FLUKONAZOL 0,002/ML infuziya uchun eritma 100ml

Flukonazol farmakokinetikasi vena ichiga yuborilganda va ichga qabul qilinganda o'xshash. Qon plazmasidagi kontsentratsiya dozaga mutanosib va flukonazol och qoringa qabul qilingandan 0,5-1,5 soat o'tgach maksimumga (Cmax) yetadi, yarim chiqarilish davri esa taxminan 30 soatni tashkil qiladi. 90 % muvozanatli kontsentratsiyaga terapiya boshlangandan 4-5-kuniga kelib erishiladi (preparat sutkada bir marta ko'p marta qabul qilinganda).

Odatdagi sutkalik dozadan ikki baravar yuqori bo'lgan zarba dozasini yuborish (1-kuni), 2-kunga kelib 90 % muvozanatli kontsentratsiyaga erishish imkonini beradi. Taqsimlanish hajmi organizmdagi suvning umumiy miqdoriga yaqinlashadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanishi - past (11-12 %).

Flukonazol organizmning barcha suyuqliklariga yaxshi kirib boradi. So'lak va balg'amdagi flukonazol kontsentratsiyalari uning qon plazmasidagi kontsentratsiyalariga o'xshash. Zamburug'li meningiti bo'lgan bemorlarda orqa miya suyuqligidagi flukonazol kontsentratsiyalari uning qon plazmasidagi kontsentratsiyalarining taxminan 80 % ini tashkil qiladi.

Shox qavat, epidermis, derma va ter suyuqligida zardobdagidan yuqori bo'lgan yuqori kontsentratsiyalar erishiladi. Flukonazol shox qavatda to'planadi. Sutkada bir marta 50 mg dozada qabul qilinganda flukonazol kontsentratsiyasi 12 kundan keyin 73 mkg/g ni tashkil qiladi, davolash to'xtatilgandan 7 kun o'tgach esa - atigi 5,8 mkg/g. Haftada bir marta 150 mg dozada qo'llanilganda shox qavatdagi flukonazol kontsentratsiyasi 7-kuni 23,4 mkg/g ni tashkil qiladi, ikkinchi doza qabul qilingandan 7 kun o'tgach esa - 7,1 mkg/g.

Flukonazol CYP2C9 va CYP3А4 izofermentlarining selektiv ingibitori, flukonazol shuningdek CYP2С19 izofermenti ingibitori hisoblanadi.

Preparat asosan buyraklar orqali chiqariladi; kiritilgan dozaning taxminan 80 % i siydikda o'zgarmagan holda aniqlanadi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga mutanosibdir. Aylanib yuruvchi metabolitlar aniqlanmagan.

Qon plazmasidan uzoq yarim chiqarilish davri vaginal kandidozda flukonazolni sutkada bir marta yoki boshqa ko'rsatmalarda - haftada bir marta qo'llash imkonini beradi.

Bolalarda farmakokinetikasi

Bolalarda quyidagi farmakokinetik parametrlar olingan:

Yosh Doza (mg/kg) Yarim chiqarilish davri (soat) AUC (mkg·soat/ml)

11 kun - 11 oy Bir marta - v/i 3 mg/kg 23 110,1

5 yosh - 15 yosh Ko'p marta - v/i 2 mg/kg 17,4* 67,4*

5 yosh - 15 yosh Ko'p marta - v/i 4 mg/kg 15,2* 139,1*

5 yosh - 15 yosh Ko'p marta - v/i 8 mg/kg 17,6* 196,7*

* oxirgi kuni qayd etilgan ko'rsatkich

Chala tug'ilgan bolalarga (homiladorlik yoshi taxminan 28 hafta) flukonazol 6 mg/kg dozada har 3-kuni bolalar intensiv terapiya bo'limida qolgan vaqtda maksimal 5 dozagacha vena ichiga yuborilgan. O'rtacha yarim chiqarilish davri 1-kuni 74 soatni (44-185 soat oralig'ida) tashkil qilgan, 7-kuni o'rtacha 53 soatgacha (30-131 soat oralig'ida) va 13-kuni o'rtacha 47 soatgacha (27-68 soat oralig'ida) kamaygan.

«Kontsentratsiya-vaqt» egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) qiymati 1-kuni 271 mkg·soat/ml ni (173-385 mkg·soat/ml oralig'ida) tashkil qilgan, keyin 7-kuni 490 mkg·soat/ml gacha (292-734 mkg·soat/ml oralig'ida) ortgan va 13-kunga kelib o'rtacha 360 mkg·soat/ml gacha (167-566 mkg·soat/ml oralig'ida) pasaygan.

