BAGEDA tabletkalari 10mg N30

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

Багеда 10 мг

Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 10 мг лефлуномид;

ёрдамчи моддалар: гидроксипропилцеллюлоза, лактоза моногидрати, сувсиз лактоза, ўта желатинланган маккажўхори крахмали, повидон К30, магний стеарати, натрий крахмал гликоляти, сувсиз коллоид кремний диоксиди;

қобиғининг таркиби: оқ Опадри^® II 85F18422 (қисман гидролизланган поливинил спирти, титан диоксиди, макрогол, тальк).

Багеда 20 мг

Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 20 мг лефлуномид;

ёрдамчи моддалар: гидроксипропилцеллюлоза, лактоза моногидрати, сувсиз лактоза, ўта желатинланган маккажўхори крахмали, повидон К30, магний стеарати, натрий крахмал гликоляти, сувсиз коллоид кремний диоксиди;

қобиғининг таркиби: сариқ Опадри 02F22025 (гипромеллоза, титан диоксиди, макрогол 6000, темир II оксиди, тальк).

Багеда препарати ревматизмга қарши базис препаратлари синфига киради ва антипролифератив, иммуномодуляция қилувчи, иммуносупрессив ва яллиғланишга қарши ҳусусиятларга эга. Фаол метаболит лефлуномид А771726 дегидрооротат дегидрогеназа ферментини ингибиция қилади ва антипролифератив фаолликка эга. Лефлуномид ревматоид ва псориатик артритнинг фаол шаклида бўғимларнинг шикастланиш симптомларини камайтиради ва зўрайиб боришини секинлаштиради.

Терапевтик самараси одатда 4-6 ҳафтадан кейин намоён бўлади ва кейинчалик 4-6 ой давомида самараси кучайиб бориши мумкин.

Сўрилиши

Препаратни сўрилиши 82-95% ни ташкил этади ва овқат қабул қилишга боғлиқ эмас. плазмада А771726 ни максимал концентрациясига эришиш вақти ўзгарувчан – бир марта қабул қилингандан сўнг 1 соатдан 24 соатгача вақтни ташкил этади. Ярим чиқарилиш даври 2 ҳафтани ташкил этади. Плазмада фаол модда барқарор концентрациясига самарани бир маром сақлаб турувчи дозаларда ҳар куни қабул қилинганида тахминан        2 ойдан кейин эришилади. Шу сабабли, биринчи 3 кун даволаш давомида препаратни
100 мг юклама дозаларда қўллаш, А771726 фаол метаболитининг плазмадаги концентрациясини мувозанат ҳолатига тез эришиш имконини беради. А771726 нинг фармакокинетик кўрсаткичлари 5 мг дан 25 мг гача бўлган дозаларда пропорционал боғлиқликка эга. Суткада 20 мг дозада қабул қилинганида А771726 нинг плазмадаги ўртача концентрацияси 35 мкг/мл ни ташкил этади. Кўп марта қабул қилинганида препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси бир марта қабул қилингандагига нисбатан 33-35 марта ошади.

Тақсимланиши

Плазмада А771726 оқсиллари билан тез ва деярли 100% га боғланади (А771726 нинг боғланмаган фракцияси 0,62% ни ташкил этади. Ревматоид артрит ва сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда плазма оқсиллари билан боғланиши пасайиши мумкин.

Биотрансформацияси

Лефлуномид битта асосий (А771726) ва бир қанча иккиламчи метаболитларгача, шу жумладан 4-трифторометилаланингача метаболизмга учрайди.

Лефлуномидни А771726 га биотрансформацияси ва кейинчалик А771726 ўзининг метаболизми бир қанча ферментлар томонидан назорат қилинади ва микросомал ва цитозол ҳужайра фракцияларида амалга ошади. Циметидин (цитохром Р450 ни носпецифик ингибитори) билан ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотлар, in vitro шароитларда CYP-энзимлари лефлуномиднинг метаболизмида фақат бироз даражада иштирок этишини кўрсатди.

Чиқарилиши

А771726 ни организмдан чиқарилиши секин амалга ошади ва клиренси соатига 31 мл га тенглиги билан характерланади. Ярим чиқарилиш даври тахминан 2 ҳафтани ташкил этади. Лефлуномид ахлат билан билиар экскреция ҳисобига ва сийдик билан чиқарилади. Сийдикдаги асосий метаболитлари лефлуномид глюкуронидлари ва А771726 ҳосилалари ҳисобланади. Ахлатдаги асосий метаболити А771726 ҳисобланади.

