FUNGAZID infuziya uchun eritma 100ml 0,2%

Замбуруғга қарши восита бўлиб, триазол хосилалари синфи вакилидир. Замбуруғларнинг P₄₅₀ цитохромининг фаоллигини ингибиция қилувчи юқори специфик таъсирга эга. Замбуруғ хужайраларидаги ланостеролни эргостеролга айланишини блоклайди, хужайра мембранаси ўтказувчинлигини оширади.

Флуконазол замбуруғларнинг P₄₅₀ цитохроми учун юқори танлов бўлиб, одам организмида деярли ушбу фермнтларни сусайтирмайди, инсон жигар микросомаларида цитохром P₄₅₀ га боғлиқ оксидловчи жараёнларни кам даражада бостиради.

Флуконазол in vitro ва клиник инфекцияларда қуйидаги кўплаб инфекцияларга нисбатан фаолликни намоён қилди: Candida albicans, Сandida galbarta(кўплаб штаммлар ўртача сезувчан), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Қуйидаги микроораганизмларга нисбатан in vitro флуконазолнинг фаоллиги кўрсатилган, бироқ унинг клиник аҳамияти маълум эмас: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Фаол:

·      Оппортуник микозларда, шунингдек, Candida spp. чақирган (шунингдек, иммунодепресссия фонида кандидознинг генерализациялашган шакли);

·       Cryptococcus neoformans ва Coccidioides immitis (шунингдек, бош мия ичи инфекциялари);

·      Microsporum spp. ва Тrichophyton spp.;

·      Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum ( шунингдек, иммунодипрессияда) чақирган эндемик микозларда;

       Камроқ сезувчан:

·      Сandida galbarta;

       Резистент:

·      Сandida krusei;

Тақсимланиши

Плазмадаги концентрацияси дозага қараб тўғри пропорционал бўлади. Фаол модданинг концентрацияси она сутида, бўғим суюқлигида, сўлакда, балғамда ва перитонеал суюқликда плазмадаги каби бир хил бўлади.

Тер суюқлигида, эмидермисда ва шох қаватда(танлаб йиғилиш) зардобдан ошиб кетадиган концетрацияга эришилади.

Плазма оқсиллари билан бирикиши- паст (11- 12 %).  Флуконазол орқа мия суюқлигига яхши ўтади, замбуруғли менингитда унинг орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қон плазмасидаги концентрациясига қараганда тахминан 85% ни ташкил қилади.

95% мувозанат концентрациясига давони бошлагандан 4-5 кундан сўнг эришилади( бир суткада бир неча марта қабул қилганда).

Метаболизм ва чиқарилиши

Ярим чиқарилиш даври- узоқ (тахминан 30 соат). Қон плазмасидаги концентрацияси дозага пропорционал ва энг юқорисига флукноназолни қабул қилгандан 0,5-1,5 соатдан сўнг эришилади.

Флуконазол CYP2C9 ва CYP3A4 изоферментларининг селектив ингибитори, шунингдек, жигарда CYP2C19 изоферментининг ингибитори ҳисобланади.

Флуконазолнинг периферик қонда айланиб юрувчи метаболити анқланмаган.

Асосан буйраклар орқали чиқарилади( 80% ўзгармаган кўринишда, 11%- метаболитлар кўринишида). Флуконазол клиренси креатинин клиренсига пропорционал.

Қон плазмасидан ярим чиқарилиш даврининг узунлиги, флуконазолни суткада бир марта ёки ҳафтада бир марта- бошқа кўрсатмаларда, қабул қилишга имкон беради.

Флуконазолнинг фармакокинетикаси вена ичига юбориш ва ичиш бир-бирига  ўхшаш, бу эса бир хил  турдаги қабул қилишдан бошқасига ўтишни осонлаштиради. Препаратни в/и га юборишдан ичиш учун мўлжалланган шаклга ўтишда ва аксинча, суткалик дозани ўзгартиришга зарурат йўқ.

Болаларда қуйидаги фармакокинетик кўрсаткичлар аниқланган

AUC – бутун кузатув вақти давомидаги препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси

·               ^* кўрсаткичи, охирги кунда белгиланган

Алоҳида клиник ҳолатлардаги фармакокинетикаси. Флуконазол фармакокинетикаси буйракларнинг функционал холати билан боғлиқ, буйрак функцияси бузилган пациентларда ярим чиқарилиш даври ортади – ярим чиқарилиш даври ва креатинин клиренси орасида қайтар боғлиқлик бор. Гемодиализдан сўнг 3 соат давомида плазмадаги флуконазол концентрацияси 50% га камаяди.

Келиб чиқиш тез-тезлигига кўра, ножўя таьсирларнинг қуйидаги гурухлари ажратилган: тез -тез - 1% дан кўп, камдан-кам ҳолларда - 0,01- 0,1 %; жуда кам ҳолларда- 0,01% дан кам.