Taqsimlanish hajmi 1-kuni 1183 ml/kg ni (1070-1470 ml/kg oralig'ida) tashkil qilgan, keyin 7-kuni o'rtacha 1184 ml/kg gacha (510-2130 ml/kg oralig'ida) va 13-kuni 1328 ml/kg gacha (1040-1680 ml/kg oralig'ida) ortgan.

Keksa yoshdagi bemorlarda farmakokinetikasi

65 yosh va undan katta bo'lgan, ba'zilari bir vaqtda diuretiklar qabul qilgan keksa yoshdagi bemorlarda 50 mg dozada flukonazol bir marta ichga qo'llanilganda, Сmax qabul qilingandan 1,3 soat o'tgach erishilishi va 1,54 mkg/ml ni tashkil qilishi, o'rtacha AUC qiymatlari - 76,4 ± 20,3 mkg·soat/ml, o'rtacha yarim chiqarilish davri esa - 46,2 soat ekanligi aniqlangan. Ushbu farmakokinetik parametrlarning qiymatlari yosh bemorlardagi shunday qiymatlardan yuqori. Diuretiklarni bir vaqtda qabul qilish AUC va Сmax ning yaqqol o'zgarishini chaqirmagan. Kreatinin klirensi (74 ml/daq), buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqariladigan flukonazol foizi (0 - 24 soat, 22 %), va flukonazolning buyrak klirensi (0,124 ml/daq/kg) keksa yoshdagi bemorlarda yoshlarga nisbatan pastroq. Shunday qilib, keksa yoshdagi bemorlarda flukonazol farmakokinetik parametrlarining o'zgarishi, katta ehtimol bilan, ushbu guruh bemorlariga xos bo'lgan pasaygan buyrak funktsiyasi bilan bog'liq.

Eng ko'p (≥1/10) bosh og'rig'i, qorinda og'riq, diareya, ko'ngil aynishi, qusish, qon plazmasida alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi va toshma kabi nojo'ya reaksiyalar haqida xabar berilgan.

Nojo'ya reaksiyalarning a'zolar va tizimlar bo'yicha yuzaga kelish tezligini ko'rsatuvchi tasnifi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10), tez-tez emas (≥1/1000, <1/100), kamdan-kam (≥1/10000, <1/1000).
Qon va limfa tizimi tomonidan: tez-tez emas - anemiya; kamdan-kam - agranulotsitoz, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniya.

Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam - anafilaksiya.

Moddalar almashinuvi tomonidan: tez-tez emas - ishtaha pasayishi; kamdan-kam - qon plazmasida xolesterin va triglitseridlar konsentratsiyasining oshishi, gipokaliemiya.

Ruhiyat tomonidan: tez-tez emas - uyquchanlik, uyqusizlik.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i; tez-tez emas - bosh aylanishi, talvasalar, ta'm bilishning o'zgarishi, paresteziya; kamdan-kam - tremor.

Eshitish a'zosi va labirint buzilishlari tomonidan: tez-tez emas - vertigo.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam - «piruet» turidagi qorinchalar taxikardiyasi, EKGda QT intervalining uzayishi.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan: tez-tez - qorinda og'riq, qusish, diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez emas - qabziyat, dispepsiya, meteorizm, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi.

Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez - aminotransferazalar (aspartataminotransferaza (AST), alaninaminotransferaza (ALT)) va ishqoriy fosfataza faolligining oshishi; tez-tez emas - xolestaz, sariqlik, bilirubin konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam - jigar yetishmovchiligi, gepatotoksiklik, ba'zi hollarda o'lim bilan yakunlanuvchi, gepatotsellyular nekroz, gepatit, gepatotsellyular shikastlanish.

Teri va teri osti-yog' klechatkasi tomonidan: tez-tez - toshma; tez-tez emas - toksidermiya, eshakemi, teri qichishishi, ko'p terlash; kamdan-kam - toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, o'tkir generalizatsiyalangan ekzantematoz pustulyoz, eksfoliativ dermatit, angionevrotik shish, yuz shishi, alopesiya.

Tayanch-harakat apparati tomonidan: kamdan-kam - mialgiya.

Boshqalar: yuqori toliqish, holsizlik, asteniya, isitma.