Буйрак етишмовчилиги

Сурункали амбулатор перитонеал диализда бўлган пациентларда А771726 нинг фармакокинетикаси соғлом кўнгиллилардаги фармакокинетикасига ўхшаш.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг фармакокинетикаси юзасидан маълумотлар йўқ.

Кекса ёшдагилар

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар. 10 таблеткадан блистерда. 3 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Ножўя самараларнинг учраш тез-тезлигини аниқлаш: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100, аммо <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000, аммо <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000, аммо <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000), учраш тез-тезлиги номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида учраш тез-тезлигини баҳолаш имкони йўқ).

Инфекциялар: кам ҳолларда – оғир даражадаги инфекциялар, шу жумладан фатал ҳолатларга олиб келиши мумкин бўлган оппортунистик инфекциялар ва сепсисни ривожланиши. Кузатилиши мумкин бўлган инфекциялар (хусусан, ринит, бронхит ва пневмония) нинг миқдори ошиши мумкин.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез – артериал босимни ўртача даражада ошиши; кам ҳолларда – артериал босимни яққол даражада ошиши.

Меъда-ичак йўллари, жигар томонидан: тез-тез – ич кетиши, кўнгил айниши, қусиш, анорексия, оғиз бўшлиғининг шиллиқ қавати касалликлари (масалан, афтоз стоматит, лабларда яраларни ҳосил бўлиши), қорин бўшлиғида оғриқ, “жигар” трансаминазалари (айниқса АЛТ), ГГТ ва ИФ нинг фаоллигини ошиши, гипербилирубинемия; жуда кам ҳолларда – гепатит, сариқлик/холестаз; жуда кам ҳолларда – жигарни, фатал ҳолатларга олиб келиши мумкин бўлган жигар етишмовчилиги, ўткир жигар некрози каби оғир даражадаги шикастланишлари; панкреатит.

Нафас тизими ва медиастинал бузилишлар: жуда кам ҳолларда – интерстициал ўпка жараёни (шу жумладан интерстициал пневмония), ўлим билан тугаши мумкин.

Моддалар алмашинуви ва озиқланишни бузилиши: тез-тез – фосфокиназанинг даражасини ошиши; тез-тез эмас – гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; кам ҳолларда – лактатдегидрогеназанинг даражасини ошиши; учраш тез-тезлиги номаълум – гипоурикемия.

Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши, парестезиялар, периферик нейропатия.

Таянч-ҳаракат аппарати: тез-тез – тендовагинит; тез-тез эмас – пайларни узилиши.

Тери ва дериватлар: тез-тез – сочларни тез тўкилиши, экзема, терини қуриши; жуда кам ҳолларда – кўп шаклли эритема.

Аллергия: тез-тез – енгил аллергик реакциялар, тошма (шу жумладан, макулопапулёз тошма), қичишиш; тез-тез эмас – эшакеми; жуда кам ҳолларда – жиддий анафилактик / анафилактоид реакциялар, Стивенс-Джонсон синдроми, Лайелл синдроми; учраш тез-тезлиги номаълум – қизил югурик, пустуляр псориаз.

Қон яратиш тизими ва лимфатик тизим: тез-тез – лейкопения (лейкоцитлар > 2000/мкл); тез-тез эмас – анемия, катта бўлмаган тромбоцитопения (тромбоцитлар < 100000/мкл); кам ҳолларда – эозонофилия, лейкопения (лейкоцитлар < 2000/мкл), панцитопения (эҳтимол, антипролифератив таъсири ҳисобига); жуда кам ҳолларда – агранулоцитоз.

Потенциал миелотоксик агентларни яқинда, ёндош ёки кейинчалик қўлланиши гематологик самараларнинг юқори хавф даражаси билан ассоциация бўлиши мумкин. Хавфли, айниқса лимфопролифератив касалликларни ривожланиш хавфи бирон-бир иммунодепрессив препаратлар қўлланганида ошади.

Репродуктив тизими: учраш тез-тезлиги номаълум – сперманинг концентрациясини, сперматазоидларнинг умумий миқдори ва уларнинг ҳаракатчанлигини қайтувчан камайиши.

Умумий бузилишлар: тез-тез – анорексия, тана вазнини бироз йўқолиши, астения бўлиши мумкин.

Багеда препарати пациентларга фақат синчков тиббий текширувдан ўтганларидан сўнг буюрилиши мумкин.

Багеда препарати билан даволашни бошлашдан олдин, илгари ревматоид артритни даволаш учун, гепато- ва гематотоксик таъсирларга эга бўлган бошқа базис воситалар (масалан, метотрексат) ни қабул қилган пациентларда ножўя самаралар сонини ошиши мумкинлигини ёдда тутиш керак.

