FLUKONAZOL 0,15 kapsulalar N1

So'rilishi

Ichga qabul qilingandan so'ng flukonazol yaxshi so'riladi, uning biokiraolishligi - 90 %. 150 mg och qoringa ichga qabul qilingandan so'ng maksimal kontsentratsiya (Сmax) 2,5-3,5 mg/kg dozada vena ichiga yuborilganda qon plazmasidagi miqdorining 90 % ini tashkil qiladi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish ichga qabul qilingan flukonazolning absorbtsiyasiga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasidagi kontsentratsiya qabul qilingandan 0,5-1,5 soat o'tgach maksimumga (ТСmax) yetadi. Qon plazmasidagi kontsentratsiya dozaga to'g'ri proportsional bog'liqlikda bo'ladi.

90 % muvozanatli kontsentratsiyaga terapiya boshlangandan to'rtinchi-beshinchi kunga kelib erishiladi (preparat sutkada bir marta ko'p marta qabul qilinganda).

Birinchi kuni odatdagi sutkalik dozadan 2 baravar yuqori dozani qo'llash, ikkinchi kunga kelib qon plazmasida flukonazolning 90 % muvozanatli kontsentratsiyaga teng kontsentratsiyasiga erishish imkonini beradi. Taxminiy taqsimlanish hajmi (Vd) organizmdagi suvning umumiy hajmiga yaqinlashadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi past

(11-12 %).

Taqsimlanishi

Flukonazol organizmning barcha biologik suyuqliklariga, shu jumladan orqa miya suyuqligiga yaxshi kirib boradi. So'lak va balg'amdagi flukonazol kontsentratsiyalari uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga o'xshash. Zamburug'li meningiti bo'lgan bemorlarda orqa miya suyuqligidagi flukonazol miqdori uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasining 80 % iga yetadi.

Shox qavat, epidermis, derma va ter suyuqligida plazmadagidan yuqori bo'lgan yuqori kontsentratsiyalar erishiladi.

Metabolizmi

Flukonazolning 5 % dan kamrog'i jigar orqali birlamchi o'tishda metabolizmga uchraydi. Flukonazolning yarim chiqarilish davri (Т1/2) taxminan 30 soatni tashkil qiladi. Qon plazmasidan uzoq Т1/2 vaginal kandidozda flukonazolni bir marta va boshqa ko'rsatmalarda - sutkada bir marta yoki haftada bir marta qabul qilish imkonini beradi.

Chiqarilishi

Flukonazol asosan buyraklar orqali chiqariladi. Kiritilgan dozaning taxminan 80 % i buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqariladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga mutanosibdir. Periferik qonda flukonazol metabolitlari aniqlanmagan.

Bolalarda farmakokinetikasi

Bolalarda quyidagi farmakokinetik parametrlar qiymatlari olingan:

Yosh Doza Yarim chiqarilish davri (soat) «Kontsentratsiya-vaqt» egri chizig'i ostidagi

maydon (AUC) (mkg∙soat/ml)

9 oy - 13 yosh Bir marta - ichga 2 mg/kg 25,0 94,7

9 oy - 13 yosh Bir marta - ichga 8 mg/kg 19,5 362,5

O'rtacha yosh 7 yosh Ko'p marta - ichga 3 mg/kg 15,5 41,6

Bemorlarning alohida guruhlarida farmakokinetikasi

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar

Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kalavalar filtratsiyasi tezligi


Keksa yoshdagi bemorlar

65 yosh va undan katta bo'lgan, ba'zilari bir vaqtda diuretiklar qabul qilgan keksa yoshdagi bemorlarda 50 mg dozada flukonazol bir marta ichga qo'llanilganda, Сmax 1,54 mkg/ml ni tashkil qilganligi va preparat qabul qilingandan 1,3 soat o'tgach erishilganligi aniqlangan. O'rtacha AUC qiymatlari 76,4±20,3 mkg∙soat/ml ni, o'rtacha terminal Т1/2 46,2 soatni tashkil qilgan. Ushbu farmakokinetik ko'rsatkichlar sog'lom yosh ko'ngillilarda tasvirlangan shunday ko'rsatkichlardan yuqori. Diuretiklarni bir vaqtda qabul qilish AUC yoki Сmax ni sezilarli darajada o'zgartirmagan. Kreatinin klirensi (74 ml/daq), siydikda o'zgarmagan holda aniqlangan flukonazol kontsentratsiyasi (0-24 soat, 22 %), va flukonazolning buyrak klirensi (0,124 ml/daq/kg) keksa yoshdagi bemorlarda umuman olganda yosh ko'ngillilarga qaraganda pastroq bo'lgan. Shuning uchun keksa yoshdagi bemorlarda flukonazol taqsimlanishining o'zgarishi, katta ehtimol bilan, ushbu yosh guruhida pasaygan buyrak funktsiyasi bilan bog'liq.

Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) tavsiyalariga ko'ra nojo'ya samaralar rivojlanish tezligi tasnifi:

juda tez-tez ≥ 1/10;

tez-tez ≥ 1/100 dan < 1/10 gacha;

tez-tez emas ≥ 1/1000 dan < 1/100 gacha;

kamdan-kam ≥ 1/10000 dan < 1/1000 gacha;

juda kamdan-kam < 1/10000;

tezligi noma'lum - mavjud ma'lumotlar bo'yicha yuzaga kelish tezligini aniqlash imkoni yo'q.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez - bosh og'rig'i;

tez-tez emas - bosh aylanishi, talvasalar, ta'm bilishning o'zgarishi, paresteziya, uyqusizlik, uyquchanlik;

kamdan-kam - tremor.

Sezgi a'zolari tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas - vertigo.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan buzilishlar:

tez-tez - qorinda og'riq, diareya, ko'ngil aynishi, qusish;

tez-tez emas - og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, meteorizm, dispepsiya, qabziyat, ishtaha pasayishi.

Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan buzilishlar:

tez-tez - «jigar» transaminazalari faolligining oshishi, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi;

tez-tez emas - bilirubin konsentratsiyasining oshishi, o't yo'llarida dimlanish, sariqlik;

kamdan-kam - jigar yetishmovchiligi, gepatotsellyular nekroz, gepatit, gepatotoksiklik, ba'zi hollarda o'lim bilan yakunlanuvchi, jigar funksiyasining buzilishi, gepatotsellyular shikastlanish.

Teri qoplamalari tomonidan buzilishlar:

tez-tez - toshma;

tez-tez emas - ko'p terlash, dori toshmasi;

kamdan-kam - alopesiya, eksfoliativ teri shikastlanishlari, shu jumladan

Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz, o'tkir generalizatsiyalangan ekzantematoz pustulyoz.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar:

kamdan-kam - anafilaksiya (shu jumladan angionevrotik shish, yuz shishi, eshakemi, qichishish).

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas - anemiya;

kamdan-kam - leykopeniya, shu jumladan neytropeniya va agranulotsitoz, trombotsitopeniya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez - EKGda QT intervalining oshishi, «piruet» turidagi (torsade de pointes) qorinchalar taxisistolik aritmiyasi.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar:

kamdan-kam - qon plazmasida xolesterin va triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi, gipokaliemiya.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to'qima tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas - mialgiya.

Boshqalar:

tez-tez emas - holsizlik, asteniya, yuqori toliqish, isitma, ko'p terlash.

Ba'zi pasientlarda, ayniqsa OITS yoki rak kabi jiddiy kasalliklari bo'lganlarda, flukonazol va o'xshash preparatlar bilan davolashda qon ko'rsatkichlari, buyrak va jigar funksiyasining o'zgarishlari kuzatilgan, ammo bu o'zgarishlarning klinik ahamiyati va ularning davolash bilan bog'liqligi aniqlanmagan.

Davolashni ekma yoki boshqa laboratoriya tahlillari natijalari bo‘lmaganda boshlash mumkin, ammo ular mavjud bo‘lganda fungitsid terapiyani tegishli ravishda to‘g‘irlash tavsiya etiladi.

Flukonazol asosan buyraklar orqali chiqarilishi sababli, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Flukonazol bilan uzoq muddat davolashda dozalash kreatinin klirensini hisobga olgan holda amalga oshirilishi kerak.

Flukonazolni jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga tayinlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Kamdan-kam hollarda flukonazolni qo‘llash jigarning toksik o‘zgarishlari, shu jumladan o‘lim holati bilan kechgan, asosan jiddiy yo‘ldosh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda. Flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq gepatotoksik samaralar holatida ularning preparatning umumiy sutkalik dozasi, terapiya davomiyligi, bemorning jinsi va yoshiga aniq bog‘liqligi qayd etilmagan.