Ba'zi bemorlarda, ayniqsa OIV-infeksiyasi yoki rak kabi jiddiy kasalliklari bo'lganlarda, flukonazol va o'xshash preparatlar bilan davolashda qon ko'rsatkichlari, buyrak va jigar funksiyasining o'zgarishlari kuzatilgan («Maxsus ko'rsatmalar» bo'limiga qarang), ammo bu o'zgarishlarning klinik ahamiyati va ularning davolash bilan bog'liqligi aniqlanmagan.

Candida albicans dan farq qiluvchi, flukonazolga tabiiy rezistentlikka ega bo‘lgan Candida shtammlari (masalan, Candida krusei) chaqirgan superinfeksiya holatlari haqida xabarlar mavjud. Bunday hollarda muqobil zamburug‘ga qarshi terapiya talab etilishi mumkin.

Boshqa lokalizatsiyali kriptokokkozni (masalan, o‘pka yoki teri kriptokoccozi) davolashda flukonazolning samaradorligi isbotlari cheklangan, bu dozalash bo‘yicha aniq tavsiyalarni belgilashga imkon bermaydi.

Parakoksidioidomikoz, sporotrixoz va gistoplazmoz kabi chuqur endemik mikozlarning boshqa turlarini davolashda flukonazolning samaradorligi isbotlari cheklangan, bu dozalash bo‘yicha aniq tavsiyalarni belgilashga imkon bermaydi.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Kamdan-kam hollarda flukonazolni qo‘llash jigarning toksik o‘zgarishlari, shu jumladan o‘lim holati bilan kechgan, asosan jiddiy yo‘ldosh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda. Flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq gepatotoksik samaralar holatida ularning preparatning umumiy sutkalik dozasi, terapiya davomiyligi, bemorning jinsi va yoshiga aniq bog‘liqligi qayd etilmagan. Preparatning gepatotoksik ta'siri odatda qaytuvchan bo‘lgan; uning belgilari terapiya to‘xtatilgandan so‘ng yo‘qolgan. Preparat bilan davolash vaqtida jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari buzilgan bemorlarni jigar jiddiyroq shikastlanishi belgilarini aniqlash maqsadida kuzatish zarur. Flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan jigar shikastlanishining klinik belgilari yoki simptomlari (asteniya, anoreksiya, doimiy ko‘ngil aynishi, qusish, sariqlik) paydo bo‘lganda, preparatni darhol bekor qilish kerak.

Boshqa azollarni qo‘llashda bo‘lgani kabi, flukonazol kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalarni chaqirishi mumkin.

Flukonazol bilan davolash vaqtida bemorlarda kamdan-kam hollarda Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi terining eksfoliativ shikastlanishlari rivojlangan. OIV-infeksiyalangan bemorlar ko‘pchilik preparatlarni qo‘llashda og‘ir teri reaksiyalari rivojlanishiga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Yuzaki zamburug‘li infeksiyani davolash vaqtida bemorda flukonazolni qo‘llash bilan bog‘lash mumkin bo‘lgan toshma paydo bo‘lganda, preparatni bekor qilish kerak. Invaziv yoki tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda toshma paydo bo‘lganda ularni sinchkovlik bilan kuzatish va bullyoz shikastlanishlar yoki ko‘p shaklli ekssudativ eritema paydo bo‘lganda preparatni bekor qilish kerak.

Flukonazolni sutkasiga 400 mg dan kam dozalarda va terfenadinni bir vaqtda qo‘llashni sinchkov nazorat ostida o‘tkazish kerak («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang).

Boshqa azollar kabi, flukonazol EKGda QT intervalining uzayishini chaqirishi mumkin. Flukonazol qo‘llanilganda QT intervali uzayishi va qorinchalar hilpillashi yoki titrashi ko‘p sonli xavf omillari, masalan organik yurak kasalliklari, elektrolit muvozanati buzilishlari va bunday buzilishlar rivojlanishiga yordam beruvchi yo‘ldosh terapiya kabi omillari bo‘lgan og‘ir kasalliklari bor bemorlarda juda kam qayd etilgan. Shuning uchun potensial proaritmik holatlari bo‘lgan bunday bemorlarga flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalari va flukonazolni birga qo‘llash mumkin emas («Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar» va «Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limlariga qarang).