Лефлуномиднинг фаол метаболити (А771726) одатда бир ҳафтадан тўрт ҳафтагача бўлган вақтдан ташкил топган давомли ярим чиқарилиш даври билан характерланади.

Лефлуномиднинг фаол метаболитини (А771726) ярим чиқарилиш даври давомли бўлганлиги сабабли, ҳатто лефлуномид билан даволаш тўхтатилганида ҳам жиддий нохуш самаралар (масалан, гепатотоксиклик, гематотоксиклик ёки аллергик реакциялар) ривожланиши ва сақланиши мумкин. Бундай ҳолатда организмдан “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказиш керак. Клиник кўрсатмаларга қараб, муолажани такрорлаш мумкин. Стивенс-Джонсон синдроми ёки Лайелл синдроми каби оғир даражадаги иммунологик / аллергик реакцияларга гумон қилинганида бутунлай “ажратиб чиқариш” ўтказиш шарт.

Шунинг учун шундай заҳарланиш ҳоллари ривожланганида ёки лефлуномид билан даволангандан сўнг бошқа базис препарат (масалан, метотрексат) ни қўллашга ўтилганида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказиш керак.

Жигарни томонидан реакциялар

Лефлуномиднинг фаол метаболити (А771726) оқсиллар билан боғланган ва жигар метаболизми орқали ҳамда сафро билан чиқарилганлиги сабабли, гипопротеинемияси бўлган пациентларда қон плазмасида А771726 нинг миқдори ошиши мумкин деб тахмин қилинади. Багеда препаратини оғир даражадаги гипопротеинемияси ёки жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларга қўллаш мумкин эмас.

Лефлуномид билан даволанганда жигарни оғир даражада шикастланиши ривожланиши, айрим ҳолларда ўлим билан тугаган жуда кам ҳолатлар ҳақида хабарлар берилган.

Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги даволашнинг биринчи олти ойи давомида кузатилган. Гарчи ушбу нохуш кўринишларни лефлуномид билан ўзаро боғлиқлиги аниқланмаган, ва кўпчилик ҳолларда шубҳа туғдирадиган бир қанча қўшимча омиллар мавжуд бўлса-да, даволашни назорат қилиш бўйича тавсияларни аниқ бажариш шарт ҳисобланади.

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, сўнгра биринчи 6 ой даволаш давомида ҳар 2 ҳафтада, кейинчалик ҳар 6-8 ҳафтада бир марта АЛТ нинг даражасини текшириш керак.

АЛТ нинг даражасини ошишини яққоллиги ва турғунлигига қараб, препаратнинг дозалаш тартибига тузатиш киритиш ёки қабул қилишни тўхтатиш бўйича қуйидаги тавсиялар мавжуд.

АЛТ нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошганлиги тасдиқланганида, препаратнинг дозасини 20 мг дан 10 мг гача пасайтириш ушбу кўрсаткични синчков назорат қилиш мумкин бўлган шароитда лефлуномидни қабул қилишни давом эттириш имконини бериши мумкин. Агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошиши сақланиб турса ёки агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан кўп ошганлиги тасдиқланса, лефлуномидни қабул қилиш тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Қўшимча гепатотоксик самаралар бўлиши мумкинлиги сабабли, лефлуномид билан даволаниш вақтида алкоголь истеъмол қилишдан сақланиш тавсия этилади.

Гематологик реакциялар

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, шунингдек даволашнинг биринчи 6 ойи давомида ҳам 2 ҳафтадан ва сўнгра ҳар 6-8 ҳафтада қонни тўлиқ клиник таҳлили, шу жумладан лейоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини аниқлаш керак.

Илгари анемия, лейкопения ва/ёки тромбоцитопенияси бўлган пациентларда, шунингдек суяк кўмиги фаолиятини бузилишлари ёки шундай бузилишларни ривожланиш хавфи бўлган пациентларда гематологик бузилишларни ривожланиш хавфи ошади. Шундай кўринишлар ривожланганида қон плазмасида А771726 нинг даражасини пасайтириш учун “ажратиб чиқариш” муолажасидан фойдаланиш керак.