Аллергик реакциялар: тез- тез эмас- тери тошмаси; камдан-кам – кўп шаклли экссудатив эритема(шунингдек, ёмон сифатли экссудатив эритема ёки Стивенс-Джонсон синдроми), токсик эпидермал некролиз (Лайелл синдроми), анафлактоид реакция(шунингдек, ангионевротик шиш, юздаги шиш, эшакеми, тери қичишиши).

МНС ва периферик нерв системаси томонидан: тез- тез эмас- чарчоқ, бош оғриғи, бош айланиши; камдан-кам  ҳолларда– тиришишлар.

Юрак– қон томир тизими томонидан:камдан–кам ҳолларда–QT интервал давомийлигини узайиши, қоринчалар титраши / хилпираши.

Ҳазм қилиш тизими томонидан:тез–тез эмас–иштаҳани пасайиши, таъм ўзгариши, кўнгил айниши, қайт қилиш, диспепсия, қабзият, диарея, метеоризм, қоринда оғриқ; камдан– кам ҳолларда – жигар функциясини бузилиши (сариқлик, гипербилирубинемия, гепатит, (гепатоцеллюляр некроз), шунингдек, летал якун билан.

Сийдик ажратиш тизими томонидан: камдан-кам ҳолларда – буйраклар функциясини бузилиши.

Қон ҳосил қилувчи аъзолар томонидан: камдан– кам ҳолларда– лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, қон кетиш.

Дерматологик реакциялар: камдан–кам ҳолларда–эксфолиатив тери касалликлари, алопеция.

Моддалар алмашинуви томонидан: камдан– кам ҳолларда– гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, АЛТ,АСТ ва ИФ фаоллигини ошиши.

Маҳалллий реакциялар: камдан – кам ҳолларда – дори воситасини вена ичига юборганда проксимал юборилган жойда флебит белгилари пайдо бўлиши мумкин (қизариш, вена йўли бўйлаб оғриқ). Бу давони тўхтатиш учун сабаб бўлмайди, яллиғланиш белгилари  инфузияни тўхтатгандан бир неча соатдан кейин ёки юборган жойни ўзгартирганда йўқолади, бундай ҳоллар махсус давони талаб қилмайди.

Флуконазлга табиий резистент бўлган(масалан, Candida krusei), Candida штаммлари чиқирган суперинфекция ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Бундай  ҳолларда альтернатив замбуруғга қарши терапия насиб қилиши мумкин.

Ҳомиладорлик даврида, оғир ва ҳаёт учун потенциал хавфли замбуруғли инфекциялардан истисно ҳолатларда она учун кутилаётган фойда ҳомила учун мумкин бўлган хавфдан устун бўлганда флуконазолдан қўллашдан сақланиш керак. Туғиш ёшидаги аёлларда бутун даволаш даврида ва препаратнинг охирги дозасини қабул қилгандан кейин (ярим чиқарилиш даври 5-6) тахминан бир ҳафта давомида контрацепсиянинг самарали усулларини кўриб чиқиш керак (“Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши” бўлимга қаранг).

Фунгазид эритмаси натрий хлориднинг 0,9% ни сақлайди; ҳар бир 100 мл флаконда 15 ммоль натрий ионлари ва хлорид ионлари мавжуд, шунинг учун натрий ёки суюқликни истеъмол қилиш чекланган беморларда, суюқликнинг юбориш тезлигини ҳисобга олиш керак.

Кумарин қатори антикоагулянтлари билан бир вақтда қўллашда протромбин индексини назорат қилиш керак.

Айрим ҳолларда флуконазолни қўллаш жигарда токсик ўзгаришлар билан бирга келган. Флуконазол билан боғлиқ гепатотоксик таъсирларнинг ривожланиши  умумий суткалик дозасига, терапевтик давомийлигига, жинс ва ёшга боғлиқлиги кузатилмади. Флуконазолнинг гепатотоксик таъсири одатда қайтар эди; унинг белгилари даволаш тўхтатилганидан кейин йўқолган. Флуконазол  билан боғлиқ жигар зарарланиш клиник белгилари пайдо бўлиши билан, препаратни бекор қилиш керак.

Бошқа азолларни қўллаш каби, флуконазол камдан-кам ҳолларда анафилактик реакцияларга сабаб бўлиши мумкин.

Флуконазол билан даволаш пайтида камдан-кам ҳолларда беморларда Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби эксфолиатив тери зарарланиши ҳолатлари ривожланган. ОИТС бор беморлар кўп препаратларни қўллаганда терининг оғир реакциялари ривожланишига кўпроқ мойил бўладилар. Даволаш пайтида беморда флуконазолни қўллаш билан боғлиқ юза замбуруғли инфекцион тошмалар пайдо бўлганда, препаратни тўхтатиш керак. Беморларда инвазив ёки тизимли замбуруғли инфекцияли тошмалар пайдо бўлганда уларни яхшироқ назорат қилиш керак ва буллёзли зарарланишлар ва кўп шаклли экссудатив эритемалар пайдо бўлганда препаратни бекор қилиш керак.