Flukonazol CYP2S9 izofermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol shuningdek CYP2S19 izofermenti ingibitori hamdir. CYP2S9, CYP2S19 va CYP3A4 izofermentlari orqali metabolizatsiyalanuvchi tor terapevtik profilga ega dori preparatlari bilan bir vaqtda terapiyada ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Dori vositasi eritmasining 100 ml da 15,4 mmol natriy (354 mg) saqlanadi, buni natriy miqdori past dietada bo‘lgan yoki suyuqlik qabul qilishni cheklovchi bemorlarda e'tiborga olish kerak.

Avtomobilni boshqarish va texnikadan foydalanish qobiliyatiga ta'siri

Flukonazolning transport vositalarini, mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Bemorlar bosh aylanishi rivojlanishi va tirishishlar paydo bo‘lishi mumkinligi haqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Ta'riflangan noxush hodisalar paydo bo‘lganda ko‘rsatilgan faoliyat turlarini bajarishdan saqlanish kerak.

- flukonazolga, preparatning boshqa komponentlariga yoki flukonazolga o‘xshash tuzilishga ega azol moddalariga yuqori sezuvchanlik;

- flukonazolni sutkada 400 mg va undan ortiq dozada ko‘p marta qo‘llash vaqtida terfenadinni bir vaqtda qabul qilish («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang);

- QT intervalini uzaytiruvchi va CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan, sizaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid va xinidin kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash («Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta'siri» bo‘limiga qarang).

Ehtiyotkorlik bilan

- jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarining buzilishi;

- buyrak funksiyasi buzilishi;

- yuzaki zamburug‘li infeksiyasi va invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda flukonazol qo‘llanilganda toshma paydo bo‘lishi;

- terfenadin va flukonazolni sutkasiga 400 mg dan kam dozada bir vaqtda qo‘llash;

- ko‘plab xavf omillari (yurak organik kasalliklari, elektrolitlar muvozanatining buzilishi va shunday buzilishlar rivojlanishiga hissa qo‘shuvchi yo‘ldosh terapiya) bo‘lgan bemorlarda potensial proaritmik holatlar.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homilador ayollarda flukonazolni qo‘llash bo‘yicha adekvat va nazoratli tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Onalari koksidioidomikozni davolashda 3 oydan ortiq vaqt davomida yuqori dozada (sutkada 400-800 mg) flukonazol qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda ko‘plab tug‘ma nuqsonlar holatlari tavsiflangan. Quyidagi rivojlanish buzilishlari qayd etilgan: braxisefaliya, bosh suyagi yuz qismining rivojlanishi buzilishi, bosh suyagi gumbazi shakllanishining buzilishi, bo‘ri tanglay, son suyaklarining qiyshayishi, qovurg‘alarning ingichkalashishi va uzayishi, artrogripoz va tug‘ma yurak nuqsonlari. Homiladorlik vaqtida flukonazolni qo‘llashdan saqlanish kerak, og‘ir va hayotga xavf soluvchi zamburug‘li infeksiyalar bundan mustasno, qachonki davolashdan ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun ehtimoliy xavfdan ustun bo‘lsa.

Tug‘ish yoshidagi ayollar kontratseptsiya vositalaridan foydalanishlari kerak.

Flukonazol ko‘krak sutida plazmadagiga yaqin konsentratsiyalarda aniqlanadi, shuning uchun uni ayollar tomonidan emizish davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Flukonazolni 50 mg dozada bir marta yoki ko'p marta qo'llash fenazon (Antipirin) metabolizmiga ular bir vaqtda qo'llanilganda ta'sir qilmaydi.

Flukonazolni quyidagi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas:

Sisaprid: flukonazol va sisaprid bir vaqtda qo'llanilganda yurak tomonidan nojo'ya reaktsiyalar, shu jumladan В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) bo'lishi mumkin. Flukonazolni sutkada 1 marta 200 mg dozada va sisapridni sutkada 4 marta 20 mg dozada qo'llash sisapridning plazmadagi kontsentratsiyasining yaqqol oshishiga va EKG da QT oralig'ining uzayishiga olib keladi. Sisaprid va flukonazolni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Terfenadin: azol guruhiga mansub zamburug'ga qarshi vositalar va terfenadin bir vaqtda qo'llanilganda QT oralig'ining uzayishi natijasida jiddiy aritmiyalar paydo bo'lishi mumkin. Flukonazolni 200 mg/sutka dozada qabul qilganda QT oralig'ining uzayishi aniqlanmagan, biroq, flukonazolni 400 mg/sutka va undan yuqori dozalarda qo'llash qon plazmasida terfenadin kontsentratsiyasining sezilarli oshishini keltirib chiqaradi. Flukonazolni 400 mg/sutka va undan ortiq dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas (В«Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlarВ» bo'limiga qarang). Flukonazol bilan 400 mg/sutka dan kam dozalarda terfenadin bilan birgalikda davolashni qattiq nazorat ostida o'tkazish kerak.