Preparatning gepatotoksik ta'siri odatda qaytuvchan bo‘lgan, uning belgilari terapiya to‘xtatilgandan so‘ng yo‘qolgan. Terapiya vaqtida jigar funksiyalari buzilgan bemorlarni jigar jiddiyroq shikastlanishi belgilarini aniqlash maqsadida kuzatish zarur. Flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan jigar shikastlanishining klinik belgilari va simptomlari paydo bo‘lganda, preparatni bekor qilish kerak.

Boshqa azollarni qo‘llashda bo‘lgani kabi, flukonazol kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalarni chaqirishi mumkin.

Flukonazol bilan davolash vaqtida bemorlarda kamdan-kam hollarda Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi terining eksfoliativ shikastlanishlari rivojlangan.

OIV-infeksiyalangan bemorlar ko‘pchilik preparatlarni qo‘llashda og‘ir teri reaksiyalari rivojlanishiga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Yuzaki zamburug‘li infeksiyasi bo‘lgan bemorlarda toshma rivojlangan va u flukonazol bilan aniq bog‘liq deb baholangan hollarda preparatni bekor qilish kerak. Invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda toshma paydo bo‘lganda, ularni sinchkovlik bilan kuzatish va bullyoz o‘zgarishlar yoki ko‘p shaklli eritema paydo bo‘lganda flukonazolni bekor qilish kerak.

Bir vaqtning o‘zida flukonazol va kumarin qatori antikoagulyantlarini olayotgan bemorlarda protrombin vaqtini nazorat qilish zarur.

Candida albicans dan farq qiluvchi, flukonazolga tabiiy rezistentlikka ega bo‘lgan Candida shtammlari (masalan, Candida krusei) chaqirgan superinfeksiya holatlari haqida xabar berilgan. Bunday hollarda muqobil zamburug‘ga qarshi terapiya talab etilishi mumkin.

Boshqa azollar kabi, flukonazol EKGda QT intervalining uzayishini chaqirishi mumkin. Flukonazol qo‘llanilganda QT intervali uzayishi va qorinchalar hilpillashi yoki titrashi ko‘p sonli xavf omillari, masalan organik yurak kasalliklari, elektrolit muvozanati buzilishlari va bunday buzilishlar rivojlanishiga yordam beruvchi yo‘ldosh terapiya kabi omillari bo‘lgan og‘ir kasalliklari bor bemorlarda juda kam qayd etilgan. Shuning uchun potensial proaritmik holatlari bo‘lgan bunday bemorlarga flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Jigar, yurak va buyrak kasalliklari bo‘lgan bemorlarga preparatni qo‘llashdan oldin shifokor bilan maslahatlashish tavsiya etiladi. Vaginal kandidoz bo‘yicha flukonazolni 150 mg dozada qo‘llashda bemor ayollar simptomlarning yaxshilanishi odatda 24 soatdan keyin kuzatilishi, ammo ularning to‘liq yo‘qolishi uchun ba'zan bir necha kun talab qilinishi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Simptomlar bir necha kun davomida saqlanib qolganda shifokorga murojaat qilish kerak.

Flukonazolni sutkasiga 400 mg dan kam dozalarda va terfenadinni bir vaqtda qo‘llashni sinchkov nazorat ostida o‘tkazish kerak («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang).

CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 izofermentlari orqali metabolizatsiyalanuvchi tor terapevtik profilga ega dori preparatlari bilan bir vaqtda terapiyada ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Davolashni klinik-mikrobiologik remissiya paydo bo‘lguncha davom ettirish kerak. Davolashni muddatidan oldin to‘xtatish qaytalanishlarga olib keladi.

Preparat tarkibiga kiruvchi azorubin bo‘yog‘i allergik reaksiyalarni, shu jumladan bronxial astmani chaqirishi mumkin. Allergik reaksiyalar asetilsalisil kislotasini o‘zlashtira olmasligi bo‘lgan bemorlarda tez-tez uchraydi.

Avtotransportni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Flukonazolni qo‘llash tajribasi shundan dalolat beradiki, preparatni qo‘llash bilan bog‘liq transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatining buzilishi ehtimoli kam. Biroq preparatni qabul qilish vaqtida bemorda bosh aylanishi, uyquchanlik va tirishishlar yuzaga kelgan taqdirda potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanishdan voz kechish kerak.