Жиддий гематологик реакциялар, шу жумладан панцитопения ривожланганида Багеда препаратини ва суяк кўмигида қон ҳосил бўлишини сусайтирувчи бошқа ҳар қандай ёндош препаратни қабул қилишни тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Бошқа даволаш турлари билан бирга қўллаш

Ҳозирги вақтда лефлуномид препаратини ревматологияда қўлланадиган, мушак ичига юбориладиган ёки перорал қабул қилинадиган безгакка қарши препаратлар (масалан, хлорохин ва гидроксихлорохин), олтин препаратлари, D-пеницилламин, азатиоприн ва бошқа иммунодепрессив воситалар (метотрексатдан ташқари) билан бирга қўллашга нисбатан маълумотлар йўқ. Айниқса узоқ вақт давомида мажмуавий даволаш билан боғлиқ бўлган хавф маълум эмас. Бундай даволаш қўшимча ёки ҳатто синергик токсикликни (масалан, гепато- ёки гематотоксиклик) ривожланишига олиб келиши мумкинлиги сабабли, ушбу препаратни бошқа базис препаратлари (масалан, метотрексат) билан бирга қўллаш мумкин эмас.

Бошқа даволаш турларига ўтиш

Лефлуномид организмда узоқ муддат сақланиб турганлиги сабабли, “ажратиб чиқариш” муолажасини ёндош равишда ўтказмасдан бошқа базис препаратни (масалан, метотрексат) қабул қилишга ўтиш, ҳатто ўтилгандан сўнг узоқ муддатдан кейин ҳам қўшимча хавф (масалан, кинетик ўзаро таъсир, органотоксиклик) ни ривожланиш эҳтимолини ошириши мумкин.

Аналогик тарзда яқин вақтда гепатотоксик ёки гематологик препаратлар (масалан, метотрексат) билан даволаниш ножўя кўринишларни ривожланиш сонини ошишига олиб келиши мумкин, шунинг учун лефлуномид билан даволанишни бошлашдан олдин, ушбу препаратни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган барча ижобий ва салбий томонларини яхшилаб кўриб чиқиш керак.

Тери реакциялари

Ярали стоматит ривожланганида лефлуномид қабул қилишни тўхтатиш керак. Лефлуномид қабул қилган пациентларда Стивенс-Джонсон синдроми ёки токсик эпидермал некролизни жуда кам ривожланиш ҳоллари юзасидан хабар берилган. Тери реакциялари ёки шиллиқ қаватлар томонидан реакциялар ривожланганида Багеда препаратини ва у билан боғлиқ бўлган ҳар қандай бошқа препаратни қабул қилишни бекор қилиш ва зудлик билан “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак. Организмдан препаратни бутунлай чиқарилишига эришиш керак. Бундай ҳолатларда препаратни такроран буюриш мумкин эмас.

Инфекциялар

Маълумки, лефлуномидга ўхшаш ва иммуносупрессив ҳусусиятларга эга бўлган препаратлар пациентларни турли инфекцияларга, шу жумладан оппортунистик инфекцияларга (иммунитет пасайган шароитдагина инфекцияларни ривожланишига олиб келиши мумкин бўлган замбуруғлар ва микроорганизмлар чақирган инфекциялар) нисбатан янада сезувчан қиладилар. Ривожланган инфекцион касалликлар одатда оғир кечади ва эрта ва жадал даволашни талаб этади. Оғир инфекцион касаллик ривожланганида лефлуномид билан даволашни тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш талаб этилиши мумкин.

Туберкулёзни қайта фаоллашув хавфи борлиги туфайли, туберкулинга нисбатан реакцияси мусбат бўлган пациентларни яхшилаб кузатиш керак.

Нафас йўллари томонидан реакциялар

Лефлуномид билан даволаниш вақтида интерстициал ўпка жараёнини жуда кам ҳоллари аниқланган. Йўтал ва диспноэ каби бундай симптомлар лефлуномидни лефлуномидни қабул қилишни тўхтатишга сабаб бўлиши мумкин.

Артериал босим

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин ва бошлангандан сўнг вақти-вақти билан артериал босимнинг даражасини назорат қилиш керак.

Ўзаро таъсири

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚВ) дан ташқари, CYP2C9 таъсирида метаболизмга учрайдиган препаратлар (фенитоин, варфарин, толбутамид) буюрилганида эҳтиёт бўлиш керак.

Эркаклар учун тавсиялар

Лефлуномид эркаклар томонидан қўлланганида фетотоксикликни (отанинг сперматазоидларига препаратни токсик таъсири билан боғлиқ) ривожланиш хавфи юзасидан маълумотлар йўқ. Ушбу йўналиш бўйича экспериментал текширувлар ўтказилмаган. Фарзанд кўриш режалаштирилганда эркакларга нисбатан кузатилиши мумкин бўлган хавфни максимал даражада камайтириш учун лефлуномидни қабул қилишни тўхтатиш ва колестираминни 8 г дан кунига 3 марта 11 кун давомида ёки 50 г майдаланган фаоллаштирилган кўмир кукунини кунига 4 марта 11 кун давомида қўллаш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Лефлуномид препаратини ҳомиладор ёки ишончли контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларга буюриш мумкин эмас.