Astemizol: flukonazolni astemizol yoki metabolizmi P450 sitoxrom tizimi orqali amalga oshiriladigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash ushbu vositalarning zardobdagi kontsentratsiyasining oshishi bilan kechishi mumkin. Qon plazmasida astemizolning yuqori kontsentratsiyasi QT oralig'ining uzayishiga va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Astemizol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Pimozid: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganligiga qaramay, flukonazol va pimozidni bir vaqtda qo'llash pimozid metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin. O'z navbatida pimozid plazma kontsentratsiyasining oshishi QT oralig'ining uzayishiga va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Pimozid va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Xinidin: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganligiga qaramay, flukonazol va xinidinni bir vaqtda qo'llash ham xinidin metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin. Xinidinni qo'llash QT oralig'ining uzayishi va ba'zi hollarda В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi (torsade de pointes) rivojlanishi bilan bog'liq. Xinidin va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Eritromitsin: flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash potentsial ravishda kardiotoksiklik rivojlanish xavfining oshishiga (QT oralig'ining uzayishi, torsade de pointes) va oqibatda to'satdan yurak o'limiga olib keladi. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Flukonazolni quyidagi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi:

Galofantrin: flukonazol CYP3A4 izofermentini ingibitsiya qilishi munosabati bilan qon plazmasida galofantrin kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda, boshqa azol qatori zamburug'ga qarshi preparatlar kabi В«piruetВ» turidagi qorinchalar taxisistolik aritmiyasi rivojlanishi mumkin, shuning uchun ularni birga qo'llash tavsiya etilmaydi.

Quyidagi preparatlar va flukonazolni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish va ehtimol dozalarni to'g'irlash kerak:

Flukonazolga ta'sir qiluvchi preparatlar:

Gidroxlorotiazid: gidroxlorotiazidni flukonazol bilan bir vaqtda ko'p marta qo'llash qon plazmasida flukonazol kontsentratsiyasining 40% ga oshishiga olib keladi. Bunday darajada namoyon bo'lgan samara bir vaqtda diuretiklar qabul qilayotgan bemorlarda flukonazolning dozalash tartibini o'zgartirishni talab qilmaydi, ammo shifokor buni hisobga olishi kerak.

Rifampitsin: flukonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash AUC ning 25% ga va flukonazolning yarim chiqarilish davri davomiyligining 20% ga kamayishiga olib keladi. Bir vaqtda rifampitsin qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish maqsadga muvofiqligini hisobga olish kerak.

Flukonazol ta'sir qiladigan preparatlar:

Flukonazol P450 sitoxromining CYP2C9 izofermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol shuningdek CYP2C19 izofermentining ingibitori hisoblanadi. Bundan tashqari, quyida sanab o'tilgan samaralardan tashqari, flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilinganda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarining qon plazmasidagi kontsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shu munosabat bilan, sanab o'tilgan preparatlarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, bunday kombinatsiyalar zarur bo'lganda esa bemorlar qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak. Flukonazolning ingibitsiya qiluvchi ta'siri preparat bekor qilingandan keyin 4-5 kun davomida saqlanib qolishini hisobga olish kerak, bu uzoq yarim chiqarilish davri bilan bog'liq.

Alfentanil: klirens va taqsimlanish hajmining kamayishi, alfentanilning yarim chiqarilish davrining uzayishi qayd etiladi. Ehtimol, bu flukonazol tomonidan CYP3A4 izofermentining ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq. Alfentanil dozasini to'g'irlash talab qilinishi mumkin.

Amitriptilin, nortriptilin: samaraning oshishi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin kontsentratsiyasini flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya boshida va boshlangandan bir hafta o'tgach o'lchash mumkin. Zarurat bo'lganda amitriptilin/nortriptilin dozasini to'g'irlash kerak.