-flukonazolga, preparatning boshqa komponentlariga yoki flukonazolga o‘xshash tuzilishga ega azol moddalariga yuqori sezuvchanlik;

-flukonazolni sutkada 400 mg va undan ortiq dozada ko‘p marta qo‘llash vaqtida terfenadinni bir vaqtda qabul qilish («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang);

-QT intervalini uzaytira oladigan va CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan, sizaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid, xinidin, amiodaron kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang);

-laktozani o‘zlashtira olmaslik, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi;

-emizish davri;

-3 yoshgacha bo‘lgan bolalar (ushbu dori shakli uchun).

Ehtiyotkorlik bilan

-jigar yetishmovchiligi;

-buyrak yetishmovchiligi;

-yuzaki zamburug‘li infeksiyasi va invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda flukonazol qo‘llanilganda toshma paydo bo‘lishi;

-terfenadin va flukonazolni sutkasiga 400 mg dan kam dozada bir vaqtda qo‘llash;

-ko‘plab xavf omillari (yurak organik kasalliklari, elektrolitlar muvozanatining buzilishi va shunday buzilishlar rivojlanishiga hissa qo‘shuvchi yo‘ldosh terapiya) bo‘lgan bemorlarda potensial proaritmik holatlar.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

Homilador ayollarda flukonazolni qo‘llash bo‘yicha adekvat va nazoratli tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Onalari homiladorlikning birinchi uchoyligining katta qismi yoki butun davri davomida yuqori dozada flukonazol terapiyasini olgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda bir nechta ko‘plab tug‘ma nuqsonlar holatlari tavsiflangan

(sutkada 400-800 mg).

Quyidagi rivojlanish buzilishlari qayd etilgan: braxisefaliya, bosh suyagi yuz qismining rivojlanishi buzilishi, bosh suyagi gumbazi shakllanishining buzilishi, bo‘ri tanglay, son suyaklarining qiyshayishi, qovurg‘alarning ingichkalashishi va uzayishi, artrogripoz va tug‘ma yurak nuqsonlari. Hozirgi vaqtda sanab o‘tilgan tug‘ma anomaliyalarning homiladorlikning birinchi uchoyligida past dozadagi flukonazolni (vulvovaginal kandidozni davolash uchun 150 mg bir marta) qo‘llash bilan bog‘liqligi haqida dalillar yo‘q.

Homiladorlik vaqtida flukonazolni qo‘llashdan saqlanish kerak, og‘ir va hayotga xavf soluvchi zamburug‘li infeksiyalar shakllaridan tashqari, agar ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun ehtimoliy xavfdan ustun bo‘lsa.

Tug‘ish yoshidagi ayollar kontratseptsiya vositalaridan foydalanishlari kerak.

Emizish davri

Flukonazol ko‘krak sutida qon plazmasidagi kabi konsentratsiyada aniqlanadi, shuning uchun uni emizish davrida tayinlash mumkin emas.

Flukonazolni 50 mg dozada bir marta yoki ko'p marta qabul qilish fenazon metabolizmiga ular bir vaqtda qabul qilinganda ta'sir qilmaydi.

Flukonazolni quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas:

Amiodaron: flukonazol va amiodaronni birga qo'llash amiodaron metabolizmining ingibitsiya qilinishiga olib kelishi mumkin. Amiodaronni qo'llash QT oralig'ining uzayishi bilan bog'liq edi. Flukonazol va amiodaronni bir vaqtda qo'llash mumkin emas (В«Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlarВ» bo'limiga qarang).

Sisaprid: flukonazol va sisaprid bir vaqtda qo'llanilganda yurak tomonidan nojo'ya reaktsiyalar, shu jumladan В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) bo'lishi mumkin. Flukonazolni 200 mg dozada sutkada 1 marta va sisapridni 20 mg dozada sutkada 4 marta qo'llash sisapridning plazma kontsentratsiyasining yaqqol oshishiga va EKG da QT oralig'ining uzayishiga olib keladi. Sisaprid va flukonazolni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Terfenadin: azol guruhiga mansub zamburug'ga qarshi vositalar va terfenadin bir vaqtda qo'llanilganda QT oralig'ining uzayishi natijasida jiddiy aritmiyalar paydo bo'lishi mumkin. Flukonazolni sutkada 200 mg dozada qabul qilganda QT oralig'ining uzayishi aniqlanmagan, biroq flukonazolni sutkada 400 mg va undan yuqori dozalarda qo'llash qon plazmasida terfenadin kontsentratsiyasining sezilarli oshishini keltirib chiqaradi. Flukonazolni sutkada 400 mg va undan ortiq dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. Flukonazol bilan sutkada 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan birgalikda davolashni qattiq nazorat ostida o'tkazish kerak.