Ҳайз кўриш циклини кечикиши бошланган заҳоти ёки агар ҳомиладорлик кузатилганлигига тахмин қиладиган бошқа сабаб бўлса, пациентлар ҳомиладорликка синама ўтказиш учун зудлик билан шифокорга хабар бериш кераклиги тўғрисида маълумот олган бўлишлари керак; ҳомиладорликни аниқлаш синамаси мусбат бўлганида шифокор ушбу ҳомиладорликка таъсир қиладиган хавфни пациент билан муҳокама қилиши керак. Қуйида таърифланган, препаратни организмдан чиқариш муолажаси ёрдамида қонда фаол метаболитининг даражасини тез пасайтириш, ҳайз кўриш цикли биринчи марта кечикканида лефлуномидни ҳомилага нисбатан таъсир хавфини пасайтиришга ёрдам беради.

Лефлуномид қабул қилаётган ва ҳомиладор бўлишни истаган аёлларга, А771726 нинг токсик концентрацияси (назорат концентрацияси 0,02 мг/л дан паст) ҳомилага таъсир қилмаслигига ишонч ҳосил қилиш учун қуйида келтирилган муолажалардан бирига риоя қилиш тавсия этилади.

Кутиш даври

Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси узоқ муддат давомида 0,02 мг/л дан юқори бўлиши мумкинлигини кутиш мумкин. Унинг концентрацияси лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 2 йилдан кейин 0,02 мг/л дан кам бўлиши мумкин, деб ҳисобланади. Қон плазмасида А771726 нинг  концентрацияси биринчи марта икки йил давомида кутиш даври тугаганидан сўнг ўлчанади. Шундан сўнг қон плазмасида А771726 нинг концентрациясини камида 14 кундан сўнг ўлчаш керак. Агар икки сафар ўлчанганида ҳам кўрсаткич 0,02 мг/л дан кам бўлса, ҳеч қандай тератоген хавф кутилмайди.

“Ажратиб чиқариш” муолажаси

Лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 8 г колестирамин кунига 3 марта 11 кун давомида юборилади. Муқобил восита сифатида 50 г кукун қилиб майдаланган фаоллаштирилган кўмирни кунига 4 марта 11 кун давомида юборилади.

Танланган “ажратиб чиқариш” муолажасидан қатъий назар, камида 14 кунлик оралиқ билан иккита алоҳида синамалар билан текшириш ўтказиш ва плазмада препаратнинг концентрацияси, тухум ҳужайра уруғланишидан олдин, биринчи марта 0,02 мг/л дан паст кўрсаткич қайд этилган вақтдан бошлаб бир ярим ой кутиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёлларга, ҳомиладор бўлишга ҳаракат қилишлари мумкин бўлишидан олдин, лефлуномид билан даволаш тугаганидан сўнг 2 йил ўтиши кераклиги юзасидан маълумот бериш керак. Агар ишончли контрацепциядан фойдаланганда 2 йил давомида кутиш асоссиз деб тахмин қилинса, олдини олиш мақсадида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказишни маслаҳат бериш мумкин.

Колестирамин ҳам, фаоллаштирилган кўмир ҳам эстрогенлар ва прогестогенларнинг сўрилишига таъсир қилиши мумкин, шунинг учун перорал қабул қилинадиган ишончли ҳомиладорликка қарши воситалар колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир ёрдамида “ажратиб чиқариш” даврида юз фоиз кафолат бермайди.

Муқобил контрацепция усулларидан фойдаланиш тавсия этилади.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини кўрсатди. Шунинг учун эмизикли аёллар лефлуномидни қабул қилишлари мумкин эмас.

Педиатрияда қўлланиши

Багеда препаратини 18 ёшдан кичик бўлган пациентларга қўллаш тавсия этилмайди, чунки ушбу пациентлар гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар йўқ.

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Багеда препаратини қўллаш фонида бош айланиши ва марказий нерв тизими томонидан бошқа бузилишлар кузатиладиган пациентлар препаратни қўллаш вақтида автотранспортни ҳайдаш ёки механизмларни бошқаришдан сақланишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Қуйидагилар бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш:

•     ревматоид артритни фаол шаклида касалликнинг симптомларини камайтириш ва бўғимларда структур шикастланишлар ривожланишини кечиктириш мақсадида базис восита сифатида;

•     псориатик артритни фаол шаклида қўлланади.