Amfoteritsin B: sichqonlarda (shu jumladan immunosupressiya bilan) o'tkazilgan tadqiqotlarda quyidagi natijalar qayd etilgan: C. albicans chaqirgan tizimli infektsiyada kichik additiv zamburug'ga qarshi samara, Cryptococcus neoformans chaqirgan kalla ichi infektsiyasida o'zaro ta'sirning yo'qligi va A. fumigatus chaqirgan tizimli infektsiyada antagonizm. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati aniq emas.

Antikoagulyantlar: boshqa zamburug'ga qarshi vositalar (azol hosilalari) kabi, flukonazol varfarin bilan bir vaqtda qo'llanilganda protrombin vaqtini oshiradi (12% ga), shu munosabat bilan qon ketishlar (gematomalar, burun va oshqozon-ichak traktidan qon ketish, gematuriya, melena) rivojlanishi mumkin. Kumarin antikoagulyantlarini qabul qilayotgan bemorlarda terapiya davrida va bir vaqtda qo'llashdan keyin 8 kun davomida protrombin vaqtini doimiy ravishda nazorat qilish kerak.

Shuningdek varfarin dozasini to'g'irlash maqsadga muvofiqligini baholash kerak.

Benzodiazepinlar (qisqa ta'sir etuvchi): midazolam ichga qabul qilingandan so'ng, flukonazol midazolam kontsentratsiyasini va psixomotor samaralarni sezilarli darajada oshiradi, bunda bu ta'sir flukonazolni tomir ichiga qo'llashga qaraganda ichga qabul qilingandan keyin ko'proq namoyon bo'ladi. Flukonazol qabul qilayotgan bemorlarni benzodiazepinlar bilan yondosh davolash zarurati tug'ilganda, benzodiazepin dozasini tegishli ravishda kamaytirish maqsadga muvofiqligini baholash maqsadida kuzatish kerak.

Triazolamning bir martalik dozasini bir vaqtda qabul qilganda, flukonazol triazolam metabolizmini susaytirishi tufayli triazolamning AUC ni taxminan 50% ga, Cmax ni - 25-50% ga va yarim chiqarilish davrini 25-50% ga oshiradi. Triazolam dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Karbamazepin: flukonazol karbamazepin metabolizmini susaytiradi va karbamazepinning zardobdagi kontsentratsiyasini 30% ga oshiradi. Karbamazepin toksikligi rivojlanish xavfini hisobga olish kerak. Kontsentratsiya/samaraga qarab karbamazepin dozasini to'g'irlash zaruratini baholash kerak.

В«SekinВ» kaltsiy kanallari blokatorlari: ba'zi kaltsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kaltsiy kanallari antagonistlarining tizimli ekspozitsiyasini oshiradi. Nojo'ya ta'sirlar rivojlanishini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Siklofosfamid: siklofosfamid va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda bilirubin va kreatininning zardobdagi kontsentratsiyasining oshishi qayd etiladi. Ushbu kombinatsiya bilirubin va kreatinin kontsentratsiyasining oshishi xavfini hisobga olgan holda joizdir.

Fentanil: fentanil va flukonazolni bir vaqtda qabul qilish bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan bitta o'lim holati haqida xabar mavjud. Buzilishlar fentanil bilan intoksikatsiya bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. Flukonazol fentanilning chiqarilish vaqtini sezilarli darajada uzaytirishi ko'rsatilgan. Fentanil kontsentratsiyasining oshishi nafas olish funktsiyasining susayishiga olib kelishi mumkinligini hisobga olish kerak.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari: flukonazolni CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan (atorvastatin va simvastatin kabi) yoki CYP2D6 izofermenti tomonidan (fluvastatin kabi) GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llaganda miopatiya va rabdomioliz rivojlanish xavfi ortadi. Ko'rsatilgan preparatlar bilan bir vaqtda davolash zarurati tug'ilganda, miopatiya va rabdomioliz simptomlarini aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatish kerak. Kreatinin kinaza kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Kreatinin kinaza kontsentratsiyasi sezilarli darajada oshganda yoki miopatiya yoki rabdomioliz rivojlanishi tashxislansa yoki shubha qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolashni to'xtatish kerak.

