytiriladi.
AV-blokada (I daraja)
Ehtiyotkorlik bilan qoʼllanadi.
Stenokardiya
Xurujlar soni oshishi mumkin.
Bronxospazm
Аstmada ehtiyotkorlik talab etiladi.
Diabet
Gipoglikemiya simptomlari niqoblanishi mumkin.
Ochlik
Qatʼiy parhezda ehtiyotkorlik.
Periferik arteriya kasalliklari
Davolash boshida simptomlar kuchayishi mumkin.
Anesteziya
Umumiy anesteziya ostida bo‘lgan bemorlarda beta-blokada induksiya va intubatsiya vaqtida, shuningdek operatsiyadan keyingi davrda aritmiyalar va miokard ishemiyasi tezligini kamaytiradi. Hozirgi vaqtda operatsiya davomida beta-blokadani davom ettirish tavsiya etiladi. Anesteziolog beta-blokada haqida xabardor bo‘lishi kerak, chunki boshqa dorilar bilan o‘zaro ta’sir natijasida bradiaritmiya, reflektor taxikardiyaning susayishi va qon yo‘qotilishini kompensatsiya qilish qobiliyatining pasayishi yuzaga kelishi mumkin. Agar operatsiyadan oldin beta-blokatorni bekor qilish zarur bo‘lsa, bu bosqichma-bosqich amalga oshirilishi va anesteziyadan kamida 48 soat oldin yakunlanishi kerak.
Katta operatsiya oldidan yoki gipotoniyaga olib keluvchi preparatlar bilan anesteziya vaqtida ramipril kompensator renin ajralishi natijasida angiotenzin II hosil bo‘lishini bloklashi mumkin. Davolash operatsiyadan bir kun oldin to‘xtatilishi kerak. Agar ushbu mexanizm tufayli gipotenziya yuzaga kelsa, uni suyuqlik hajmini oshirish orqali bartaraf etish mumkin.
Psoriaz
Hozirgi yoki o‘tmishda psoriazi bo‘lgan bemorlarga beta-blokatorlar foyda va xavf nisbatini diqqat bilan baholagandan keyin buyuriladi.
Feoxromotsitoma
Ma’lum yoki gumon qilingan feoxromotsitomada bisoprolol har doim alfa-retseptor blokatori bilan birga qo‘llanilishi kerak.
Tireotoksikoz
Bisoprolol bilan davolash vaqtida tireotoksikoz simptomlari yashirin kechishi mumkin.
Yurak yetishmovchiligi
Quyidagi holatlarda bisoprolol qo‘llash tajribasi cheklangan:
•    insulin bog‘liq qandli diabet (I-tip),
•    og‘ir buyrak yetishmovchiligi,
•    og‘ir jigar yetishmovchiligi,
•    restriktiv kardiomiopatiya,
•    tug‘ma yurak nuqsonlari,
•    gemodinamik jihatdan muhim klapan nuqsonlari,
•    so‘nggi 3 oy ichida miokard infarkti.
Laktoza
Rabizop tarkibida laktoza mavjud. Galaktozani o‘zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi bo‘lgan bemorlar ushbu preparatni qabul qilmasliklari kerak.
Natriy
Har bir kapsulada 1 mmol (23 mg) dan kam natriy mavjud, ya’ni preparat “natriysiz” deb hisoblanadi.
Homiladorlik va laktatsiya davrida qo‘llash
Homiladorlik
Mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, Rabizop I trimestrda tavsiya etilmaydi va II–III trimestrlarda qo‘llash mumkin emas.
Bisoprolol
Homiladorlikka salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin: platsentar qon aylanishi kamayishi, homila rivojlanishining sekinlashuvi, intrauterin o‘lim, tushish yoki erta tug‘ruq. Yangi tug‘ilganlarda gipoglikemiya va bradikardiya kuzatilishi mumkin. Zarurat bo‘lsa, beta1-selektiv blokatorlar afzal.
Homiladorlikda faqat zarur bo‘lsa qo‘llanadi va homila rivojlanishi nazorat qilinadi.
Ramipril
I trimestrda teratogen xavf to‘liq isbotlanmagan, lekin ehtimoli mavjud.
II–III trimestrda qo‘llash:
•    homilada buyrak shikastlanishi, oligogidramnioz, bosh suyagi rivojlanishining kechikishi
•    yangi tug‘ilganlarda: buyrak yetishmovchiligi, gipotenziya, giperkaliemiya
Shuning uchun homiladorlik aniqlansa, darhol bekor qilinadi.
Emizish
Rabizop laktatsiya davrida tavsiya etilmaydi.
Bisoprolol sutga o‘tishi noma’lum → emizish tavsiya etilmaydi.
Ramipril haqida ma’lumot yetarli emas → alternativ dori afzal.
Transport va mexanizmlarni boshqarish
Preparat bevosita ta’sir qilmaydi, lekin ayrim bemorlarda gipotenziya tufayli bosh aylanishi bo‘lishi mumkin. Shu sababli transport boshqarish qobiliyati pasayishi mumkin.