Препаратни қуйидаги ҳолатларда:

•     18 ёшдан кичик бўлган пациентларда;

•     лефлуномидга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига ўта юқори сезувчанликда (анамнезида Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, кўп шаклли эритема бўлган пациентларда);

•     жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда;

•     оғир даражадаги иммун танқислиги (масалан, ОИТС) бўлган пациентларда;

•     суяк кўмигида қон ҳосил бўлишини аҳамиятли бзилишлари ёки бирон-бир сабабларга кўра (ревматоид ва псориатик артритдан ташқари) яққол анемия, лейкопения ёки тромбоцитопения бўлган пациентларда;

•     оғир даражадаги, назорат қилиб бўлмайдиган инфекциялари бўлган пациентларда;

•     ўртача ёки оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда (клиник кузатишлар тажрибаси кам бўлганлиги сабабли);

•     оғир даражадаги гипопротеинемияси бўлган пациентларда (масалан, нефротик синдромда);

•     ҳомиладор аёлларга ёки ишончли контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда;

•     лактация даврида қўллаш мумкин эмас.

Гепатотоксик (шу жумладан алкоголь) ёки гематотоксик ва иммуносупрессив препаратлар яқин вақтда ёки ёндош қўлланганида ёки ушбу препаратларни қабул қилиш лефлуномид билан даволашдан сўнг “ювилиб кетиш” муолажаси бўлмасдан бошланганида ножўя кўринишларни кучайиши аҳамиятга эга бўлиши мумкин. Ревматоид артрит бўлган пациентларда лефлуномид (суткада 10-20 мг) ва метотрексат (ҳафтада 10-25 мг) ўртасида ҳеч қандай фармакокинетик ўзаро таъсири аниқланмаган.

Лефлуномид қабул қилаётган пациентларга колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир бериш тавсия этилмайди, чунки қон плазмасида А771726 (лефлуномиднинг фаол метаболити) концентрациясини тез ва аҳамиятли пасайишига олиб келади. Бу ҳолат жигарда ва ингичка ичакда А771726 ни рециркуляциясини бузилиши ва/ёки меъда-ичак диализини бузилиши билан боғлиқ деб ҳисобланади.

Агар пациент НЯҚВ ва/ёки кортикостероидларни аллақачон қабул қилаётган бўлса, уларни лефлуномид билан даволаш бошлангандан кейин ҳам давом эттириши мумкин.

Лефлуномид ва унинг метаболитларини метаболизмида иштирок этадиган ферментлар маълум эмас. In vitro шароитларида уни циметидин билан (цитохром Р450 ни носпецифик ингибитори) ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотлар аҳамиятли ўзаро таъсир йўқлигини кўрсатди. Рифампициннинг (цитохром Р450 ни носпецифик индуктори) кўп марталик дозаларини қабул қилаётган субъектларга лефлуномиднинг бир марталик дозаси ёндош юборилгандан сўнг, А771726 нинг чўққи даражаси тахминан 40% га ошган, айни вақтда концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон эса аҳамиятли даражада ўзгармаган. Ушбу самаранинг механизми аниқ эмас.

In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, А771726 цитохром Р4502С9 (CYP2C9) нинг фаоллигини сусайтиришини кўрсатди. Клиник тадқиқотларда лефлуномид ва CYP2C9 томонидан метаболизмга учрайдиган НЯҚВ бирга юборилганида ҳеч қандай муаммолар аниқланмаган. Лефлуномидни фенитоин, варфарин ва толбутамид каби CYP2C9 ёрдамида метаболизмга учрайдиган, НЯҚВ ҳисобланмайдиган бошқа дори воситалари билан бирга айниқса эҳтиёткорлик билан бериш керак. Лефлуномид ва варфарин бир вақтда буюрилганида протромбин вақтини узайганлиги юзасидан хабар берилган.

Лефлуномид соғлом аёл кўнгиллиларга таркибида 30 мкг этинилэстрадиол сақлаган, ҳомилага қарши уч фазали перорал воситалар билан бирга берилган тадқиқотда таблеткаларнинг контрацептив самарасини ҳеч қандай пасайиши аниқланмаган, А771726 нинг фармакокинетикаси эса бутунлай мўлжалланган диапазонда бўлган.

Ҳозирги вақтда лефлуномидни ревматологияда қўлланадиган безгакка қарши препаратлар (масалан, хлорохин ва гидроксихлорохин), олтин (Au) препаратлари (мушак ичига ёки перорал), D-пеницилламин, азатиоприн ва бошқа иммунодепрессив дори воситалари (метотрексатдан ташқари) билан бирга қўллашга нисбатан маълумотлар йўқ. Айниқса узоқ муддат даволанганда мажмуавий даволаш ўтказиш билан боғлиқ бўлган хавф маълум эмас. Бундай даволаш қўшимча ёки ҳатто синергик токсикликни (масалан, гепато- ёки гематотоксиклик) ривожланишига олиб келиши мумкинлиги сабабли, ушбу препаратни бошқа базис препаратлари (масалан, метотрексат) билан мажмуада қўллаш мумкин эмас. Потенциал миелотоксик препаратларни яқин вақтда ёндош ёки кейинчалик қўллаш гематологик таъсирларни ривожланиш хавфини юқори даражаси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Иммунодепрессантлар инфекцияларни, шунингдек хавфли, айниқса лимфопролифератив касалликларни ривожланиш хавфини оширади.