Immunodepressantlar (siklosporin, sirolimus, takrolimus)

Siklosporin: buyragi ko'chirib o'tkazilgan bemorlarda flukonazolni 200 mg/sutka dozada qo'llash siklosporin kontsentratsiyasining sekin oshishiga olib keladi. Biroq, suyak ko'migi retsipientlarida flukonazolni 100 mg/sutka dozada ko'p marta qabul qilganda siklosporin kontsentratsiyasining o'zgarishi kuzatilmagan. Flukonazol va siklosporin bir vaqtda qo'llanilganda qonda siklosporin kontsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Sirolimus: qon plazmasida sirolimus kontsentratsiyasining oshishi, taxminan CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinni susaytirish orqali sirolimus metabolizmining ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq. Ushbu kombinatsiya samara/kontsentratsiyaga qarab sirolimus dozasini tegishli ravishda to'g'irlash bilan qo'llanilishi mumkin.

Takrolimus: flukonazol va takrolimusni (ichga) bir vaqtda qo'llash ichakda CYP3A4 izofermenti orqali sodir bo'ladigan takrolimus metabolizmining ingibitsiya qilinishi hisobiga oxirgisining zardobdagi kontsentratsiyasini 5 baravar oshishiga olib keladi. Takrolimus tomir ichiga qo'llanilganda preparatlar farmakokinetikasining sezilarli o'zgarishlari qayd etilmagan. Nefrotoksiklik holatlari tasvirlangan. Bir vaqtda ichga takrolimus va flukonazol qabul qilayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Takrolimus dozasini uning qondagi kontsentratsiyasining oshish darajasiga qarab to'g'irlash kerak.

Lozartan: flukonazol lozartanning uning faol metabolitiga (E-31 74) metabolizmini susaytiradi, u angiotenzin-II retseptorlari antagonizmi bilan bog'liq samaralarning katta qismi uchun javobgardir. Arterial qon bosimini muntazam nazorat qilish zarur.

Metadon: flukonazol metadonning plazmadagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Metadon dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYQV): Flurbiprofenning Cmax va AUC mos ravishda 23% va 81% ga oshadi. Xuddi shunday, flukonazolni ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llaganda farmakologik faol izomer [S-(+)-ibuprofen] ning Cmax va AUC mos ravishda 15% va 82% ga oshgan.

Flukonazolni 200 mg/sutka dozada va selekoksibni 200 mg dozada bir vaqtda qo'llaganda selekoksibning Cmax va AUC mos ravishda 68% va 134% ga oshadi. Ushbu kombinatsiyada selekoksib dozasini ikki baravar kamaytirish mumkin.

Maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol CYP2C9 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa NYQV (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) ning tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. NYQV dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

NYQV va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda bemorlar NYQV bilan bog'liq nojo'ya hodisalar va toksiklik namoyon bo'lishini aniqlash va nazorat qilish maqsadida qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak.

Fenitoin: flukonazol va fenitoinni bir vaqtda qo'llash fenitoin kontsentratsiyasining klinik ahamiyatli oshishi bilan kechishi mumkin. Ikkala preparatni bir vaqtda qo'llash zarurati tug'ilganda fenitoin kontsentratsiyasini nazorat qilish va qon zardobida terapevtik kontsentratsiyani ta'minlash maqsadida uning dozasini tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Prednizon: jigar transplantatsiyasidan keyin bemorda uch oylik terapiya kursidan so'ng flukonazol bekor qilinganligi fonida o'tkir buyrak usti bezi po'stlog'i etishmovchiligi rivojlanishi haqida xabar mavjud. Taxminan, flukonazol bilan terapiyani to'xtatish CYP3A4 izofermenti faolligining oshishini keltirib chiqargan, bu prednizon metabolizmining kuchayishiga olib kelgan.

Prednizon va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya olayotgan bemorlar flukonazol qabuli bekor qilinganda buyrak usti bezi po'stlog'i holatini baholash maqsadida qattiq tibbiy nazorat ostida bo'lishlari kerak.

Rifabutin: flukonazol va rifabutinni bir vaqtda qo'llash oxirgisining zardobdagi kontsentratsiyasini 80% gacha oshishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo'llanilganda uveit holatlari tasvirlangan. Bir vaqtda rifabutin va flukonazol olayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.

Sakvinavir: AUC taxminan 50% ga, Cmax - 55% ga oshadi, sakvinavir klirensi CYP3A4 izofermentining jigar metabolizmi ingibitsiya qilinishi va P-glikoproteinning ingibitsiya qilinishi munosabati bilan taxminan 50% ga kamayadi. Sakvinavir dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Sulfonilmochil preparatlari: flukonazol, bir vaqtda qabul qilinganda, peroral sulfonilmochil preparatlari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) ning yarim chiqarilish davri uzayishiga olib keladi. Qandli diabeti bo'lgan bemorlarga flukonazol va peroral sulfonilmochil preparatlarini birgalikda qo'llashni tayinlash mumkin, ammo bunda gipoglikemiya rivojlanishi mumkinligini hisobga olish kerak, bundan tashqari, qon glyukozasini muntazam nazorat qilish va zarurat bo'lganda sulfonilmochil preparatlari dozasini to'g'irlash kerak.