400 мг/сутка дан кам дозадаги  флуконазолни ва терфенадиннни бир вақтда қўллашда яхшироқ назорат ўтказиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Бошқа азоллар каби  флуконазол ЭКГ да QT интервалнинг узайишига олиб келади. Флуконазолни қўллашнишида QT интервалини ошиши ва қоринчалар титрлаш ёки хилпираши электролит мувозанатни бузилиши, юракнинг органик касалликлари каби кўплаб хавф омилига эга оғир касалликлар билан оғриган беморларда ва бундай бузилишларни ривожланишига олиб келувчи ёндош даво  жуда кам қайд этилган.  Шунинг учун бундай потенциал проаритмик ҳолатлардаги беморларда флуконазолни эҳтиёткорлик билан ишлатилиш керак.

Жигар, юрак ва буйрак касалликлари бор пациентларда препаратни қўллашдан олдин шифокор билан маслахатлашиш тавсия этилади.

 Флуконазолни цизаприд, рифабутин ва Р450 цитохром тизими билан метоболланадиган бошқа препаратлар билан бир вақтда қўллашда эҳтиёт чораларига амал қилиш керак.

Даволаниш давомида спиртли ичимликлар ва седатив дори воситалар ичиш тавсия этилмайди.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида  қўлланилиши

Ҳомиладорлик даврида, оғир ва ҳаёт учун потенциал хавфли замбуруғли инфекциялардан истисно ҳолатларда она учун кутилаётган фойда ҳомила учун мумкин бўлган хавфдан ошганда флуконазолдан фойдаланишдан қочиш керак. FDA бўйича ҳомилага таъсир қилиш тоифаси –“С”.

Даво  пайтида кўкрак сути билан озиқлантиришни вақтинча тўҳтатиш керак(она сутида флуконазол миқдори плазма билан солиштирилган).

Туғиш ёшидаги аёлларда бутун даволаш даврида ва препаратнинг охирги дозасини қабул қилгандан кейин (ярим чиқарилиш даври 5-6) тахминан бир ҳафта давомида контрацепсиянинг самарали усулларини кўриб чиқиш керак.

Автомобилни ва мураккаб механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Бемор бош айланиши ва тиришиш пайдо бўлиши мумкинлиги ҳақида огоҳлантирилиши керак. Автомобил бошқаришда ва юқори эътибор ва психомотор реакцияларни талаб қилувчи бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғилланишда эҳтиёт бўлиш керак.

·               ОИТС бўлган беморларда криптококкознинг қайталанишини олидини олиш мақсадида қўллаб-қувватловчи терапия;

·               тарқалган кандидоз, шунингдек кандидемия, диссеминирланган кандидоз ва қорин парда, эндокард, кўз, нафас ва сийдик йўллари инфекцияси каби кандидоз нфекциясининг бошқа шакиллари;

·               шиллиқ қават кандидозлари (оғиз бўшлиғи, халқум, орофарингеал кандидоз, қизилўнгач кандидози, ноинвазив бронхўпка кандидози, кандидурия, оғиз бўшлиғининг атрофик кандидози (тиш протезларини қўллаш туфайли келиб чиққан), маҳаллий давони самарасизлиги, ОИТС бўлган беморларда орофарингеал кандидознинг қайталанишини олдини олиш;

·               генитал кандидоз; ўткир ёки қайталанувчи вагинал кандидоз; онихомикоз, тери кандидоз инфекциялари;

·               тери микозлари, шунингдек, оёқ кафти, тана, чов сохаси микозлари, кепаксимон, темиратки, онихомикоз, тери кандидоз инфекциялари;

·               тарқоқ инфекцияларнинг юқори хавфи бўлган кандидознинг олдини олиш, масалан, ифодаланган ёки узоқ сақланган нейтропения бўлган беморларда;

·               цитостатикли кимётерапия ёки нур даволаш натижасидаги инфекцияларига мойил бўлган, ёмон сифатли ўсма билан оғриган беморларда замбуруғли инфекциялар олдини олиш, шунингдек кандидоз ривожланишига мойил(антибиотикотерапия) бошқа омилли беморларда;

·               нормал иммунитетга эга беморлардаги чуқур эндомик микозлар(кокцидиомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз) да қўлланилади;

·               Флуконазолни 400 мг/сутка ва ундан юқори дозада қўллаш фонида терфенадинни бир вақтда қўллаш(“Дорилар билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг);

·               Флуконазолни ва QT интервални узайтирувчи ва цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин ва эритромицин каби цитохром P450 изоферменти – CYP3A4 ёрдамида метаболитга учраган бошқа дори воситалар билан бир вақтда тавсия этиш(“Дорилар билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг);