Astemizol: flukonazolni astemizol yoki metabolizmi P450 sitoxrom tizimi izofermentlari orqali amalga oshiriladigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash ushbu vositalarning plazma kontsentratsiyasining oshishi bilan kechishi mumkin. Qon plazmasida astemizolning yuqori kontsentratsiyasi QT oralig'ining uzayishiga va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Astemizol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Pimozid: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganligiga qaramay, flukonazol va pimozidni bir vaqtda qo'llash pimozid metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin. O'z navbatida, pimozid plazma kontsentratsiyasining oshishi QT oralig'ining uzayishiga va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Pimozid va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Xinidin: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganligiga qaramay, flukonazol va xinidinni bir vaqtda qo'llash ham xinidin metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin. Xinidinni qo'llash QT oralig'ining uzayishi va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishi bilan bog'liq. Xinidin va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Eritromitsin: flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash potentsial ravishda kardiotoksiklik rivojlanish xavfining oshishiga (QT oralig'ining uzayishi, В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi rivojlanishi) va oqibatda to'satdan yurak o'limiga olib keladi. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Quyidagi preparatlar va flukonazolni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish va ehtimol dozalarni to'g'irlash kerak:

Gidroxlorotiazid: gidroxlorotiazidni flukonazol bilan bir vaqtda ko'p marta qo'llash qon plazmasida flukonazol kontsentratsiyasining 40% ga oshishiga olib keladi. Bunday darajada namoyon bo'lgan samara bir vaqtda diuretiklar qabul qilayotgan bemorlarda flukonazolning dozalash tartibini o'zgartirishni talab qilmaydi, ammo shifokor buni hisobga olishi kerak.

Rifampitsin: flukonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash AUC ning 25% ga va flukonazolning yarim chiqarilish davri davomiyligining 20% ga kamayishiga olib keladi. Bir vaqtda rifampitsin qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish maqsadga muvofiqligini hisobga olish kerak.

Flukonazol P450 sitoxromining CYP2C9 va CYP2C19 izofermentlarining kuchli ingibitori va CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitori hisoblanadi. Bundan tashqari, quyida sanab o'tilgan samaralardan tashqari, flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilinganda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarining qon plazmasidagi kontsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shu munosabat bilan sanab o'tilgan preparatlarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, bunday kombinatsiyalar zarur bo'lganda esa bemorlar qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak. Flukonazolning ingibitsiya qiluvchi ta'siri preparat bekor qilingandan keyin 4-5 kun davomida saqlanib qolishini hisobga olish kerak, bu uzoq yarim chiqarilish davri bilan bog'liq.

Alfentanil: klirens va taqsimlanish hajmining kamayishi, alfentanilning yarim chiqarilish davrining uzayishi qayd etiladi. Ehtimol, bu flukonazol tomonidan CYP3A4 izofermentining ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq. Alfentanil dozasini to'g'irlash talab qilinishi mumkin. Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol amitriptilin va nortriptilin ta'sirini kuchaytiradi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin kontsentratsiyasini flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya boshida va boshlangandan bir hafta o'tgach o'lchash mumkin. Zarurat bo'lganda amitriptilin/nortriptilin dozasini to'g'irlash kerak.

Amfoteritsin B: C. albicans chaqirgan tizimli infektsiyada kichik additiv zamburug'ga qarshi samara, Cryptococcus neoformans chaqirgan kalla ichi infektsiyasida o'zaro ta'sirning yo'qligi va A. fumigatus chaqirgan tizimli infektsiyada antagonizm. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati aniq emas.

Antikoagulyantlar: boshqa zamburug'ga qarshi vositalar (azol hosilalari) kabi, flukonazol varfarin bilan bir vaqtda qo'llanilganda protrombin vaqtini oshiradi (12% ga), shu munosabat bilan qon ketishlar (gematomalar, burun va oshqozon-ichak traktidan qon ketish, gematuriya, melena) rivojlanishi mumkin. Kumarin antikoagulyantlarini qabul qilayotgan bemorlarda terapiya davrida va bir vaqtda qo'llashdan keyin 8 kun davomida protrombin vaqtini doimiy ravishda nazorat qilish kerak. Shuningdek varfarin dozasini to'g'irlash maqsadga muvofiqligini baholash kerak.