Вакцинация

Лефлуномид билан даволаниш вақтида эмлашнинг таъсири ва хавфсизлигига нисбатан ҳеч қандай клиник маълумотлар йўқ. Шундай бўлса ҳам, тирик вакциналар билан эмлаш тавсия этилмайди. Багеда препарати бекор қилинганидан сўнг тирик вакциналар билан эмлаш режалаштирилганида Багеда препаратининг ярим чиқарилиш даври давомий эканлигини ҳисобга олиш керак.

Багеда препарати ревматоид артритни даволаш тажрибасига эга бўлган мутахассислар томонидан буюрилиши керак.

Препарат овқатланишдан қатъий назар, ичга, бутун ҳолда, етарли миқдордаги суюқлик билан қабул қилинади.

Даволаш 3 кун давомида 100 мг зарб дозани ичга бир марта қабул қилиш билан бошланади. Ревматоид артритда препаратнинг самарасини бир маромда сақлаб турувчи доза сифатида лефлуномидни 10 мг дан 20 мг гача бўлган дозада суткада бир марта, псориатик артритда – 20 мг дозада суткада 1 марта қабул қилиш тавсия этилади. Терапевтик самараси одатда 4-6 ҳафтадан кейин намоён бўлади ва кейинчалик 4-6 ҳафтагача кучайиб бориши мумкин.

65 ёшдан ошган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Симптомлари. Лефлуномид препаратини тавсия этилган дозадан 5 марта юқори дозада қабул қилган пациентларда дозани сурункали ошириб юборилиши юзасидан хабарлар, шунингдек катталар ва болаларда дозани ўткир ошириб юборилганлиги юзасидан хабарлар бор. Дозани ошириб юборилишини кўпчилик ҳолларида нохуш кўринишларни ривожланганлиги юзасидан хабарлар берилмаган. Ривожланган нохуш кўринишлар лефлуномиднинг хавфсизлик профили билан бир хил бўлган. Энг кўп кузатилган нохуш кўринишлар диарея, қоринда оғриқ, лейкопения, анемия ва жигарнинг функционал ҳолатининг синамалари кўрсаткичларини ошиши бўлган

Даволаш. Дозаси ошириб юборилганида ёки препарат билан заҳарланганда организмни тозаланишини тезлаштириш учун колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир қабул қилиш тавсия этилади.

“Ажратиб чиқариш” муолажаларини клиник кўрсатмаларга қараб такрорлаш мумкин.

Гемодиализ ва САПД (сурункали амбулатор перитонеал диализ) билан ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномиднинг асосий метаболити А771726 диализ орқали организмдан чиқарилмаслигини кўрсатди.

Багеда препаратини 18 ёшдан кичик бўлган пациентларга қўллаш тавсия этилмайди, чунки ушбу пациентлар гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар йўқ.

Лефлуномид препаратини ҳомиладор ёки ишончли контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларга буюриш мумкин эмас.

Ҳайз кўриш циклини кечикиши бошланган заҳоти ёки агар ҳомиладорлик кузатилганлигига тахмин қиладиган бошқа сабаб бўлса, пациентлар ҳомиладорликка синама ўтказиш учун зудлик билан шифокорга хабар бериш кераклиги тўғрисида маълумот олган бўлишлари керак; ҳомиладорликни аниқлаш синамаси мусбат бўлганида шифокор ушбу ҳомиладорликка таъсир қиладиган хавфни пациент билан муҳокама қилиши керак. Қуйида таърифланган, препаратни организмдан чиқариш муолажаси ёрдамида қонда фаол метаболитининг даражасини тез пасайтириш, ҳайз кўриш цикли биринчи марта кечикканида лефлуномидни ҳомилага нисбатан таъсир хавфини пасайтиришга ёрдам беради.

Лефлуномид қабул қилаётган ва ҳомиладор бўлишни истаган аёлларга, А771726 нинг токсик концентрацияси (назорат концентрацияси 0,02 мг/л дан паст) ҳомилага таъсир қилмаслигига ишонч ҳосил қилиш учун қуйида келтирилган муолажалардан бирига риоя қилиш тавсия этилади.