·               ҳомиладорлик;

·               эмизишда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан:

·               жигар етишмовчилиги

·               буйрак етишмовчилиги

·               инвазив/тизимли замбуруғли инфекциялар ва юза замбуруғли инфекциялари бўлган пациентларда флуконазолни қўллаш фонида тошмалар пайдо бўлиши;

·               терфенадин ва флуконазолни камида 400 мг/сутка дозада бир вақтда қўллаш;

·               кўплаб хавф омиллари(юракнинг органик касалликлари, электорлит мувозанатни бузилиши ва бундай бузилишларни ривожланишига олиб келувчи ёндош терапияда) бўлган пациентларда потенциал аритмия чақирувчи ҳолат.

·               Цизаприд.  Флуконазол ва цизапридни бир вақтда қўллаганда  – юрак томонидан ножўя таъсирлар, шунингдек, “пируэт” типидаги қоринча пароксизмал тахикардияси пайдо бўлиши мумкин. Назоратдаги текширувлар, флуконазолни суткада 1 марта 200 мг дозада ва цизапридни суткада 4 марта 20 мг дозада қўллаш, цизаприднинг плазма концентрациясини яққол кўтарилишига ва ЭКГ да QT интервалнинг узайишига олиб келиши кўрсатилган. Цизаприд ва флуконазолни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

·               Терфенадин.  Азол замбуруғга қарши воситалари ва терфенадинни бир вақтда қўллашда  QT интервалнинг узайишига олиб келувчи жиддий аритмиялар келиб чиқиши мумкин. Флуконазолни  400 мг/сутка ва ундан юқори дозада терфенадин билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Флуконазаолни камида 400 мг/сутка дозада терфенадин билан бирга даволаш шифокор назорати билан олиб борилади.

·               Астемизол, пимозид ва хинидин. Флуконазолни астемизол ва метоболизми цитохром P450 тизими орқали амалга ошувчи бошқа препаратлар билан(пимозид, хинидин) бир вақтда қўллаш QT интервалнинг узайишига ва айрим ҳолларда “пируэт” (torsade de pointеs) типидаги қоринчалар тахисистолик аритмияси ривожланишига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва астемизол ёки метоболизми цитохром P450 тизими орқали амалга ошувчи бошқа препаратлар билан(пимозид, хинидин) бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

·               Эритромицин. Флуконазол ва эритромицинни бир вақтда қўллаш кардиотоксикликни(QT интервалнинг узайишига, torsade de pointеs) ривожланиши хавфини потенциал ошишига ва буни натижасида, тўсатдан ўлимга олиб келади.  Флуконазол ва эритромицинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

·               Галофантрин. Флуконазол CYP3A4 сўндириш натижасида галофантриннинг қон плазмасидаги концентрациясини ортишини чақириши мумкин. Ушбу препаратларни бир вақтда қўллаш  кардиотоксикликни (QT интервалнинг узайишига, “пируэт” типидаги қоринча пароксизмал тахикардияси) ривожланиши хавфини потенциал ошишига олиб келади. Флуконазол билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Флуконазолни ва қуйидаги препаратларни бир вақтда қўллашда эҳтиёткор бўлиш ва мумкин бўлса, дозани тўғирлаш керак

·               Антикоагулянтлар: бошқа азол унумлари каби флуконазолни варфарин билан бир вақтда қўллаганда, протромбин вақтини оширади (12%), натижада қон кетиши келиб чиқиши мумкин(гематомалар, бурун ва ошқозон-ичак трактидан қон кетиш, гематурия, мелена). Кумарин антикоагулянтларини олган пациентларда протромбин вақтини мунтазам назорат қилиш керак. Шунингдек, варфарин дозасини тўғирлаш мақсадга мувофиқ.

·               Гидрохлортиазид плазмадаги флуконазолнинг концентрациясини 40% га оширади, лекин бу бир вақтда диуретикларни олган беморларда флуконазолнинг дозалаш режимини ўзгартириш талаб қилади, лекин шифокор буни эътиборга олиш керак.

·               Рифампицин. Флуконазол ва рифампицинни бир вақтда қўллаш AUC ни(бутун назорат вақти давомидаги препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси) 25% га ва флуконазалнинг ярим чиқарилиш даври давомийлиги  20 % га пасайишига олиб келди.

·               Амириптилин,нортриптилин. Флуконазол амитриптилин самарасини оширади; мажмуавий терапия бошида ва бошлагандан 1 ҳафтадан кейин амитриптилин/нортриптилин концентрациясини ўлчаш, зарур бўлганда амитриптилин/нортриптилин дозасини тўғирлаш керак.