Azitromitsin: ichga flukonazolni 800 mg bir martalik dozada azitromitsin bilan 1200 mg bir martalik dozada bir vaqtda qo'llanilganda ikkala preparat o'rtasida yaqqol farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan.

Benzodiazepinlar (qisqa ta'sir etuvchi): midazolam ichga qabul qilingandan so'ng, flukonazol midazolam kontsentratsiyasini va psixomotor samaralarni sezilarli darajada oshiradi. Flukonazol qabul qilayotgan bemorlarni benzodiazepinlar bilan yondosh davolash zarurati tug'ilganda, benzodiazepin dozasini tegishli ravishda kamaytirish maqsadga muvofiqligini baholash maqsadida kuzatish kerak.

Triazolamning bir martalik dozasini bir vaqtda qabul qilganda, flukonazol triazolam metabolizmini susaytirishi tufayli triazolamning AUC ni taxminan 50% ga, Cmax ni - 25-50% ga va yarim chiqarilish davrini 25-50% ga oshiradi. Triazolam dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Karbamazepin: flukonazol karbamazepin metabolizmini susaytiradi va karbamazepinning plazma kontsentratsiyasini 30% ga oshiradi. Karbamazepin toksikligi rivojlanish xavfini hisobga olish kerak. Kontsentratsiya/samaraga qarab karbamazepin dozasini to'g'irlash zaruratini baholash kerak.

Kaltsiy kanallari blokatorlari: ba'zi kaltsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kaltsiy kanallari antagonistlarining tizimli ekspozitsiyasini oshiradi. Nojo'ya ta'sirlar rivojlanishini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Nevirapin: flukonazol va nevirapinni birga qabul qilish nevirapinning alohida qo'llanilishi bo'yicha nazorat ma'lumotlariga nisbatan nevirapin ekspozitsiyasini taxminan 100% ga oshiradi. Dori preparatlarini yondosh qo'llashda nevirapinning yuqori ajralib chiqishi xavfi tufayli ba'zi ehtiyot choralari va bemorlarni diqqat bilan kuzatish zarur.

Siklosporin: buyragi ko'chirib o'tkazilgan bemorlarda flukonazolni sutkada 200 mg dozada qo'llash siklosporin kontsentratsiyasining sekin oshishiga olib keladi. Biroq, suyak ko'migi retsipientlarida flukonazolni sutkada 100 mg dozada ko'p marta qabul qilganda siklosporin kontsentratsiyasining o'zgarishi kuzatilmagan. Flukonazol va siklosporin bir vaqtda qo'llanilganda qon plazmasida siklosporin kontsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Siklofosfamid: flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda bilirubin va kreatininning plazma kontsentratsiyasining oshishi qayd etiladi. Ushbu kombinatsiya bilirubin va kreatinin kontsentratsiyasining oshishi xavfini hisobga olgan holda joizdir.

Fentanil: flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan bitta o'lim holati haqida xabar mavjud. Buzilishlar fentanil bilan intoksikatsiya bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. Flukonazol fentanilning chiqarilish vaqtini sezilarli darajada uzaytirishi ko'rsatilgan. Fentanil kontsentratsiyasining oshishi nafas olish funktsiyasining susayishiga olib kelishi mumkinligini hisobga olish kerak.

Galofantrin: flukonazol CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qilishi munosabati bilan qon plazmasida galofantrin kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda, boshqa azol qatori zamburug'ga qarshi preparatlar kabi В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi rivojlanishi mumkin, shuning uchun ularni birga qo'llash tavsiya etilmaydi.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari: flukonazolni CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan (atorvastatin va simvastatin kabi) yoki CYP2D6 izofermenti tomonidan (fluvastatin kabi) GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llaganda miopatiya va rabdomioliz rivojlanish xavfi ortadi. Ko'rsatilgan preparatlar bilan bir vaqtda davolash zarurati tug'ilganda, miopatiya va rabdomioliz simptomlarini aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatish kerak. Kreatininkinaza kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Kreatininkinaza kontsentratsiyasi sezilarli darajada oshganda yoki miopatiya yoki rabdomioliz rivojlanishi tashxislansa yoki shubha qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolashni to'xtatish kerak.

Lozartan: flukonazol lozartanning uning faol metabolitiga (E-3174) metabolizmini susaytiradi, u angiotenzin-II retseptorlari antagonizmi bilan bog'liq samaralarning katta qismi uchun javobgardir. Arterial qon bosimini muntazam nazorat qilish zarur.