Teofillin: flukonazol bilan 200 mg dozada 14 kun davomida bir vaqtda qo'llanilganda teofillinning plazma klirensi o'rtacha tezligi 18% ga kamayadi. Yuqori dozalarda teofillin qabul qilayotgan bemorlarga yoki teofillinning toksik ta'siri rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga flukonazol tayinlanganda teofillinning dozasini oshirib yuborish simptomlari paydo bo'lishini kuzatish va zarurat bo'lganda terapiyani tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Bo'riugul alkaloidi: maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol qon plazmasida bo'riugul alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) kontsentratsiyasini oshirishi va shu tariqa neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin deb taxmin qilinadi, bu ehtimol CYP3A4 izofermentining susayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

A vitamini: to'liq transretinoy kislotasi va flukonazolni bir vaqtda qo'llaganda miya soxta o'smasi ko'rinishida markaziy asab tizimi (MAT) tomonidan nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishining bitta holati haqida xabar mavjud, ular flukonazol bekor qilingandan keyin yo'qolgan. Ushbu kombinatsiyani qo'llash mumkin, ammo MAT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lishi mumkinligini yodda tutish kerak.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari ingibitori): vorikonazol (birinchi kuni sutkada 2 marta 400 mg dan, keyin 2,5 kun davomida sutkada ikki marta 200 mg dan) va flukonazol (birinchi kuni 400 mg, keyin 4 kun davomida sutkada 200 mg dan) bir vaqtda qo'llanilganda vorikonazol kontsentratsiyasi va AUC mos ravishda 57% va 79% ga oshishiga olib keladi. Ushbu samara har qanday preparatning dozasi kamaytirilganda va/yoki qabul qilish soni kamaytirilganda saqlanib qolishi ko'rsatilgan. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Zidovudin: flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda zidovudinning Cmax va AUC mos ravishda 84% va 74% ga oshishi qayd etiladi. Ushbu samara, ehtimol, oxirgisining o'zining asosiy metabolitiga qadar metabolizmining pasayishi bilan bog'liq.

Bunday kombinatsiyani olayotgan bemorlarni zidovudinning nojo'ya ta'sirlarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak. Zidovudin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.

Azitromitsin: ichga flukonazolni 800 mg bir martalik dozada azitromitsin bilan 1200 mg bir martalik dozada bir vaqtda qo'llanilganda ikkala preparat o'rtasida yaqqol farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan.

Peroral kontratseptivlar: kombinatsiyalangan peroral kontratseptivni flukonazol bilan 50 mg dozada bir vaqtda qo'llanilganda gormonlar darajasiga sezilarli ta'sir aniqlanmagan, holbuki har kuni 200 mg flukonazol qabul qilinganda etinilestradiol va levonorgestrelning AUC mos ravishda 40% va 24% ga oshadi, haftada bir marta 300 mg flukonazol qabul qilinganda esa etinilestradiol va noretindronning AUC mos ravishda 24% va 13% ga oshadi. Shunday qilib, flukonazolni ko'rsatilgan dozalarda ko'p marta qo'llash kombinatsiyalangan peroral homiladorlikka qarshi vosita samaradorligiga ta'sir qilishi dargumon.

Tofanitinib: tofasitinib ekspozitsiyasi u bir vaqtning o'zida CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitorlari va CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, flukonazol) bo'lgan preparatlar bilan birga qo'llanilganda oshadi. Ehtimol, tofasitinib dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Flukonazolning peroral shakllarining o'zaro ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar uning ovqat, simetidin, antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda, shuningdek suyak ko'migi ko'chirib o'tkazishga tayyorgarlik ko'rish uchun tanani to'liq nurlantirishdan keyin ushbu omillar flukonazolning so'rilishiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.

Sanab o'tilgan o'zaro ta'sirlar flukonazol ko'p marta qo'llanilganda aniqlangan; flukonazolni bir marta qabul qilish natijasida dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar noma'lum.

Shifokorlar boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir maxsus o'rganilmaganligini, ammo u bo'lishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.