·               Амфотерицин В. Флуконазол ва амфотерицинни бир вақтда юборишда С. Аlbicans нинг тизимли инфекциясида катта бўлмаган замбуруғга қарши аддитив самараси, шунингдек, Cryptococcus neoformans мия ичи инфекцияси ва А. fumigatus тизимли инфекциясида иккала препаратнинг антагонизми ўзаро таъсири бўлмаслиги аниқланган. Ушбу текширувларда олинган натижалар клиник аҳамияти номаълум.

·               Алфентанил.бир вақтда қўлланганда алфентанил дозасини тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин, чунки бунда алфентанилнинг клиренс ва тақсимланиш ҳажмини камайиши ва алфентанилнинг ярим чиқарилиши даври узайиши аниқланади.

·               Бензодиазепин (қисқа таъсирли). Флуконазол олган пациетларни бензодиазепинлар билан биргаликда даволаш зарур бўлганда, бензодиазепинларнинг мос ҳолда дозасини камайтириш мақсадида назорат қилиниши керак. Флуконазол мидазоламнинг плазмадаги консентрациясини ва психомотор таъсирини( флуконазолни в/и га юборишдан кўра оғиз орқали юборишда яққолроқ намоён бўлади) оширади. Бир вақтнинг ўзида триазоламнинг бир марталик дозаларини қўллаганда, флуконазол триазоламнинг AUC ни тахминан 50 % га оширади, Cмах-25-32% га, ва триазолам метаболизини камайтириш орқали  ярим чиқарилиш даврини 25-50% га  оширади. Триазоламнинг дозасини тўғирлаш керак бўлиши мумкин.

·               Карбамазепин. Флуконазол карбамазепин метаболизмини ингибиция қилади ва қон зардобидаги карбамазепиннинг консентрациясини (30% га) оширади, карбамазепиннинг токсиклиги хавфини оширади; карбамазепин дозасини тўғирлаш зарурлигини баҳолаш керак.

·               Кальций каналлари блокаторлари. Флуконазол CYP3A4 иштирокида метоболизмга учрайдиган баъзи  ККБ (кальций каналлари блокаторлари) – нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, верапамил, ва б. тизимли экспозициясини ошириши мумкин.  Ножўя реакциялар ривожланишини назорат қилиш тавсия этилади.

·               Циклоспорин. Флуконазол билан даволашда циклоспорининг қондаги концентрациясини назорат қилиш тавсия этилади.

·               Циклофофамид. Бир вақтда қўллаш қон зардобида билирубин ва креатинин даражасини оширишга олиб келади. Бу препаратларни қон зардобида билирубин ва креатинин даражасини ошишини хисобга олиб қўллаш мумкин.

·               Фентанил. Флуконазол фентанилни элиминациясини секинлаштириши аниқланди. Фентанил концентрациясини ошириш нафас олишни пасайишига олиб келиши мумкин, шунинг учун  бемор аҳволини диққат билан назорат қилиш керак. Фентанил дозасини тўғирлаш талаб қилиниши мумкин.

·               ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари. Флуконазолни ва CYP3A4 томонидан метоболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (аторвастатин ва симвастатин) ёки CYP2C9 томонидан метоболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари(флувастатин) ни биргаликда қўллаш, миопатия ва рабдомиолиз хавфини оширади. Зарур ҳолларда ушбу дориларни бир вақтнинг ўзида ишлатишда миопатия ва рабдомиолиз симптомларини нисбий келиб чиққан пациентларни  диққат билан назорат қилиш керак ва КФК даражаси назоратини ўтказиш керак. Креатинкиназа даражаси ошганда, шунингдек, миопатия/ рабдомиолизга ташхисида ёки шубҳа қилинганда ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини ишлатишни тўхтатиш керак.

·               Лозартан.Флуконазол лозартаннинг метаболизмини ва унинг ангиотензин – II рецепторлари антагонизми билан боғлиқ бўлган таъсирнинг катта қисмига масъул фаол метаболитини ингибиция қилади (Е-31 74). Қон босимини мунтазам назорат қилиш зарур.

·               Метадон. Флуконазол қон зардобида метадоннинг концентрациясини оширади. Бир вақтда қўллашда метадон дозасини тўғирлаш керак бўлиши мумкин.

·               Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар. Флуконазол  билан бир вақтда қўллаш  флурбипрофеннинг Cмах ва AUC оширади. Худди шундай, флуконазолни рацемик ибупрофен билан бир вақтда қўллашда фармакологик фаол изомерининг (S- (+) – ибупрофеннинг) Cмах ва AUC ошади. Флуконазол ва целекоксибнинг биргаликда қўллашда  целекоксибнинг Cмах ва AUC ошади. Целекоксибнинг  дозасини икки мартага камайтириш керак бўлиши мумкин. Ҳеч қандай махсус тадқиқотлар ўтказилмаган бўлса-да, флуконазол CYP2C9 (масалан, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа НЯҚВ ларнинг тизимли экспозициясини потенциал ҳусусиятга эга. НЯҚВ  дозасини тўғирлаш талаб қилиниши мумкин. НЯҚВ билан боғлиқ  ножўя реакцияларни назорати амалга ошириши тавсия этилади.