Metadon: flukonazol metadonning plazmadagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Metadon dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYQV): Flurbiprofenning Cmax va AUC mos ravishda 23% va 81% ga oshadi. Xuddi shunday, flukonazolni ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llaganda farmakologik faol izomer [S-(+)-ibuprofen] ning Cmax va AUC mos ravishda 15% va 82% ga oshgan.

Flukonazolni sutkada 200 mg dozada va selekoksibni 200 mg dozada bir vaqtda qo'llaganda selekoksibning Cmax va AUC mos ravishda 68% va 134% ga oshadi. Ushbu kombinatsiyada selekoksib dozasini ikki baravar kamaytirish mumkin.

Maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol CYP2C9 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa NYQV (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) ning tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. NYQV dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

NYQV va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda bemorlar NYQV bilan bog'liq nojo'ya hodisalar va toksiklik namoyon bo'lishini aniqlash va nazorat qilish maqsadida qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak.

Peroral kontratseptivlar: kombinatsiyalangan peroral kontratseptivni flukonazol bilan 50 mg dozada bir vaqtda qo'llanilganda gormonlar kontsentratsiyasiga sezilarli ta'sir aniqlanmagan, holbuki har kuni 200 mg flukonazol qabul qilinganda etinilestradiol va levonorgestrelning AUC mos ravishda 40% va 24% ga oshadi, haftada bir marta 300 mg flukonazol qabul qilinganda esa etinilestradiol va noretindronning AUC mos ravishda 24% va 13% ga oshadi. Shunday qilib, flukonazolni ko'rsatilgan dozalarda ko'p marta qo'llash kombinatsiyalangan peroral homiladorlikka qarshi vosita samaradorligiga ta'sir qilishi dargumon.

Fenitoin: flukonazol va fenitoinni bir vaqtda qo'llash fenitoin kontsentratsiyasining klinik ahamiyatli oshishi bilan kechishi mumkin. Ikkala preparatni bir vaqtda qo'llash zarurati tug'ilganda fenitoin kontsentratsiyasini nazorat qilish va qon plazmasida terapevtik kontsentratsiyani ta'minlash maqsadida uning dozasini tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Ivakaftor: mukovistsidoz transmembrana o'tkazuvchanligi regulyatori (CFTR) stimulyatori ivakaftor bilan bir vaqtda qo'llanilganda ivakaftor ekspozitsiyasining 3 baravar va gidroksimetil-ivakaftor ekspozitsiyasining 1,9 baravar oshishi kuzatilgan. Flukonazol va eritromitsin kabi CYP3A o'rtacha ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarga ivakaftor dozasini sutkada bir marta 150 mg gacha kamaytirish tavsiya etiladi.

Prednizon: jigar transplantatsiyasidan keyin bemorda uch oylik terapiya kursidan so'ng flukonazol bekor qilinganligi fonida o'tkir buyrak usti bezi po'stlog'i etishmovchiligi rivojlanishi haqida xabar mavjud. Taxminan, flukonazol bilan terapiyani to'xtatish CYP3A4 izofermenti faolligining oshishini keltirib chiqargan, bu prednizon metabolizmining kuchayishiga olib kelgan. Prednizon va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya olayotgan bemorlar flukonazol qabuli bekor qilinganda buyrak usti bezi po'stlog'i holatini baholash maqsadida qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak.

Rifabutin: flukonazol va rifabutinni bir vaqtda qo'llash oxirgisining plazma kontsentratsiyasini 80% gacha oshishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo'llanilganda uveit holatlari tasvirlangan. Bir vaqtda rifabutin va flukonazol olayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.

Sakvinavir: AUC taxminan 50% ga, Cmax - 55% ga oshadi, sakvinavir klirensi CYP3A4 izofermentining jigar metabolizmi ingibitsiya qilinishi va P-glikoproteinning ingibitsiya qilinishi munosabati bilan taxminan 50% ga kamayadi. Sakvinavir dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Sirolimus: qon plazmasida sirolimus kontsentratsiyasining oshishi, taxminan, CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinni susaytirish orqali sirolimus metabolizmining ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq. Ushbu kombinatsiya samara/kontsentratsiyaga qarab sirolimus dozasini tegishli ravishda to'g'irlash bilan qo'llanilishi mumkin.