Кутиш даври

Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси узоқ муддат давомида 0,02 мг/л дан юқори бўлиши мумкинлигини кутиш мумкин. Унинг концентрацияси лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 2 йилдан кейин 0,02 мг/л дан кам бўлиши мумкин, деб ҳисобланади. Қон плазмасида А771726 нинг  концентрацияси биринчи марта икки йил давомида кутиш даври тугаганидан сўнг ўлчанади. Шундан сўнг қон плазмасида А771726 нинг концентрациясини камида 14 кундан сўнг ўлчаш керак. Агар икки сафар ўлчанганида ҳам кўрсаткич 0,02 мг/л дан кам бўлса, ҳеч қандай тератоген хавф кутилмайди.

“Ажратиб чиқариш” муолажаси

Лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 8 г колестирамин кунига 3 марта 11 кун давомида юборилади. Муқобил восита сифатида 50 г кукун қилиб майдаланган фаоллаштирилган кўмирни кунига 4 марта 11 кун давомида юборилади.

Танланган “ажратиб чиқариш” муолажасидан қатъий назар, камида 14 кунлик оралиқ билан иккита алоҳида синамалар билан текшириш ўтказиш ва плазмада препаратнинг концентрацияси, тухум ҳужайра уруғланишидан олдин, биринчи марта 0,02 мг/л дан паст кўрсаткич қайд этилган вақтдан бошлаб бир ярим ой кутиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёлларга, ҳомиладор бўлишга ҳаракат қилишлари мумкин бўлишидан олдин, лефлуномид билан даволаш тугаганидан сўнг 2 йил ўтиши кераклиги юзасидан маълумот бериш керак. Агар ишончли контрацепциядан фойдаланганда 2 йил давомида кутиш асоссиз деб тахмин қилинса, олдини олиш мақсадида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказишни маслаҳат бериш мумкин.

Колестирамин ҳам, фаоллаштирилган кўмир ҳам эстрогенлар ва прогестогенларнинг сўрилишига таъсир қилиши мумкин, шунинг учун перорал қабул қилинадиган ишончли ҳомиладорликка қарши воситалар колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир ёрдамида “ажратиб чиқариш” даврида юз фоиз кафолат бермайди.

Муқобил контрацепция усулларидан фойдаланиш тавсия этилади.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини кўрсатди. Шунинг учун эмизикли аёллар лефлуномидни қабул қилишлари мумкин эмас.

Лефлуномиднинг фаол метаболити (А771726) оқсиллар билан боғланган ва жигар метаболизми орқали ҳамда сафро билан чиқарилганлиги сабабли, гипопротеинемияси бўлган пациентларда қон плазмасида А771726 нинг миқдори ошиши мумкин деб тахмин қилинади. Багеда препаратини оғир даражадаги гипопротеинемияси ёки жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларга қўллаш мумкин эмас.

Лефлуномид билан даволанганда жигарни оғир даражада шикастланиши ривожланиши, айрим ҳолларда ўлим билан тугаган жуда кам ҳолатлар ҳақида хабарлар берилган.

Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги даволашнинг биринчи олти ойи давомида кузатилган. Гарчи ушбу нохуш кўринишларни лефлуномид билан ўзаро боғлиқлиги аниқланмаган, ва кўпчилик ҳолларда шубҳа туғдирадиган бир қанча қўшимча омиллар мавжуд бўлса-да, даволашни назорат қилиш бўйича тавсияларни аниқ бажариш шарт ҳисобланади.

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, сўнгра биринчи 6 ой даволаш давомида ҳар 2 ҳафтада, кейинчалик ҳар 6-8 ҳафтада бир марта АЛТ нинг даражасини текшириш керак.

АЛТ нинг даражасини ошишини яққоллиги ва турғунлигига қараб, препаратнинг дозалаш тартибига тузатиш киритиш ёки қабул қилишни тўхтатиш бўйича қуйидаги тавсиялар мавжуд.

АЛТ нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошганлиги тасдиқланганида, препаратнинг дозасини 20 мг дан 10 мг гача пасайтириш ушбу кўрсаткични синчков назорат қилиш мумкин бўлган шароитда лефлуномидни қабул қилишни давом эттириш имконини бериши мумкин. Агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошиши сақланиб турса ёки агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан кўп ошганлиги тасдиқланса, лефлуномидни қабул қилиш тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Қўшимча гепатотоксик самаралар бўлиши мумкинлиги сабабли, лефлуномид билан даволаниш вақтида алкоголь истеъмол қилишдан сақланиш тавсия этилади.