·               Оғиз контрацептлари. Флуконазолни кўп маротаба (50-200 мг дозада) қўллаш мажмуавий оғиз контрацептлари самарадорлигига таъсир кўрсатмайди. >200 мг дозаларда гормонлар(эстрадиол, левоногестрел) концентрация даражаси силжиши мумкин.

·               Преднизолон. Пациентларда преднизолонни қўллаш фонида жигар трансплантациясидан кейин флуконазолнинг уч ойлик даво курси тўхтагандан сўнг келиб чиққан буйрак усти  пўстлоғининг ўткир етшмовчилиги ривожланиш ҳолатлари хақида хабарлар берилган. Флуконазолни бекор қилиш CYP3А4 фаоллигини кучайтирди ва преднизолон алмашинувини тезлаштириши мумкин. Флуконазолни  бекор қилгандан сўнг келиб чиқдиган буйрак усти пўстлоғи етишмовчилигини ривожланишини олдини олиш мақсадида, ҳар икки воситани бир вақтда узоқ муддат қабул қилган пациентларни яхшироқ кузатиш керак.

·               Фенитоин. Флуконазол ва фенитоинни бир вақтда қўллаш фенитоин концентрациясини клиник аҳамиятга эга даражада ортиши билан бирга кечади. Шунинг учун плазмада терапевтик концентрацияни таъминлаш учун фенитоин концентрациясини ва унинг дозасини танлашни назорат қилиш керак.

·               Оғиз гипогликемик препаратлари, сулфоилмочевина унумлари(хлорпропамид, глибенкламид, глипизид ва толбутамид). Уларни флуконазол билан бир вақтда қўллаганда оғиз гипогликемик препаратлари, сулфоилмочевина унумларининг ярим чиқарилиш даври узаяди,бу гипогликемияни ривожланишига олиб келиши мумкин. Қондаги глюкоза миқдорини тез-тез назорат қилиш керак ва зарур бўлганда гипогликемик дори препаратлари дозасини тўғирлаш керак.

·               Теофиллин. Флуконазол теофиллиннинг ярим чиқарилиш даврини узайтиради ва теофиллиннинг токсик таъсири ривожланиш хавфини оширади (уни дозасини тўғирлаш керак).

·               Рифабутин. Флуконазол ва рифабутинни бир вақтда қўллаганда рифабутиннинг плазмадаги концентрациясини ортишига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва рифабутинни бир вақтда қўллаганда увеит ҳолатлари тасвирланган. Рифабутин ва флуконазолни бир вақтда қабул қилган беморларни синчиковлик билан назорат қилиш керак.

·               Такролимус. Флуконазол такролимуснинг плазмадаги концентрациясини оширади, натижада нефротоксик таъсири хавфи ошади. Такролимус дозасини унинг қондаги концентрациясини ортиб кетиш даражасига қараб тўғирлаш керак.

·               Сиролимус, эверолимус. Флуконазол сиролимуснинг қон плазмасидаги миқдорини сиролимус алмашинувини сусайтириш йўли билан оширади. Бу препаратларни концентрация даражаси ва препарат таъсирига қараб сиролимус дозасини тўғирлаш шарти билан бир вақтда қўллаш мумкин. Флуконазол CYP3А4 ингибиция қилиш йўли билан эверолимуснинг қон зардобидаги миқдорини ошириши мумкин.

·               Саквинавир. Флуконазол CYP3A4 ферменти ва Р гликопротеинни ингибиция қилиш орқали жигарда саквинавир алмашинувини сусайтиради ва саквинавирнинг AUC и Cmax оширади. Саквинавир дозасини тўғирлаш керак бўлиши мумкин.

·               Зидовудин.флуконазол ва зидовудин мажмуасини олган беморларда, зидовудиннинг асосий метоболитига айланишини сусайтириши туфайли келиб чиққан унинг плазмадаги концентрациясини ошиши кузатилади. Бундай мажмуани олган беморларни, зидовудиннинг ножўя таъсирларини аниқлаш мақсадида назорат қилинади.

·               Барвинка алкалоидлари. Флуконазол қон плазмасида барвинка алкалоидалрининг(масалан, винкристи ва винбластин) концентрациясини ортишига олиб келиши мумкин, нейротоксик таъсирни ривожланишига олиб келувчи CYP3A4 ингибирланиши туфайли бўлиши мумкин.

·               Тофацитиниб. Тофацитинибнинг экспозицияси уни флуконазол билан бирга қўллаганда ошиши мумкин. Тофцитиниб дозасини тўғирлаш керак бўлиши мумкин.