Sulfonilmochil preparatlari: bir vaqtda qabul qilinganda flukonazol peroral sulfonilmochil preparatlari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) ning yarim chiqarilish davri uzayishiga olib keladi. Qandli diabeti bo'lgan bemorlarga flukonazol va peroral sulfonilmochil preparatlarini birgalikda qo'llashni tayinlash mumkin, ammo bunda gipoglikemiya rivojlanishi mumkinligini hisobga olish kerak. Bundan tashqari, qon plazmasida glyukoza kontsentratsiyasini muntazam nazorat qilish va zarurat bo'lganda sulfonilmochil preparatlari dozasini to'g'irlash kerak.

Takrolimus: flukonazol va takrolimusni (ichga) bir vaqtda qo'llash ichakda CYP3A4 izofermenti orqali sodir bo'ladigan takrolimus metabolizmining ingibitsiya qilinishi hisobiga oxirgisining plazma kontsentratsiyasini 5 baravar oshishiga olib keladi. Takrolimus tomir ichiga qo'llanilganda preparatlar farmakokinetikasining sezilarli o'zgarishlari qayd etilmagan. Nefrotoksiklik holatlari tasvirlangan. Bir vaqtda ichga takrolimus va flukonazol qabul qilayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Takrolimus dozasini uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasining oshish darajasiga qarab to'g'irlash kerak.

Teofillin: flukonazol bilan 200 mg dozada 14 kun davomida bir vaqtda qo'llanilganda teofillinning plazma klirensi o'rtacha tezligi 18% ga kamayadi. Yuqori dozalarda teofillin qabul qilayotgan bemorlarga yoki teofillinning toksik ta'siri rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga flukonazol tayinlanganda teofillinning dozasini oshirib yuborish simptomlari paydo bo'lishini kuzatish va zarurat bo'lganda terapiyani tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Bo'riugul alkaloidlari: maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol qon plazmasida bo'riugul alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) saqlovchi preparatlar kontsentratsiyasini oshirishi va shu tariqa neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin deb taxmin qilinadi, bu ehtimol CYP3A4 izofermentining susayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

A vitamini: to'liq transretinoy kislotasi va flukonazolni bir vaqtda qo'llaganda miya soxta o'smasi ko'rinishida markaziy asab tizimi (MAT) tomonidan nojo'ya reaktsiya rivojlanishining bitta holati haqida xabar mavjud, ular flukonazol bekor qilingandan keyin yo'qolgan. Ushbu kombinatsiyani qo'llash mumkin, ammo MAT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lishi mumkinligini yodda tutish kerak.

Zidovudin: flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda zidovudinning Cmax va AUC mos ravishda 84% va 74% ga oshishi qayd etiladi. Ushbu samara, ehtimol, oxirgisining o'zining asosiy metabolitiga qadar metabolizmining pasayishi bilan bog'liq. OITS bilan bog'liq kompleksli OIV-infektsiyali bemorlarga 15 kun davomida sutkada 200 mg dozada flukonazol qo'llash bilan terapiyadan oldin va keyin zidovudinning AUC sezilarli darajada oshishi (20%) aniqlangan. Bunday kombinatsiyani olayotgan bemorlarni zidovudinning nojo'ya ta'sirlarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari ingibitori): vorikonazol (birinchi kuni ikki marta 400 mg dan, keyin 2,5 kun davomida sutkada ikki marta 200 mg dan) va flukonazol (birinchi kuni 400 mg, keyin 4 kun davomida sutkada 200 mg dan) bir vaqtda qo'llanilganda vorikonazol kontsentratsiyasi va AUC mos ravishda 57% va 79% ga oshishiga olib keladi. Ushbu samara har qanday preparatning dozasi kamaytirilganda va/yoki qabul qilish soni kamaytirilganda saqlanib qolishi ko'rsatilgan. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Tofasitinib: tofasitinib ekspozitsiyasi u bir vaqtning o'zida CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitorlari va CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, flukonazol) bo'lgan preparatlar bilan birga qo'llanilganda oshadi. Ehtimol, tofasitinib dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Flukonazolning peroral shakllarining o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar uning ovqat, simetidin, antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda, shuningdek suyak ko'migi ko'chirib o'tkazishga tayyorgarlik ko'rish uchun tanani to'liq nurlantirishdan keyin ushbu omillar flukonazolning so'rilishiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.

Sanab o'tilgan o'zaro ta'sirlar flukonazol ko'p marta qo'llanilganda aniqlangan. Flukonazolni bir marta qabul qilish natijasida dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar noma'lum.

Shifokorlar boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir maxsus o'rganilmaganligini, ammo u bo'lishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.