RААSni ikki karra blokada qilish (АPF ingibitorlari + АTII retseptor blokatorlari yoki aliskiren) gipotoniya, giperkaliemiya va buyrak funktsiyasi yomonlashishi xavfini oshiradi.
Sakubitril/valsartan
Bir vaqtda qoʼllash mumkin emas (angionevrotik shish xavfi). Qabullar orasida kamida 36 soat boʼlishi kerak.
Ekstrakorporal muolajalar
Dializ va boshqa usullarda anafilaktoid reaktsiyalar xavfi oshadi. Аlьternativ membrana yoki dori tanlash lozim.
Kaliyni ushlab qoluvchi diuretiklar va kaliy qoʼshimchalari
Giperkaliemiya xavfi oshadi. Qon kaliy darajasini nazorat qilish zarur.
Siklosporin, geparin
Giperkaliemiya xavfi — kaliy monitoringi talab etiladi.
Аntigipertenziv vositalar
Gipotoniya xavfi oshadi.
Litiy tuzlari
Litiy toksikligi oshishi mumkin — monitoring kerak.
Аntidiabetik vositalar (insulin)
Gipoglikemiya xavfi oshadi.
NPVP va atsetilsalitsil kislotasi
Аntigipertenziv taʼsir pasayishi va buyrakka zarar xavfi.
Simpatomimetiklar
Bisoprolol taʼsiri pasayishi yoki bosim oshishi mumkin.
Kaltsiy antagonistlari (verapamil, diltiazem)
Yurak oʼtkazuvchanligi va qisqarish funktsiyasiga salbiy taʼsir.

Dozalash
•    Odatda: kuniga 1 kapsula
Bemor kamida 4 hafta davomida:
•    ramipril + bisoprolol bir xil dozada qabul qilib barqaror holatda bo‘lishi kerak
Dozani o‘zgartirish:
•    komponentlarni alohida titrlash orqali amalga oshiriladi
Maxsus guruhlar
Buyrak yetishmovchiligi:
Doza individual tanlanadi (ramipril va bisoprolol alohida titrlanadi).
Ramiprilning sutkalik dozasi kreatinin klirensiga asoslanadi.

Kreatinin klirensi (ml/min) — Tavsiya etilgan sutkalik doza
ClCR ≥ 60
Boshlangʼich doza (2,5 mg/kun)ni oʼzgartirish shart emas, ramiprilning maksimal sutkalik dozasi — 10 mg
ClCR 30–60
Boshlangʼich doza (2,5 mg/kun)ni oʼzgartirish shart emas, ramiprilning maksimal sutkalik dozasi — 5 mg
ClCR 10–30
Mos kelmaydi. Monokomponentlar yordamida individual dozani titratsiya qilish tavsiya etiladi
Jigar funktsiyasi buzilishi
Yengil va oʼrta darajadagi jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda ramipril/bisoprolol bilan davolash faqat shifokor nazorati ostida boshlanishi kerak. Maksimal sutkalik doza — 2,5 mg ramipril.
Ramipril/bisoprolol faqat ramipril dozasi titratsiyasi jarayonida 2,5 mg ni optimal saqlovchi doza sifatida qabul qilayotgan bemorlar uchun tavsiya etiladi.
Keksa yoshdagi bemorlar
Keksa yoshdagi, ayniqsa juda keksa va zaif bemorlarda nojoʼya taʼsirlar ehtimoli yuqori boʼlgani sababli, ramiprilning boshlangʼich dozalari pastroq boʼlishi va keyingi titratsiya asta-sekin amalga oshirilishi kerak.
Pediatriya
Rabisop preparatining bolalar va oʼsmirlarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Maʼlumotlar mavjud emas. Shu sababli, bolalar va oʼsmirlarda qoʼllash tavsiya etilmaydi.
Qoʼllash usuli
Rabisop preparatini kuniga 1 marta, ertalab ovqatdan oldin qabul qilish kerak.