·               А Витамини. Трансретин кислотаси(А витаминининг кислота шакли) ва флуконазолни бир вақтда қўллаганда марказий нерв системаси(МНС) томонидан бош миянинг ёлғон ўсма кўринишидаги  ножўя реакциялари  ривожланиш ҳоллари хақида хабарлар мавжуд ва улар флуконазолни бекор қилгандан сўнг йўқолди. Ушбу мажмуани қўллашда МНС томонидан ножўя таъсирларни пайдо бўлиши мумкинлигини ёдда тутиш керак.

·               Вориконазол. Вориконазол ва флуконазолни бир вақтда қўллаш вориконазолнинг энг юқори концентрацияси ва AUC оширади. Ушбу таъсир дозасини камайтирганда ва/ёки хар қандай препаратни қабул қилиш сонини камайтириши кўрсатилган. Флуконазол ва вориконазолни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Фармацевтик ўзаро таъсир

Флуконазол эритмасига мос келади: “Қўллаш усули ва дозалари” қаранг.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Музлатишга йўл қўйилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Яроқлилик муддати тугагандан сўнг ишлатилмасин.

Эритма хиралашганда ва чўкма тушганда ишлатилмасин.

1 флаконнинг (100 мл) инфузия давомийлиги катталарда камида 60 минутни ва болаларда 120 минутни ташкил қилади.

Фунгазиднинг суткалик дозаси замбуруғли инфекциянинг характери ва оғирлигига боғлиқ.

Фунгазид инфузия учун эритмаси қуйидагилар билан мос келади:

·               5%, 10% ва 20% декстроза эритмаси;

·               Рингер эритмаси;

·               Хартман эритмаси;

·               Калий хлориднинг декстрозадаги эритмаси;

·               4,2% натрий гидрокарбонати эритмаси;

·               0,9% натрий хлориди эритмаси;

Фунгазидни юқорида санаб ўтилган эритмалардан бири билан инфузион тизимга юбориш мумкин. Флуконазолнинг бошқа воситалар билан ўзига мос келмаслиги ҳолатлари кўрсатилмаган бўлсада, уни  инфузиядан олдин ҳар қандай бошқа препаратлар билан аралаштириш тавсия этилмайди.

Катталар.                         

Бошқа локализацияли криптоккокли менингит ва криптококкли инфекцияларда биринчи куни флуконазолнинг 400 мг (Фунгазид 200 мл), сўнг давони флуконазолнинг 200-400 мг дозасини суткада 1 марта юбориш тавсия этилади.

Криптококкли инфекцияларда даво давомийлиги микологик текширувларда аниқланган клиник самарага боғлиқ; криптококкли менингитларда давони асосан 6-8 ҳафта давом эттирилади.

ОИТС бўлган беморларда криптококкли инфекцияларни қайталанишини олдини олиш учун бирламчи терапияни тўлиқ курси тугагандан кейин, Фунгазиднинг 100 мл(200 мг/сут) миқдори билан даволашни жуда узоқ муддат давом эттириш мумкин.

Кандидемия, диссеминирланган кандидоз ва бошқа инвазив кандидозли инфекцияларда биринчи куни доза 400 мг флуконазолни (Фунгазид эритмасининг 200 мл) ташкил қилади, сўнг 200 мг/суткада (Фунгазид эритмасининг 100 мл)дан.  Клиник самаранинг ифодаланишига кўра доза 400 мг/сутка гача ошришилиш мумкин. Даво давомийлиги клиник самарага боғлиқ.

Тарқоқ инфекцияларнинг юқори хавфи бўлган кандидознинг олдини олиш, масалан, ифодаланган ёки узоқ сақланган нейтропения бўлган беморларда тавсия этилган доза суткада 1 марта 400 мг (200 мл) ни ташкил қилади. Флуконазолни кутилаётган нейтропениянинг пайдо бўлишидан олдин ва нейтрофиллар сонини 1000 мм³ дан ортиқ ортишида тависия этилиб, даво яна 7 кунга давом эттирилади.

Чуқур эндомик микозларда препарат дозасини 200-400 мг сутка (100-200 мл) да қўллаш талаб этилиши мумкин. Даво 2 йилгача давом этиши мумкин. Даво давомийлиги идивидуал белгиланади; у кокцидиоидомикозда 11-24 ойни ташкил қилади.

Болалар

Болалрда ва ўхшаш инфекцияси бор катталарда даво давомийлиги клиник ва миколитик самарага боғлиқ. Болаларда препаратнинг суткалик дозаси катталарникидан ошиб кетмаслиги керак, яъни суткада 400 мг дан кўп эмас(200 мл). Препарат ҳар куни 1 марта/сутка  қабул қилинади.

Болалардаги шиллиқ қават кидидозида Фунгазиднинг тавсия этилган дозаси 3 мг/кг/сутка ни ташкил қилади. Биринча куни доимий мувозанат концентрациясига эришиш мақсадида 6 мг/кг зарб дозасини тавсия қилиш мумкин.

Болалардаги орофарингеал кандидозда тавсия қилинган доза биринчи куни 6мг/кг/сутка ни, кейин хар куни бир марта 3 мг/кг/сутка ни ташкил қилади.

Болалардаги қизилўнгач кандидозида бир марта 3 мг/кг/сутка буюрилади. Биринчи куни 6 мг/кг/сутка зарб хажми тавсия этилиши мумкин. Касаллик оғирлик даражасига кўра доза 6-12 мг/кг/сутка гача ошириш мумкин.

Болалардаги криптоккокли менингитда ва бошқа локализациядаги криптоккокли инфекцияларда, шунингдек, тарқоқ кандидозда касаллик оғирлик даражасига қараб тавсия этилган доза 6-12 мг/кг/сутка ни ташкил қилади. Касаллик давомийлиги – 10-12 ҳафта давомида(ликворда қўзғатувчиларни йўқлигининг лаборатор текширувида тасдиқлангандан кейин).

ОИТС бўлган бемор болалардаги криптоккок менингитнинг қайталанишини олидини олиш учун Фунгазид препаратининг тавсия этилган дозаси 6 мг/кг/сутка ни ташкил қилади.

Иммунитети паст бўлган болалардаги замбуруғли инфекцияларни олдини олиш учун, инфекция ривожланиш хавфи цитотоксик кимётерапия ёки нур даволаш натижасида ривожланган нейтропения билан боғлиқ бўлганларда Фунгизид индукцирланган нейтропениянинг сақланиш давомийлиги ва яқоллигига кўра, фақат бир марта 3-12 мг / кг / сутка дозада берилади. Даволаш муддати-индукцирланган нейтропенияни бартараф этгунга қадар.

Алоҳида клиник ҳолатларда қўллаш усули ва дозалар

Препаратни 4 ёшгача бўлган ва ундан кичик бўлган болаларда қўлланилиши.

Шуни ёдда тутиш керакки, янги туғилган чақалоқларда флуконазол секин чиқарилади. Ҳаётнинг биринчи 2 ҳафтаси препарат худди шу дозада (мг/кг), катта ёшдаги болалар каби, лекин 72 соат оралиқ билан буюрилади. 3 ва 4 ҳафталик болалар, худди шу дозани 48 соат оралиғида қўлланилади.

Кексалар. Буйраклар функцияси бузилиши бўлмаганда препаратнинг одатдаги дозалаш режимига риоя қилиш керак.

Буйрак функцияси бузилган беморлар.

Бир марталик қабулда дозани ўзгартириш талаб қилинмайди.

КК 50 мл/мин дан кам бўлганда, дозалаш режимини тузатиш талаб қилинади, чунки флуконазол асосан сийдик билан ўзгармаган ҳолда чиқарилади.

Препаратни кўп маротаба буйрак функцияси бузилган пациентларда қўллашда дастлаб 50 мг дан 400 мг гача зарба дозасини юбориш керак, сўнг суткалик дозани(кўрсатгичларига қараб) қуйидаги жадвал орқали аниқланади:

Доимий диализда бўлган пациентлар диализнинг ҳар бир сеансидан кейин тавсия этилаган дозани 100% олишлари керак. Диализ ўтказилмаган кунларда пациентлар препаратнинг камайтирилган (креатинин клиренсига қараб) дозасини олишлари керак.

Буйрак функцияси бузилган болаларда буйрак етишмовчилигининг оғирлиги даражасига кўра препаратнинг кунлик дозасини камайтириш керак (катталардаги каби бир хил мутаносибликда).

Фунгоид эритмаси 0,9%натрий хлориди сақлайди; ҳар бир 100 мл флаконда  15 ммольдан натрий ионлари ва хлорид ионлари мавжуд, шунинг учун натрий ёки суюқликни истеъмол қилиниши чекланган беморларда, суюқликни юбориш тезлигини ҳисобга олиш керак.

Жигар функцияси бузилган беморларда фойдаланиш. Жигар функцияси етишмовчилиги  бор пациентларда  флуконазолдан фойдаланиш бўйича чекланган маълумотлар бор. Шу муносабат билан ушбу тоифадаги беморларда Фунгизид препаратини қўллашда эҳтиёт бўлиш керак.

Даволаш: симптоматик даво, форсирланагн диурез. 3 соат давомидаги гемодиализ плазмадаги флуконазолни концентрациясини тахминан 50% га камайтиради.

Даво  пайтида кўкрак сути билан озиқлантиришни вақтинча тўҳтатиш керак(она сутида флуконазол миқдори плазма билан солиштирилган).

Туғиш ёшидаги аёлларда бутун даволаш даврида ва препаратнинг охирги дозасини қабул қилгандан кейин (ярим чиқарилиш даври 5-6) тахминан бир ҳафта давомида контрацепсиянинг самарали усулларини кўриб чиқиш керак.